CN120897917A - 喹唑啉ErbB抑制剂的药物形式 - Google Patents

Abstract

公开了对ErbB（例如，Her2）具有抑制活性的(S)‑N‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑5‑((3,3‑二氟‑1‑甲基哌啶‑4‑基)氧基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑4‑胺（化合物I）的药物形式。本文进一步公开了所述药物形式的喹唑啉化合物通过经喷雾干燥的分散体过程的鉴定、制备或制剂，以及通过干法制粒过程制备的所述药物形式的片剂，以及此类药物产品在治疗癌症，如乳腺癌或其它肿瘤中的用途。

Description

喹唑啉ErbB抑制剂的药物形式

技术领域

本公开涉及ErbB受体酪氨酸激酶的抑制剂、其结晶多晶型物、包含所述抑制剂和所述结晶多晶型物的药物组合物、其制备方法以及其用途。

背景技术

ErbB受体酪氨酸激酶家族由四种密切相关的受体组成：EGFR（ErbB1或HER1）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）（综述于Riese和Stern, 《生物学论文集（Bioessays）》 (1998) 20:41-48；Olayioye等人, 《欧洲分子生物学学会杂志（The EMBOJournal）》 (2000) 19:3159-3167；以及Schlesinger, 《细胞（Cell）》 (2002) 110:669-672）。这些受体用于通过借助于在其酪氨酸磷酸化残基处发生的磷酸化事件激活次级信息传递效应子来将信号从细胞外部传输到内部。这些信号调节多个细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长以及细胞存活。ErbB家族信号传导失调调节增殖、侵袭、转移、血管生成以及肿瘤细胞存活，并且可能与许多人类癌症相关，包括肺癌、头颈癌和乳腺癌中的那些癌症。ErbB受体信号传导以及其参与肿瘤发生的详细综述提供在《新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）》, 2008, 第358:1160-74卷和《生物化学和生物物理研究通讯（Biochemical and Biophysical ResearchCommunications）》, 2004，第319: 1-11卷中。

一些研究者已经证明了ErbB2在癌症发展中的作用（综述于Salomon等人, 《肿瘤血液学关键评论（Crit. Rev. Oncol. Hematol.）》 (1995) 19:183-232；Klapper等人,《癌症研究进展（Adv. Cancer Res.）》 (2000) 77:25-79；以及Hynes和Stern, 《生物化学与生物物理学报（Biochim. Biophys. Acta）》 (1994) 1198:165-184）。ErbB2过表达发生在所有乳腺癌中的大约30%乳腺癌中，并且与各种其它癌症类型，如卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌有关。ErbB2过表达也与人类癌症的不良预后，包括转移和早期复发相关。

HER2是经证明的HER2+乳腺癌的靶标，其中FDA批准了若干种抗HER2抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床上，患有HER2+乳腺癌的患者患上中枢神经系统（CNS）转移的风险高，并且在用抗体治疗后死于颅内进展的患者的比例增加。如曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）和T-DM1等大分子有助于转移性HER2+乳腺癌的颅外管理，但这些抗体穿透血脑屏障（BBB）的能力有限，这使CNS转移成为治疗失败的主要问题。

关于TKI，拉帕替尼（lapatinib）于2007年被批准用于在患有转移性HER2+乳腺癌的在先前的曲妥珠单抗和紫杉烷疗法后进展的患者中与卡培他滨（capecitabine）组合使用。来那替尼（Neratinib）于2017年被批准用于对患有早期HER2+乳腺癌的成年患者的长期辅助治疗。还在患有转移性HER2+乳腺癌的患者中研究了来那替尼与卡培他滨的组合。然而，这些TKI的应用由于其对野生型EGFR的选择性差而受到限制，所述选择性差导致如皮疹和腹泻等毒性。因此，对野生型EGFR的选择性改进的HER2 TKI可以潜在地以更高剂量给予，以获得更好的临床结果。

一项临床研究显示，拉帕替尼在患有HER2+乳腺癌和CNS转移的患者体内的功效适度，其中客观应答率（ORR）为20%至38%，并且无进展生存期（PFS）为3.6个月。增加剂量的拉帕替尼显示出HER2+乳腺癌与CNS转移的临床结果改善，这表明具有更好BBB穿透性的药物对这种未满足的医疗需求可能是临床上有益的。还在患有HER2+乳腺癌和脑转移的患者中研究了来那替尼单一疗法以及其与卡培他滨的组合。研究显示，通过RANO-BM实现的PFS为5.5个月，并且CNS应答为24%。因此需要用于治疗CNS疾病的新方法。

发明内容

本公开涉及(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（以下称为“化合物I”，其具有如下所示的结构）的新药学盐：

化合物I

化合物I或其药学盐的结晶多晶型物、包含所述结晶多晶型物的组合物、其制备方法和用途。还提供了包含化合物I和其药学盐的经喷雾干燥的分散体（SDD）制剂以及其制备方法和用途。

一方面，本公开提供了化合物I的药物形式。

在一些实施方式中，本文所提供的化合物I的所述药学盐选自：化合物I的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐和半己二酸盐。在某些实施方式中，化合物I的所述药学盐呈无定形形式。在某些实施方式中，化合物I的所述药学盐呈结晶形式。在某些实施方式中，化合物I的所述药学盐是化合物I的呈结晶形式的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐和半己二酸盐。

另一方面，本公开还提供了化合物I或其药学上可接受的盐的结晶形式。

在一些实施方式中，所述结晶形式是化合物I的形式A、化合物I的形式B、化合物I的形式C、化合物I的形式D、化合物I的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐和半己二酸盐的结晶形式。

另一方面，本公开提供了药物组合物，每种药物组合物包含如本文所公开的化合物I的一种或多种药学盐或化合物I或其药学盐的结晶形式。

另一方面，本公开提供了治疗对象的ErbB相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所提供的化合物I的药学盐或化合物I或其药学盐的结晶形式或药物组合物。

在又另一方面中，本公开提供了本文所提供的化合物I的药学盐或化合物I或其药学盐的结晶形式或药物组合物在抑制ErbB（例如，ErbB2）或制备用于抑制ErbB（例如，ErbB2）的药物中的用途。

在一另外的方面中，本公开还提供了一种用于产生化合物I的药学盐或化合物I或其药学盐的结晶形式的方法。

在一另外的方面中，本公开还提供了用于以工业规模（例如，超过十千克）以高产率制备化合物I的方法。

在一另外的方面中，本公开还提供了一种经喷雾干燥的分散体，包含化合物I或其药学盐以及用于经喷雾干燥的分散体的聚合物。

在一另外的方面中，本公开还提供了一种制备经喷雾干燥的分散体的方法。

附图说明

图1是化合物I的¹H NMR光谱。

图2是化合物I的单晶X射线衍射ORTEP。

图3是化合物I的形式A的在25℃下使用溶剂（如下表1所述）持续10天的平衡实验的XRPD图叠加。

图4是化合物I的形式A的在50℃下使用溶剂（如下表1所述）持续10天的平衡实验的XRPD图叠加。

图5是来自在室温下进行的蒸发实验的XRPD图叠加。

图6是来自用于从热饱和溶液中结晶化合物I的快速冷却实验的XRPD图叠加。

图7是来自用于从热饱和溶液中结晶化合物I的缓慢冷却实验的XRPD图叠加。

图8是来自化合物I的反溶剂实验的XRPD图叠加。

图9是来自化合物I的形式A的压缩实验的XRPD图叠加。

图10是来自化合物I的形式A的研磨和制粒实验的XRPD图叠加。

图11是化合物I的形式A的XRPD图。

图12是化合物I的形式A的TGA。

图13是化合物I的形式A的DSC。

图14是化合物I的形式A的DVS图。

图15是化合物I的形式B的XRPD图。

图16是化合物I的形式B的TGA和DSC。

图17是化合物I的形式C的XRPD图。

图18是化合物I的形式C的TGA和DSC。

图19是化合物I的形式D的XRPD图。

图20是化合物I的形式D的TGA和DSC。

图21是化合物I的富马酸盐的XRPD图。

图22是化合物I的富马酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图23是化合物I的富马酸盐相较于化合物I的形式A的差示扫描量热法（DSC）热谱图。

图24是化合物I的富马酸盐的热重分析（TGA）。

图25是化合物I的富马酸盐的蒸汽吸附分析。

图26是化合物I的琥珀酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图27是化合物I的琥珀酸盐相较于化合物I的形式A的DSC。

图28是化合物I的琥珀酸盐的TGA。

图29是化合物I的琥珀酸盐的蒸汽吸附分析。

图30是化合物I的盐酸盐的DSC和TGA。

图31是化合物I的盐酸盐的蒸汽吸附分析。

图32是化合物I的磷酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图33是化合物I的磷酸盐的DSC和TGA。

图34是化合物I的磷酸盐的蒸汽吸附分析。

图35是化合物I的硫酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图36是化合物I的硫酸盐的DSC和TGA。

图37是化合物I的硫酸盐的蒸汽吸附分析。

图38是化合物I的半己二酸盐的XRPD图。

图39是化合物I的半己二酸盐的DSC和TGA。

图40是化合物I的半己二酸盐的DVS图。

图41是化合物I的对甲苯磺酸盐的XRPD图。

图42是化合物I的对甲苯磺酸盐的DSC和TGA。

图43是化合物I的对甲苯磺酸盐的DVS图。

图44是化合物I的马来酸盐的XRPD图。

图45是化合物I的马来酸盐的DSC和TGA。

图46是化合物I的马来酸盐的DVS图。

图47是化合物I的草酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图48是化合物I的草酸盐的TGA。

图49是化合物I的酒石酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图50是化合物I的酒石酸盐的DSC和TGA。

图51是化合物I的单己二酸盐相较于化合物I的形式A的XRPD图。

图52是化合物I的单己二酸盐的DSC和TGA。

图53是分别具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）、Soluplus聚合物（40:60，w/w）、HPMC-AS MF聚合物（40:60，w/w）、HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）、Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）和Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的XRPD图叠加。

图54是具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的经调制的DSC（MDSC）。

图55是具有Soluplus聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图56是具有HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图57是具有HPMC-AS MF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图58是具有Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图59是具有Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图60是分别具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）、PVP K30 LP聚合物（40:60，w/w）、HPC（klucel LF）聚合物（40:60，w/w）、HPC（klucel MF）聚合物（40:60，w/w）、HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）、HPMC E15聚合物（40:60，w/w）和HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物ISDD的XRPD图叠加。

图61是具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图62是具有PVP K30 LP聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图63是具有HPC（Klucel LF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图64是具有HPC（Klucel MF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图65是具有HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图66是具有HPMC E15聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图67是具有HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC。

图68是具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD在干燥前的XRPD图。

图69是具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD在干燥前的MDSC。

图70是具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD在30℃下干燥10小时后的XRPD图。

图71是具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD在30℃下干燥10小时后的MDSC。

图72是具有HPMC-AS MG聚合物（分别地，20:80 w/w、30:70 w/w和40:60 w/w）的化合物I SDD使用二氯甲烷和丙酮（7:3，v/v）作为溶剂的XRPD图叠加。

图73是具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD的MDSC。

图74是具有HPMC-AS MG聚合物（30:70，w/w）的化合物I SSD的MDSC。

图75是具有HPMC-AS MG聚合物（40:60，w/w）的化合物I SSD的MDSC。

图76是分别地系统A、系统B、系统C、系统D和系统E（如下表19所述）的具有聚合物和表面活性剂的化合物I SDD的XRPD图叠加。

图77是系统A的具有HPMC-AS MF和TPGS的化合物I SDD的MDSC。

图78是系统B的具有Klucel LF和SDS的化合物I SDD的MDSC。

图79是系统C的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC。

图80是系统D的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC。

图81是系统E的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC。

图82是分别地系统A、系统B、系统C、系统D和系统E的具有聚合物和表面活性剂的化合物I SDD在40℃、75%相对湿度（RH）或25℃、60% RH下进行1周稳定性测试后的XRPD图叠加。

图83是具有HPMC-AS MG聚合物的化合物I SSD的制备流程图。

图84是化合物I片剂的制备流程图。

图85是化合物I SDD片剂的溶出曲线。

具体实施方式

在进一步详细讨论之前，将定义以下术语。

定义

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。如本文中所使用的，以下术语旨在具有以下含义：

如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个（a）”、“一种（an）”以及“所述（the）”等包括复数指代物，除非上下文中另外明确指明。因此，例如，对“化合物”的提及包括单一化合物和多种不同的化合物。

如本文所使用的，术语“约”旨在表明所引用的值不应被解释为绝对值，并且还应考虑测量误差、批次间变化和/或设备间变化。除了本申请中指定了测量误差或变化的范围（例如，XRPD中衍射角2θ的测量误差为± 0.2°，晶体多晶型物熔融的吸热的测量误差为10℃，并且DSC中多晶型物脱水/去溶剂化的吸热的测量误差为20℃，MDSC中玻璃化转变温度（Tg）的测量误差为10℃，TGA中的测量误差为20℃）之外，当在数字指代，例如，温度、时间、量和浓度，包括范围之前使用时，术语“约”表示可能相差± 10%、± 5%或± 1%的近似值。

如本文所使用的，“抑制剂”是指具有抑制靶蛋白或多肽的生物功能，如通过抑制靶蛋白或多肽的活性或表达来抑制靶蛋白或多肽的生物功能的能力的化合物或药剂。因此，术语“抑制剂”在靶蛋白或多肽的生物学作用的背景下被定义。虽然本文中的一些抑制剂特异性地与靶标相互作用（例如，与靶标结合），但通过与所述靶蛋白或多肽的信号转导通路的其它成员相互作用来抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也特别包括在此定义中。被抑制剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散相关联的生物活性。如本文所使用的，如适用于生物活性剂的“选择性抑制（selective inhibition）”或“选择性地抑制（selectively inhibit）”是指与脱靶信号传导活性相比，药剂通过与靶标蛋白或多肽的直接或间接相互作用而选择性地降低靶标信号传导活性的能力。

应理解，本公开的“化合物”可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式、固体形式存在，并且本公开旨在涵盖所有此类溶剂化形式和非溶剂化形式。应进一步理解，本公开的“化合物”可以以药学上可接受的盐的形式存在。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适于与人类和其它动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方式中，药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型是指被管理机构（如美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug Administration）、国家药品监督管理局（National MedicalProducts Administration）或欧洲药物管理局（European Medicines Agency））批准或公认药典（如美国药典（U.S.Pharmacopoeia）、中国药典（China Pharmacopoeia）或欧洲药典（European Pharmacopoeia））中所列用于动物并且更具体地用于人类的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所使用的，“药学上可接受的盐”或“药学盐”是指其中母体化合物通过将现有的酸性部分（例如，羧基等）或碱部分（例如，胺、碱等）转化为其盐形式而改性的化合物的衍生物。在许多情况下，本公开的化合物由于存在氨基、碱或与其类似的基团而能够形成酸加成盐和/或碱盐。而且，“药学上可接受的盐”包括保持母体化合物的生物有效性和特性的酸加成盐或碱盐，所述酸加成盐或碱盐通常在生物学上或在其它方面并非不期望的。药学上可接受的盐是本领域中所熟知的。例如，Berge等人在《药物科学杂志（J.Pharmaceutical Sciences）》 (1977) 66: 1-19卷中详细描述了药学上可接受的盐。本文所提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是用如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或用如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丙二酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或甲磺酸等有机酸或通过使用本领域使用的其它方法，如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐（benzenesulfonate）、苯磺酸盐（besylate）、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方式中，可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。在一些实施方式中，可以衍生出盐的有机酸包括例如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐、半己二酸盐等。在某些实施方式中，药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐或半己二酸盐。

如本文所使用的，术语“多晶型形式”、“多晶型物”或“结晶形式”是指其中组成原子、分子或离子以具有高度规则的化学结构的规则有序、重复的三维形态填充的化合物的固态形式。具体地，化合物或其盐可以以一种或多种结晶形式产生。不同的结晶形式可以通过X射线粉末衍射（XRPD）图（例如，在各个衍射角（2θ）处的X射线衍射峰位置和/或峰强度）、如通过差示扫描量热法（DSC）热谱图的吸热所展示的熔点开始（和水合形式的脱水开始）、热重分析（TGA）、固态¹H核磁共振（NMR）光谱、水溶解度、高强度光照条件、物理和化学储存稳定性以及本领域已知的任何其它测量结果来表征。

“XRPD图”是指实验地观察到的衍射图或由此得出的参数，其示出为x-y图，其中峰位置表示为x轴上的衍射角（2θ）和y轴上的峰强度。此图中的峰可以用于表征结晶固体形式。

如本文所使用的，术语“峰位置”是指如在X射线粉末衍射实验中测量和观察到的X射线反射位置。峰位置与晶胞的尺寸直接相关。峰位置可能受到样品就座在衍射仪中的精确高度和同样衍射仪的零校准的影响。

术语“峰强度”是指给定X射线粉末衍射图中的相对信号强度。可能影响相对峰强度的因素是样品厚度和优选取向（即，结晶颗粒不是随机分布的）。

与任何数据测量结果一样，XRPD数据也存在可变性。数据通常仅由峰的衍射角表示，而不包括峰的强度，因为峰强度可能对样品制备尤其敏感（例如，颗粒大小、水分含量、溶剂含量和优选取向效应影响灵敏度），因此在不同条件下制备的相同材料的样品可能产生略有不同的形态；此可变性通常大于衍射角的可变性。衍射角可变性也可能对样品制备敏感。其它可变性来源来自仪器参数和原始X射线数据的处理：不同的X射线仪器使用不同的参数进行操作，并且这些参数可能导致来自相同固体形式的略有不同的XRPD图，并且类似的不同软件包不同地处理X射线数据，并且这也导致可变性。这些和其它可变性来源是制药领域的普通技术人员已知的。由于此类可变性来源，XRPD中衍射角的测量误差为大约2θ（± 0.2°），并且在考虑附图中的XRPD图并且读取本文包括的表中所包含的数据时，应考虑此类测量误差程度。

DSC测量固体样品与温度升高的适当参考之间的热能差。DSC热谱图的特征在于，吸热（表示能量摄取）以及还有放热（表示能量释放），通常在样品被加热时。本领域技术人员还理解，在特定化合物的DSC热谱图中观察到的值或值范围将显示不同纯度的批次之间的差异。根据进行DSC分析的加热速率（即扫描速率）、定义和确定DSC起始温度的方式、所使用的校准标准、仪器校准以及样品的相对湿度（RH）和化学纯度，本公开的化合物所表现出的吸热可能不同（晶体多晶型物熔融的吸热为10℃，并且多晶型物脱水/去溶剂化的吸热为20℃），并且在考虑本文包括的DSC数据时，应考虑此类变化程度。为了进一步澄清，在不同批次中制备的一种化合物可能示出DSC热谱图的变化，然而这些具有变化的DSC热谱图仍应被视为彼此“基本上类似”。对于任何给定的实例，观察到的吸热也可能因仪器而异；然而，其通常将在本文所定义的范围内，倘若仪器相似地进行校准。此外，应理解的是，去除所制备的化合物中的残留溶剂也可能改变DSC起始温度和峰温度。

经调制的DSC（MDSC）是一种使用正弦温度振荡的技术，所述正弦温度振荡将总热流分为反向分量和非反向分量。在测量热容、结晶度和相变温度时，它比DSC更精确。本领域的技术人员将理解各种因素（例如，沿仪器中的热路径的热容、样品内的温度分布以及样品、样品池和其固定板之间的热接触）对MDSC的稳态有影响，并因此导致测量误差。因此，MDSC的玻璃化转变温度（Tg）的测量误差为10℃，并且在考虑本文包括的MDSC数据时，应考虑此类变化程度。

TGA是其中在样本在空气或如氮气等受控气氛中加热时，记录样本的重量变化的测试程序。热重曲线（热谱图）提供关于溶剂和水含量以及材料的热稳定性的信息。TGA热谱图示出与DSC相似的变化（约20℃的测量误差），使得本领域的技术人员认识到，在判断TGA热谱图的实质性身份时，应考虑测量误差。

除非另有说明，否则“野生型ErbB”是指存在于自然环境中的执行ErbB的正常功能的正常ErbB家族成员。一方面，本公开提供了ErbB家族激酶（例如，HER2）的抑制性化合物。在一些实施方式中，本公开的化合物选择性地抑制ErbB2（即，HER2），而不抑制其它ErbB家族激酶（例如，EGFR）。‎

在一些实施方式中，本公开的化合物可以抑制ErbB2的野生型（WT）形式和突变体形式两者。如本文所使用的，术语“突变”是指ErbB2蛋白的任何突变，“突变体”或“突变形式”是指含有所述突变的蛋白质。ErbB2的示例性突变包括但不限于外显子20 YVMA插入和p95截短的HER2。‎

在一些实施方式中，本公开的化合物抑制WT HER2的磷酸化的IC₅₀值为0.1-200nM、0.1-150 nM、0.1-130 nM、0.1-120 nM、0.1-100 nM、0.1-50 nM、0.1-40 nM、0.1-30 nM、0.1-25 nM、0.1-20 nM、0.1-10 nM、0.5-200 nM、0.5-150 nM、0.5-130 nM、0.5-120 nM、0.5-100 nM、0.5-50 nM、0.5-40 nM、0.5-30 nM、0.5-25 nM、0.5-20 nM、0.5-10 nM、1-200nM、1-150 nM、1-130 nM、1-120 nM、1-100 nM、1-50 nM、1-40 nM、1-30 nM、1-25 nM、1-20nM、1-10 nM、2-200 nM、2-150 nM、2-130 nM、2-120 nM、2-100 nM、2-50 nM、2-40 nM、2-30nM、2-25 nM、2-20 nM、2-10 nM、0.1-150 nM、0.1-130 nM、1-150 nM、1-130 nM、2-130 nM或2-150 nM。在一些实施方式中，本公开的化合物的IC₅₀值通过中尺度发现（MSD）测定来测量。

增殖抑制作用可以由“50%生长抑制浓度”（GI₅₀）值表示，其是指观察到50%最大增殖抑制作用时化合物的浓度。GI₅₀值可以通过本领域已知的方法测量，例如比色法（MTS测定）。在一些实施方式中，如通过MTS所测量的，本公开的化合物抑制WT HER2和/或承载突变体HER2的细胞的GI₅₀值为0.1-200 nM、0.1-150 nM、0.1-130 nM、0.1-120 nM、0.1-100 nM、0.1-50 nM、0.1-40 nM、0.1-30 nM、0.1-20 nM、0.1-10 nM、1-200 nM、1-150 nM、1-130 nM、1-120 nM、1-100 nM、1-50 nM、1-40 nM、1-30 nM、1-20 nM、1-10 nM、2-200 nM、2-150 nM、2-130 nM、2-120 nM、2-100 nM、2-50 nM、2-40 nM、2-30 nM、2-25 nM、2-20 nM、2-10 nM、4-200 nM、4-150 nM、4-130 nM、4-120 nM、4-50 nM、4-40 nM、4-30 nM、4-20 nM、4-10 nM、更优选地0.1-150 nM、0.1-130 nM、1-150 nM、1-130 nM、2-150 nM、2-130 nM、4-150 nM或4-130 nM。‎

如本文所使用的，“选择性地抑制”HER2意味着所提供的化合物作为WT（和/或突变体形式的）HER2的抑制剂的效力是其它类型的ErbB激酶（例如，EGFR）的效力的至少1000倍、至少500倍、至少200倍、至少100倍、至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍、至少20倍、至少15倍或至少10倍。在一些实施方式中，“选择性地抑制”HER2意味着所提供的化合物作为HER2（WT和/或突变体形式）的抑制剂的效力是其它类型的ErbB激酶（例如，EGFR）的效力的至多1500倍、至多1200倍、至多1000倍、至多800倍、至多600倍、至多400倍、至多200倍、至多100倍、至多50倍。‎

在一些实施方式中，术语“不抑制”其它类型的ErbB激酶（例如，EGFR）意味着所提供的化合物抑制其它类型的IC₅₀为至少500 nΜ的ErbB激酶（例如，WT EGFR）。在一些实施方式中，此类化合物抑制其它类型的IC₅₀为至少10 μΜ、至少9 μΜ、至少8 μΜ、至少7 μΜ、至少6 μΜ、至少5 μΜ、至少3 μΜ、至少2 μΜ或至少1 μΜ的ErbB激酶。

在一些实施方式中，用于抑制WT-EGFR的化合物的IC₅₀和/或GI₅₀为用于抑制WTHER2的化合物的IC₅₀和/或GI₅₀的至少5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、优选地50倍、100倍、200倍、500倍或1000倍。‎

术语“药物组合物”是指本公开的一种或多种化合物与其它化学组分，如药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的混合物。药物组合物的目的是促进化合物施用于对象。

如本文所使用的，术语“缓释形式”（“sustained released form”）是指活性剂从药物组合物中释放，使得其变得可用于在对象体内，主要地，在对象的胃肠道中，在延长时间段内（延释，extended release）内或在某一位置处（控释，controlled release）生物吸收。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指将本文提供的化合物从一个位置、体液、组织、器官（内部或外部）或身体的一部分载运或运输到另一位置、体液、组织、器官或身体的一部分所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。药学上可接受的载体可以是可以用于接触动物的组织，而无过量毒性或副作用的媒剂、稀释剂、赋形剂或其它材料。药学上可接受的载体的非限制性实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如聚乙二醇和丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；等渗盐水；林格氏溶液（Ringer's solution）；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；无毒相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；脱模剂；涂层剂；甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统（SEDDS），如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；药物剂型中使用的表面活性剂，如Tween或其它类似的聚合物递送基质；血清蛋白，如人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸酯；蜡；以及聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物。还可以使用如α-、β-和γ-环糊精等环糊精或如羟烷基环糊精等经化学修饰的衍生物，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或其它溶解的衍生物以增强本文所描述的化合物的递送。可以在本公开中使用的药学上可接受的载体包括本领域公知的那些载体，如在“雷明顿药物科学（Remington Pharmaceutical Sciences）” 新泽西州马克出版公司（Mack Pub.Co., New Jersey） (1991)中公开的那些载体，所述文献通过引用并入本文。

如本文所使用的，所公开的化合物的“施用”涵盖使用如本文讨论的任何合适的制剂或施用途径向对象递送本文所述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以预防、治疗、减少和/或改善对象的任何病症或疾病的症状和/或潜在病因的本文所描述的化合物或药物组合物的量或足以对靶细胞产生期望的效果，例如，减少细胞迁移的药剂的量。在一个实施方式中，“治疗有效量”是指足以减少或消除疾病的症状的量。在另一个实施方式中，治疗有效量是足以克服疾病本身的量。在某些具体实施方式中，“治疗有效量”是用于可检测地杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；减少肿瘤的大小或数量；或癌症水平、阶段、进展或严重程度的其它量度的有效量。治疗有效量将根据所治疗的对象和病状、对象的体重和年龄、病状的严重程度、所选择的特定组合物或赋形剂、所遵循的给药方案、施用时间、施用方式等而变化，所有这些都可以由本领域的普通技术人员容易地确定。完全治疗效果不一定通过施用一个剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。具体剂量将根据例如所选择的特定化合物、对象的物种以及其年龄/现有健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重程度、所述特定化合物是否与其它药剂组合施用、施用时间、特定化合物所施用的组织以及其被承载的物理递送系统而变化。因此，治疗有效量可以以一次或多次施用的形式施用。例如但不限于，在治疗癌症的背景下，药剂的治疗有效量是指减轻、改善、缓解或消除患者的癌症的一种或多种症状的药剂的量。

如本文所使用的，术语“治疗（treatment）”、“治疗（treat）”和“治疗（treating）”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或所述疾病或病状的一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施方式中，可以在产生一种或多种症状后施用治疗。在其它实施方式中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前（例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素）向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以呈现或延缓其复发。

如本文所使用的，“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指任何可用于治疗赘生物病状的药剂。一种类别的抗癌剂包括化学治疗剂。“化疗”是指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其它药剂，包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、颊或吸入或以栓剂的形式。

考虑施用的术语“对象”包括但不限于人类（即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科对象（例如，婴儿、儿童、青少年）或成人对象（例如，青年、中年或老年））和/或其它灵长类动物（例如，食蟹猴、恒河猴）；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、兔、仓鼠、小鼠、猫和/或狗；和/或禽类，包括，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。

化合物I以及其药学盐

WO 2019214634A1中描述的化合物(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（化合物I）是强效的ErbB抑制剂并且具有以下结构：

化合物I

一方面，本公开提供了化合物I的新药学盐。

在一些实施方式中，本文所提供的化合物I的药学盐选自：化合物I的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐、半己二酸盐。

在某些实施方式中，化合物I的药学盐是单盐。在某些实施方式中，化合物I的药学盐呈无定形形式。在某些实施方式中，化合物I的所述药学盐呈结晶形式。在某些实施方式中，化合物I的药学盐是呈结晶形式的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐、半己二酸盐。

结晶形式的表征

一方面，本公开提供了化合物I或其药学上可接受的盐的若干种多晶型结晶形式。

一方面，本公开提供了化合物I的结晶形式，具体地，化合物I的形式A、形式B、形式C或形式D。另一方面，本公开提供了化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，具体地，化合物I的盐酸盐的结晶形式、化合物I的硫酸盐的结晶形式、化合物I的磷酸盐的结晶形式、化合物I的马来酸盐的结晶形式、化合物I的富马酸盐的结晶形式、化合物I的草酸盐的结晶形式、化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式、化合物I的琥珀酸盐的结晶形式、化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式、化合物I的单己二酸盐的结晶形式、化合物I的半己二酸盐的结晶形式。

1.化合物I的形式A

在一些实施方式中，公开了一种化合物I（游离碱）的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的结晶形式A。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有X射线粉末衍射（XRPD）图，所述XRPD图包括在7.09 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°和21.55 ± 0.20°的衍射角（2θ）值处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ±0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°和21.55 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ±0.20°、15.15 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ±0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ±0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ±0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ±0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、21.55 ±0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在选自以下的2θ处的峰：6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ±0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ±0.20°、18.94 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：6.45 ± 0.20°、7.09± 0.20°、10.75 ± 0.20°、11.32 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、12.88 ± 0.20°、14.19 ±0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、20.79 ± 0.20°、21.55 ±0.20°、23.93 ± 0.20°、25.69 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ±0.20°、7.09 ± 0.20°、10.75 ± 0.20°、11.32 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、12.88 ±0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、20.79 ±0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°、25.69 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有与表7中所示的XRPD数据基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有与图11中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约199.5℃处的起始点和在约201.5℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有与图13中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约120℃时，约0.02%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有与图12中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的形式A具有与图14中所示的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

2.化合物I的形式B

在一些实施方式中，公开了一种化合物I（游离碱）的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的结晶形式B。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.42 ±0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.17 ±0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ± 0.20°和19.24 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°和19.24 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ± 0.20°、17.94 ±0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在选自以下的2θ处的峰：6.62 ± 0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ± 0.20°和21.89 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ±0.20°、16.89 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ± 0.20°和21.89 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：6.62 ± 0.20°、7.17± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、13.92 ± 0.20°、14.25 ±0.20°、16.89 ± 0.20°、17.24 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ± 0.20°、21.89 ±0.20°、27.21 ± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、13.92 ±0.20°、14.25 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°、17.24 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ±0.20°、21.89 ± 0.20°、27.21 ± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有与表8中所示的XRPD数据基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有与图15中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热转变其起始点和峰温度分别为116.3℃和125.4℃、182.4℃和187.5℃、199.2℃和200.3℃。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有与图16中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，少于1.68%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的形式B具有与图16中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

3.化合物I的形式C

在一些实施方式中，公开了一种化合物I（游离碱）的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的结晶形式C。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在选自以下的2θ处的峰：5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°和23.51 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°和23.51 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：5.95 ± 0.20°、8.58± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°、15.54 ±0.20°、15.90 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°、23.51 ±0.20°、24.91 ± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°、15.54 ± 0.20°、15.90 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ±0.20°、23.51 ± 0.20°、24.91 ± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有与表9中所示的XRPD数据基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有与图17中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有约193.8℃处的去溶剂化起始点和在约194.6℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有与图18中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约180℃时，少于0.70%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的形式C具有与图18中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

4.化合物I的形式D

在一些实施方式中，公开了一种化合物I（游离碱）的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的结晶形式D。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、14.81 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°和21.38 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°和23.49 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、21.38 ±0.20°和23.49 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个、十个或十一个）在选自以下的2θ处的峰：6.85 ± 0.20°、11.13 ±0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ± 0.20°、17.69 ±0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°和23.49 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ±0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°和23.49 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括至少11个或更多个（例如，12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：6.85 ± 0.20°、11.13 ±0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ± 0.20°、17.69 ±0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°、22.25 ± 0.20°、23.49 ±0.20°、24.65 ± 0.20°、26.69 ± 0.20°和28.60 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ±0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°、22.25 ±0.20°、23.49 ± 0.20°、24.65 ± 0.20°、26.69 ± 0.20°和28.60 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有与表10中所示的XRPD数据基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有与图19中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括两个吸热转变，其起始点和峰温度分别为186.9℃和190.5℃、199.5℃和200.4℃。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有与图20中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，少于0.67%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的形式D具有与图20中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

5.化合物I的富马酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，公开了一种化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的富马酸盐的结晶形式。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°和16.47 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°和16.47 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°和25.17 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°和25.17 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°和25.17 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、20.32 ± 0.20°和25.17 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°、20.32 ± 0.20°和25.17 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在5.98 ± 0.20°、8.49 ± 0.20°、10.02 ±0.20°、10.70 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°、20.32 ±0.20°、25.17 ± 0.20°和25.80 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.98 ± 0.20°、8.49 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、10.70 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°、20.32 ± 0.20°、25.17 ± 0.20°和25.80 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：5.42 ±0.20°、5.98 ± 0.20°、6.56 ± 0.20°、8.49 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、10.70 ±0.20°、12.49 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°、20.32 ±0.20°、25.17 ± 0.20°、25.80 ± 0.20°和27.45 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.42 ± 0.20°、5.98 ± 0.20°、6.56 ± 0.20°、8.49 ± 0.20°、10.02 ± 0.20°、10.70 ± 0.20°、12.49 ± 0.20°、15.36 ± 0.20°、16.47 ± 0.20°、17.30 ± 0.20°、20.32 ± 0.20°、25.17 ± 0.20°、25.80 ± 0.20°和27.45 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有与表14中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有与图21或图22中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约162.8℃处的起始点和在约169.8℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有与图23的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约40℃加热到约110℃时，约0.70%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有与图24的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的富马酸盐的结晶形式具有与图25的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

6.化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有与图26中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约173.9℃处的起始点和在约184.3℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有与图27的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约125℃时，约4.10%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有与图28的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的半琥珀酸盐的结晶形式具有与图29的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

7.化合物I的盐酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的盐酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约220.8℃处的起始点和在约227.6℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的盐酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约40℃加热到约150℃时，约0.26%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的盐酸盐的结晶形式具有与图30的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的盐酸盐的结晶形式具有与图31的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

8.化合物I的磷酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的磷酸盐的结晶形式具有与图32中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的磷酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括四个吸热，具有在约30.8℃处的起始点和在约50.1℃处的峰、在约145.5℃处的起始点和在约149.1℃处的峰、在约191.1℃处的起始点和在约195.5℃处的峰，以及在约213.2℃处的起始点和在约239.0℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的磷酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约200℃时，约4.66%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的磷酸盐的结晶形式具有与图33的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的磷酸盐的结晶形式具有与图34的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

9.化合物I的硫酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的硫酸盐的结晶形式具有与图35中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的硫酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热，具有在约34.5℃处的起始点和在约57.3℃处的峰、在约157.5℃处的起始点和在约169.4℃处的峰，以及在约227.6℃处的起始点并在约247.4℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的硫酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约200℃时，约5.47%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的硫酸盐的结晶形式具有与图36的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的硫酸盐的结晶形式具有与图37的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

10.化合物I的半己二酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，公开了一种化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的半己二酸盐的结晶形式。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、20.70 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、20.70 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、12.32± 0.20°、17.27 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、20.70 ±0.20°、23.87 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、12.32 ± 0.20°、17.27 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、20.70 ± 0.20°、23.87 ± 0.20°和24.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：8.49± 0.20°、9.30 ± 0.20°、10.28 ± 0.20°、12.32 ± 0.20°、12.72 ± 0.20°、15.05 ±0.20°、16.42 ± 0.20°、17.27 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ±0.20°、20.70 ± 0.20°、23.87 ± 0.20°、24.93 ± 0.20°和28.09 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在8.49 ± 0.20°、9.30 ± 0.20°、10.28 ± 0.20°、12.32 ± 0.20°、12.72 ± 0.20°、15.05 ± 0.20°、16.42 ± 0.20°、17.27 ± 0.20°、18.04 ± 0.20°、18.12 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、20.70 ± 0.20°、23.87 ± 0.20°、24.93 ± 0.20°和28.09 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有与表15中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有与图38中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约173.3℃处的起始点和在约175.0℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约40℃加热到约145℃时，约0.25%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有与图39的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的半己二酸盐的结晶形式具有与图40的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

11.化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，公开了一种化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°和7.48 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°和15.69 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°和18.14 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°和18.14 ±0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°和18.14 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°、18.14 ± 0.20°和19.00 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ±0.20°、18.14 ± 0.20°和19.00 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48± 0.20°、7.86 ± 0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°、18.14 ± 0.20°、19.00 ±0.20°、21.59 ± 0.20°和24.04 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、7.86 ± 0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°、18.14 ± 0.20°、19.00 ± 0.20°、21.59 ± 0.20°和24.04 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：6.56± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、7.86 ± 0.20°、10.47 ± 0.20°、11.94 ±0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°、17.89 ± 0.20°、18.14 ± 0.20°、19.00 ±0.20°、19.70 ± 0.20°、21.59 ± 0.20°、22.41 ± 0.20°和24.04 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.56 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.48 ± 0.20°、7.86 ± 0.20°、10.47 ± 0.20°、11.94 ± 0.20°、14.54 ± 0.20°、15.69 ± 0.20°、17.89 ± 0.20°、18.14 ± 0.20°、19.00 ± 0.20°、19.70 ± 0.20°、21.59 ± 0.20°、22.41 ± 0.20°和24.04 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有与表16中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有与图41中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约168.2℃处的起始点和在约175.2℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约150℃时，约0.79%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有与图42的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的对甲苯磺酸盐的结晶形式具有与图43的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

12.化合物I的马来酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，公开了一种化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，所述结晶形式是化合物I的马来酸盐的结晶形式。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°和20.12 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°和20.12 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°和21.48 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°和21.48 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°和21.48 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°、21.48 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°、21.48 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少七个或更多个（例如，八个、九个或十个）在5.65 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、14.11 ±0.20°、14.67 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、19.96 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°、21.48 ±0.20°、23.95 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、19.96 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°、21.48 ± 0.20°、23.95 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括至少十个或更多个（例如，11个、12个、13个、14个或15个）在选自以下的2θ处的峰：5.65 ±0.20°、6.45 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.35 ± 0.20°、11.95 ± 0.20°、13.56 ±0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、19.96 ± 0.20°、20.12 ±0.20°、20.42 ± 0.20°、21.48 ± 0.20°、23.95 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.65 ± 0.20°、6.45 ± 0.20°、7.13 ± 0.20°、7.35 ± 0.20°、11.95 ± 0.20°、13.56 ± 0.20°、14.11 ± 0.20°、14.67 ± 0.20°、18.59 ± 0.20°、19.96 ± 0.20°、20.12 ± 0.20°、20.42 ± 0.20°、21.48 ± 0.20°、23.95 ± 0.20°和27.28 ± 0.20°的2θ处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有与表17中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有与图44中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，具有在约159.6℃处的起始点和在约162.5℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约140℃时，约0.44%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有与图45的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

在一些实施方式中，化合物I的马来酸盐的结晶形式具有与图46的DVS蒸汽吸附图基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

13.化合物I的草酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的草酸盐的结晶形式具有与图47中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的草酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热，具有在约30.5℃处的起始点和在约63.2℃处的峰、在约129.9℃处的起始点和在约139.5℃处的峰，以及在约193.2℃处的起始点和在约211.4℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的草酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约37℃加热到约147℃时，约7.92%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的草酸盐的结晶形式具有与图48的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

14.化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式具有与图49中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热，具有在约144.5℃处的起始点和在约156.1℃处的峰、在约172.3℃处的起始点在约187.5℃处的峰，以及在约203.5℃处的起始点和在约224.0℃处的峰。

在一些实施方式中，化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约40℃加热到约150℃时，约0.59%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的L-(+)-酒石酸盐的结晶形式具有与图50的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

15.化合物I的单己二酸盐的结晶形式

在一些实施方式中，化合物I的单己二酸盐的结晶形式具有与图51中所示的XRPD图基本上类似的XRPD图。

在一些实施方式中，化合物I的单己二酸盐的结晶形式具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括两个吸热，所述两个吸热在约146.1℃下开始并在约148.7℃下达到峰值，并且在约167.1℃下开始并在约171.9℃下达到峰值。

在一些实施方式中，化合物I的单己二酸盐的结晶形式具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约40℃加热到约125℃时，约0.33%的质量损失。

在一些实施方式中，化合物I的单己二酸盐的结晶形式具有与图52的DSC热谱图和TGA热谱图基本上类似的DSC热谱图和TGA热谱图。

当本文提及结晶形式时，结晶度方便地大于约60%，更方便地大于约80%，方便地大于约90%，并且更方便地大于约95%。最方便地，结晶度大于约98%。

在一些实施方式中，本公开的结晶形式优选是基本上纯的，这意味着每种结晶形式包括不超过10重量%、不超过5重量%或不超过1重量%的任一种明显杂质，包括化合物的其它多晶型形式。在某些实施方式中，本公开的“基本上纯的”结晶形式的纯度超过90%、超过95%、超过98%或甚至超过99%。

在一些实施方式中，本公开的结晶形式也可以一起存在于混合物中。本公开的结晶形式的混合物将具有混合物中存在的结晶形式中的每种结晶形式的XRPD峰特性。例如，两种结晶形式的混合物将具有与基本上纯的结晶形式的XRPD图相对应的XRPD图，所述XRPD图为X射线粉末衍射图的卷积。

制备方法

本文进一步提供了用于制备化合物I以及其药学上可接受的盐的结晶形式的方法。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的方法。所述方法总结在下面的方案中：

化合物I先前已经在国际专利公开WO 2019/214634中描述，所述国际专利公开通过引用整体并入本文，并且特别是其对化合物I、所述化合物的合成以及所述化合物的ErbB抑制剂活性的证明的描述通过引用整体并入本文。

本文进一步提供了一种可用于以大规模，例如，以数十千克规模以高产物产率制备化合物I的方法。所述方法汇总在下面的方案中：

本公开的药学盐和结晶形式可以通过本领域已知的方法制备。在一些实施方式中，通过以下制备化合物I的药学上可接受的盐的晶体：将化合物I溶解在甲基乙基酮、乙醇或乙酸乙酯中，将对应的酸添加在甲基乙基酮、乙醇或乙酸乙酯中溶液中，并且使所述溶液结晶并且分离化合物I的药学上可接受的盐的晶体，其中药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐、半己二酸盐。然而，这些决不限制本公开的药学盐和结晶形式的制备方法。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的形式A的结晶方法，所述结晶方法包括以下步骤：将化合物I溶解在H₂O/EtOH/MTBE溶液中，将形式A晶种添加到所述溶液中，使所述溶液结晶并分离所述化合物I的形式A。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的形式B的结晶方法，所述结晶方法包括以下步骤：将化合物I的半己二酸盐悬浮在pH 6.8缓冲液中以形成化合物I的游离碱，将悬浮液过滤并使悬浮液干燥以分离化合物I的形式B。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的形式C的结晶方法，所述结晶方法包括以下步骤：将化合物I溶解在热甲醇溶液中，使所述溶液冷却，使所述溶液结晶并分离所述化合物I的形式C。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的形式D的结晶方法，所述结晶方法包括以下步骤：将化合物I溶解在热（例如，50℃）的1,4-二噁烷或THF溶液中，将反溶剂（例如，正庚烷、水或MTBE）添加到所述溶液中，使所述溶液结晶并分离所述化合物I的形式D。

本文进一步提供了一种用于制备化合物I的形式D的结晶方法，所述结晶方法包括以下步骤：将化合物I溶解在热（例如，50℃）的适当溶剂（例如，THF、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈或乙酸乙酯）中，使所述溶液在较低温度（例如，25℃）下蒸发，使所述溶液结晶并分离所述化合物I的形式D。

经喷雾干燥的分散体

“经喷雾干燥的分散体”或“SDD”是指由喷雾干燥过程获得的粉末。“喷雾干燥”是指由溶液或浆料产生干粉末的方法。用热气体，例如空气或氮气使溶液或浆料雾化或快速干燥，这使得溶剂快速且均匀地蒸发。

在某些实施方式中，本公开提供了一种经喷雾干燥的分散体，其包含化合物I和经喷雾干燥的分散体的聚合物。

用于经喷雾干燥的分散体的聚合物的非限制性实例包括：HPMC-AS聚合物、PVP-VA64共聚物、Soluplus聚合物、Eudragit E100聚合物、Eudragit L100-55聚合物、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、PVP K30 LP聚合物、HPC（羟丙基纤维素，Klucel LF）聚合物、HPC（Klucel MF）聚合物、HPMC E5 LV聚合物、HPMC E15聚合物和/或HPMCP-HP50聚合物。在某些实施方式中，聚合物是HPMC-AS聚合物。在某些实施方式中，HPMC-AS聚合物是HPMC-AS MG聚合物、HPMC-AS MF聚合物或HPMC-AS LF聚合物。在某些实施方式中，HPMC-AS聚合物是HPMC-AS MG聚合物。在某些实施方式中，聚合物是PVP-VA64共聚物。在某些实施方式中，聚合物是HPC（Klucel LF）聚合物。

在某些实施方式中，化合物I以占经喷雾干燥的分散体的约5% w/w至约70% w/w的量存在。在某些实施方式中，聚合物以占经喷雾干燥的分散体的约95% w/w至约30% w/w的量存在。

在某些实施方式中，化合物I以占经喷雾干燥的分散体的约20% w/w至约60% w/w的量存在。在某些实施方式中，聚合物以占经喷雾干燥的分散体的约80% w/w至约40% w/w的量存在。

在某些实施方式中，化合物I以占经喷雾干燥的分散体的约20% w/w至约40% w/w的量存在。在某些实施方式中，化合物I以占经喷雾干燥的分散体的约20% w/w、约30% w/w或约40% w/w的量存在。在某些实施方式中，聚合物的量占经喷雾干燥的分散体的约80% w/w、约70% w/w、约60% w/w、约55% w/w、约50% w/w或约40% w/w。在某些实施方式中，聚合物的量占经喷雾干燥的分散体的约77.5% w/w。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约20% w/w至约60%w/w的化合物I和量为约80% w/w至约40% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约20% w/w的化合物I和量为约80% w/w的HPMC-AS MG聚合物。在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约30% w/w的化合物I和量为约70% w/w的HPMC-AS MG聚合物。在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约40% w/w的化合物I和量为约60% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

在某些实施方式中，本文所公开的经喷雾干燥的分散体进一步包含一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，表面活性剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）。在某些实施方式中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SDS）。在某些实施方式中，表面活性剂是聚山梨酯80（Tween 80）。在某些实施方式中，表面活性剂的量为约0.5% w/w至约20% w/w。在某些实施方式中，表面活性剂的量为约2.5% w/w至约10% w/w。在某些实施方式中，表面活性剂的量为约2.5% w/w、约5% w/w或约10% w/w。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约40% w/w的化合物I、量为约50% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约10% w/w的TPGS。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约40% w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPC（Klucel LF）聚合物和量为约5% w/w的SDS。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约40% w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约5% w/w的SDS。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体包含量为约20% w/w的化合物I、量为约77.5% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约2.5% w/w的SDS。

在某些实施方式中，制剂是通过喷雾干燥过程产生的，包含选自以下的溶剂：水、丙酮、甲醇、二氯甲烷以及其任何组合。

在某些实施方式中，溶剂包括丙酮。

在某些实施方式中，溶剂包括丙酮和水。在某些实施方式中，溶剂包括量为99%的丙酮和量为1%的水。在某些实施方式中，溶剂包括量为98.2%的丙酮和量为1.8%的水。

在某些实施方式中，溶剂包括丙酮和二氯甲烷。在某些实施方式中，溶剂包括量为30%的丙酮和量为70%的二氯甲烷。在某些实施方式中，溶剂包括量为40%的丙酮和量为60%的二氯甲烷。

在某些实施方式中，溶剂包括甲醇。

在某些实施方式中，溶剂包括甲醇和二氯甲烷。在某些实施方式中，溶剂包括量为50%的甲醇和量为50%的二氯甲烷。

本文还提供了一种制备经喷雾干燥的分散体的方法。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体的药物含量高于90%。在某些实施方式中，制剂的药物含量高于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。“药物含量”（“assay of drug”）或“药物物质含量”（“assay of drug substance”）可以通过美国药典（USP）方法确定。在一些实施方式中，药物含量通过UPLC或HPLC所提供的测试样品和参考标准品的色谱图来确定。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体在25℃和60%相对湿度（RH）下储存一周后的药物含量高于90%。在某些实施方式中，制剂在25℃和60% RH下储存一周后的药物含量高于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。

在某些实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的分散体在25℃和60%相对湿度（RH）下储存一周后的药物含量高于90%。在某些实施方式中，制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。

在某些实施方式中，式I化合物的经喷雾干燥的分散体被调配为片剂。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含约5 mg至约1000 mg的化合物I。在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约25 mg、约50 mg、约75mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg或约200 mg的化合物I。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、以及粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣或其组合。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、微晶纤维素PH-101、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素PH-102、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）以及包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含化合物I、HPMC-AS聚合物、微晶纤维素PH-101、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素PH-102、泊洛沙姆188以及包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含化合物I、HPMC-AS MG聚合物、微晶纤维素PH-101、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素PH-102、泊洛沙姆188以及包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量介于约10% w/w与30%w/w之间的化合物I、量介于约30% w/w与50% w/w之间的HPMC-AS MG聚合物、量介于约10%w/w与25% w/w之间的微晶纤维素PH-101、量介于约5% w/w与15% w/w之间的甘露醇、量介于约1% w/w与10% w/w之间的交联羧甲纤维素钠、量介于约0.1% w/w与1% w/w之间的胶体二氧化硅、量介于约0.1% w/w与1% w/w之间的硬脂酸镁、量介于约5% w/w与15% w/w之间的微晶纤维素PH-102、量介于约0% w/w与5% w/w之间的泊洛沙姆188。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量介于约10% w/w与30%w/w之间的化合物I、量介于约30% w/w与50% w/w之间的HPMC-AS MG聚合物、量介于约10%w/w与25% w/w之间的微晶纤维素PH-101、量介于约5% w/w与15% w/w之间的甘露醇、量介于约1% w/w与10% w/w之间的交联羧甲纤维素钠、量介于约0.1% w/w与1% w/w之间的胶体二氧化硅、量介于约0.1% w/w与1% w/w之间的硬脂酸镁、量介于约5% w/w与15% w/w之间的微晶纤维素PH-102、量介于约0% w/w与5% w/w之间的泊洛沙姆188。以上片剂的药物组合物还包含额外的量介于约1% w/w与5% w/w之间包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含颗粒内部分和颗粒外部分。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约12% w/w的化合物I、量为约48% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约12.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约18% w/w的化合物I、量为约42% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约24% w/w的化合物I、量为约36% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约12% w/w的化合物I、量为约48% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约12.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。以上片剂的药物组合物还包含额外的量为约2.0% w/w包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约18% w/w的化合物I、量为约42% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。以上片剂的药物组合物还包含额外的量为约2.0% w/w包衣材料。

在某些实施方式中，如上所述的片剂的药物组合物包含量为约24% w/w的化合物I、量为约36% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10%w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅、量为约0.25% w/w的硬脂酸镁、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188。以上片剂的药物组合物还包含额外的量为约2.0% w/w包衣材料。

在某些实施方式中，包衣材料是Opadry®。在某些实施方式中，包衣材料是03K620011-CN黄。

本文进一步提供了一种用于片剂的经喷雾干燥的分散体的制备方法。

药物组合物

一方面，本公开还提供了药物组合物，其包含一种或多种如上所讨论的此类结晶多晶型形式以及药学上可接受的载体。

药学上可接受的载体是本领域中可以以制药领域众所周知的方式制备的常规药物载体。在一些实施方式中，本公开的化合物可以与药学上可接受的载体混合以制备药物组合物。

可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：（1）糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；（2）淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；（3）纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；（4）粉状黄蓍胶；（5）麦芽；（6）明胶；（7）滑石；（8）赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；（9）油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；（10）二醇，如丙二醇；（11）多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；（12）酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；（13）琼脂；（14）缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；（15）海藻酸；（16）无热原的水；（17）等渗盐水；（18）林格氏溶液；（19）醇，如乙醇和丙醇；（20）磷酸盐缓冲溶液；以及（21）药物制剂中采用的其它无毒相容性物质，如丙酮。

药物组合物可以含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。

药物组合物的形式取决于多种标准，包括但不限于施用途径、疾病程度或要施用的剂量。

药物组合物可以被调配用于口服、鼻、直肠、经皮、静脉内或肌内施用。根据所期望的施用途径，药物组合物可以以片剂、胶囊、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒、小袋、扁囊剂、锭剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶（固体或液体介质的形式）、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂、吸入剂或栓剂的形式施用。

药物组合物可以被调配成在通过采用本领域中已知的程序施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些实施方式中，药物组合物以持续释放形式调配。在一些实施方式中，延长时间段可以为约1小时至24小时、2小时至12小时、3小时至8小时、4小时至6小时、1天至2天或更长时间。在某些实施方式中，延长时间段为至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。药物组合物可以以片剂形式调配。例如，活性剂的释放速率不仅可以通过活性剂在胃肠液中溶出并且随后不受pH影响从片剂或丸剂中扩散出来而进行控制，而且还可能受片剂崩解和溶蚀的物理过程影响。在一些实施方式中，可以使用如“控释医学应用（Medical Applications of Controlled Release）”, Langer和Wise (编辑), 佛罗里达州波卡拉顿的CRC出版社（CRC Pres., Boca Raton, Florida）(1974)；“受控的药物生物利用度（Controlled Drug Bioavailability）”, 《药物产品设计和性能（ Drug Product Design and Performance）》 ，Smolen和Ball (编辑), 纽约威利出版社（Wiley, New York） (1984)；Ranger和Peppas, 1983, 《高分子科学评论杂志：高分子化学（J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem.）》 23:61；还参见Levy等人, 1985, 《科学（Science）》 228:190；During等人, 1989, 《神经病学年鉴（Ann. Neurol.）》 25:351；Howard等人, 1989, 《神经外科杂志（J. Neurosurg.）》 71:105所公开的聚合物材料用于持释。以上参考文献都以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施方式中，药物组合物包含约0.0001 mg至约5000 mg的本公开的化合物（例如，约0.0001 mg至约10 mg、约0.001 mg至约10 mg、约0.01 mg至约10 mg、约0.1 mg至约10 mg、约1 mg至约10 mg、约5 mg至约10 mg、约5 mg至约20 mg、约5 mg至约30 mg、约5mg至约40 mg、约5 mg至约50 mg、约10 mg至约100 mg、约20 mg至约100 mg、约30 mg至约100 mg、约40 mg至约100 mg、约50 mg至约100 mg、约50 mg至约200 mg、约50 mg至约300mg、约50 mg至约400 mg、约50 mg至约500 mg、约100 mg至约200 mg、约100 mg至约300 mg、约100 mg至约400 mg、约100 mg至约500 mg、约200 mg至约500 mg、约300 mg至约500 mg、约400 mg至约500 mg、约500 mg至约1000 mg、约600 mg至约1000 mg、约700 mg至约1000mg、约800 mg至约1000 mg、约900 mg至约1000 mg、约1000 mg至约2000 mg、约2000 mg至约3000 mg、约3000 mg至约4000 mg或约4000 mg至约5000 mg）。每个对象每天的合适剂量可以为约5 mg至约500 mg，优选地约5 mg至约50 mg、约50 mg至约100 mg或约50 mg至约500mg。

在某些实施方式中，药物组合物可以以单位剂型调配，每个剂量包含约0.0001 mg至约10 mg、约0.001 mg至约10 mg、约0.01 mg至约10 mg、约0.1 mg至约10 mg、约1 mg至约10 mg、约5 mg至约10 mg、约5 mg至约20 mg、约5 mg至约30 mg、约5 mg至约40 mg、约5 mg至约50 mg、约10 mg至约100 mg、约20 mg至约100 mg、约30 mg至约100 mg、约40 mg至约100 mg、约50 mg至约100 mg、约50 mg至约200 mg、约50 mg至约300 mg、约50 mg至约400mg、约50 mg至约500 mg、约100 mg至约200 mg、约100 mg至约300 mg、约100 mg至约400mg、约100 mg至约500 mg、约200 mg至约500 mg、约300 mg至约500 mg、约400 mg至约500mg、约500 mg至约1000 mg、约600 mg至约1000 mg、约700 mg至约1000 mg、约800 mg至约1000 mg、约900 mg至约1000 mg、约1000 mg至约2000 mg、约2000 mg至约3000 mg、约3000mg至约4000 mg或约4000 mg至约5000 mg的本公开的化合物。术语“单位剂型”是指适合用作人类对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有与合适的药物载体缔合的经计算产生所期望的治疗效果的预定量的活性材料。

术语“单位剂型”是指适合用作人类对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有与合适的药物载体缔合的经计算产生所期望的治疗效果的预定量的活性物质。

用于治疗的用途和方法

本公开提供了一种治疗与ErbB（包括例如，HER2）相关的疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本公开的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物。

如本文所使用的，术语“与ErbB相关的疾病”是指其发作或发展或两者都与ErbB的基因组改变、表达或过表达相关的疾病。实例包括但不限于免疫相关疾病、增殖性病症、癌症和其它疾病。

如本文所使用的，术语“与HER2相关的疾病”是指其发作或发展或两者都与HER2的基因组改变、表达、过表达或活性相关的疾病或病症，视情况而定。实例包括但不限于免疫相关疾病、增殖性病症、癌症和其它疾病。

在一些实施方式中，与ErbB相关的疾病是癌症，优选地ErbB表达性癌症，或ErbB过表达性癌症。“ErbB表达性癌症”是一种涉及具有存在于其细胞表面处的ErbB蛋白，如HER2的癌细胞或肿瘤细胞的癌症。“ErbB过表达性癌症”是与相同组织类型的非癌细胞相比，在癌细胞或肿瘤细胞的细胞表面处具有显著更高水平的ErbB蛋白，如HER2，的癌症。此类过表达可能是由基因扩增或转录或翻译增加引起的。ErbB受体表达或过表达可以在通过评估存在于细胞表面上的ErbB蛋白的水平增加的诊断或预后测定（例如，通过免疫组织化学测定；IHC）中确定。可替代地或另外，可以例如通过荧光原位杂交（FISH；参见1998年10月发布的WO98/45479）、southern印迹或聚合酶链反应（PCR）技术，如实时定量PCR（RT-PCR）来测量细胞中的ErbB编码性核酸的水平。方法132：73-80 (1990)。除了以上测定之外，熟练的从业者还可使用各种体内测定。例如，可以将患者体内的细胞暴露于抗体，所述抗体任选地用可检测标记，例如，放射性同位素进行标记，并且可以例如通过外部扫描放射性或通过分析取自先前暴露于抗体的患者的活组织检查评估抗体与患者的细胞的结合。

具体地，癌症包括但不限于白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺癌、骨髓瘤、肝细胞癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、间皮瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌或口腔癌。在一些实施方式中，癌症是肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或胶质母细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌或肺癌（例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、鳞状细胞肺癌和大细胞肺癌）。在一些实施方式中，与ErbB（例如，HER2）相关的疾病是已转移至中枢神经系统（CNS）的癌症，特别是伴有脑转移和软脑膜转移的癌症。

如本文所使用的，术语“（treatment）”和“治疗（treat）”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施方式中，治疗可以在患上一种或多种症状后进行。在其它实施方式中，治疗可以在不存在症状的情况下进行。例如，治疗可以在症状发作之前（例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素）对易感个体进行。治疗还可以在症状消退后继续，例如以预防或延迟其复发。

如本文所提供的化合物的治疗有效量将取决于本领域中已知的各种因素，例如对象的体重、年龄、既往病史、目前的药物治疗、健康状况和交叉反应的可能性、过敏、敏感性和不良副作用，以及施用途径和疾病发展的程度。本领域的普通技术人员（例如，医师或兽医）可如这些和其它情况或要求所指示按比例地减少或增加剂量。

如本文所使用的，术语“对象”和“个体”可互换地使用并且是指温血动物，包括人或任何非人动物（例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物）。人包括出生前和出生后形式。在一些实施方式中，对象是人类。对象可以是疑似患有与ErbB（例如，HER2）相关的疾病但可能表现出或可能不表现出疾病症状的对象。

在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物通过肠胃外途径或非肠胃外途径施用。在一些实施方式中，一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物口服地、肠内地、颊地、鼻地、鼻内地、经粘膜地、表皮地、经皮地、真皮地、眼地、肺地、舌下地、直肠地、阴道地、局部地、皮下地、静脉内地、肌内地、动脉内地、鞘内地、囊内地、眶内地、心内地、皮内地、腹膜内地、经气管地、皮下地、关节内地、囊下地、蛛网膜下地、脊柱内地或胸骨内地施用。

本文提供的化合物可以以纯的形式、与其它活性成分的组合或以本公开的药物组合物的形式施用。在一些实施方式中，本文提供的化合物可以与一种或多种本领域已知的抗癌剂组合同时地或依次地施用于有需要的对象。在一些实施方式中，每天一次、每天两次、每天三次或每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次进行施用。

在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物口服地施用。对于口服施用，任何达到期望目标的剂量都是合适的。在一些实施方式中，合适的每日剂量介于约0.001-5000 mg之间，介于0.1 mg与5 g之间，介于5 mg与1 g之间，介于10 mg与500 mg之间，并且每天一次、每天两次、每天三次、每天或每周3-5天进行施用。在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物的剂量是每天约0.0001 mg、0.001 mg、0.01 mg、0.1 mg、1 mg、10 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、500mg、750 mg、1000 mg、2000 mg、3000 mg、4000 mg或至多约5000 mg。

在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物在施用于对象后可以穿过对象的血脑屏障（BBB）。

在一些实施方式中，本公开提供了本公开的化合物、其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物在制备用于治疗与ErbB（例如，HER2）相关的疾病的药物中的用途。

本公开中的化合物以及其药物组合物可以用于抑制ErbB（表达或活性），尤其是在体内和体外两者中抑制HER2（表达或活性）。在一些实施方式中，本公开中的化合物以及其药物组合物可以用于在非诊断、非治疗方法（例如，用于研究目的）中抑制ErbB（表达或活性），尤其是抑制HER2（表达或活性）。

本公开中的化合物以及其药物组合物可以用于预防或治疗温血动物，特别是人的与ErbB（例如，HER2）相关的任何疾病的发作或发展。

本公开还包括以下实施方式：

实施方式1：一种化合物I或化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，其中化合物I是(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺。

实施方式2：根据实施方式1所述的结晶形式，其是化合物I的形式A。

实施方式3：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有X射线粉末衍射（XRPD）图，所述XRPD图包括在7.09 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°和21.55 ± 0.20°的衍射角（2θ）值处的峰。

实施方式4：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.92 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°。

实施方式5：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式6：根据实施方式5所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：6.45 ± 0.20°和17.85 ± 0.20°。

实施方式7：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式8：根据实施方式7所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：14.19 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°。

实施方式9：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式10：根据实施方式9所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：10.75 ± 0.20°、11.32 ±0.20°、12.88 ± 0.20°、20.79 ± 0.20°和25.69 ± 0.20°。

实施方式11：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、10.75 ± 0.20°、11.32 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、12.88 ± 0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、20.79 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°、25.69 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式12：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有与表7中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式13：根据实施方式2所述的结晶形式，其具有与图11中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式14：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约120℃时，约0.02%的重量损失。

实施方式15：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有与图12中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

实施方式16：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述热谱图包括吸热，所述吸热具有在约199.5℃处的起始点和在约201.5℃处的峰。

实施方式17：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有与图13中所示基本上类似的DSC热谱图。

实施方式18：根据实施方式3所述的结晶形式，其具有与图14中所示基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

实施方式19：根据实施方式1所述的结晶形式，其是化合物I的形式B。

实施方式20：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式21：根据实施方式20所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：6.62 ± 0.20°和7.17 ± 0.20°。

实施方式22：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ± 0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式23：根据实施方式22所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：14.25 ± 0.20°和17.94 ± 0.20°。

实施方式24：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ± 0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ± 0.20°、17.94± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式25：根据实施方式24所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：11.61 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°和21.89 ± 0.20°。

实施方式26：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ± 0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25± 0.20°、16.89 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ± 0.20°和21.89 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式27：根据实施方式26所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：13.92 ± 0.20°、17.24 ±0.20°、27.21 ± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°。

实施方式28：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ± 0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、13.92± 0.20°、14.25 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°、17.24 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ±0.20°、21.89 ± 0.20°、27.21 ± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式29：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有与表8中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式30：根据实施方式19所述的结晶形式，其具有与图15中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式31：根据实施方式20所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，约1.68%的重量损失。

实施方式32：根据实施方式20所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热，所述三个吸热分别具有在约116.3℃处的起始点和在约125.4℃处的峰、在约182.4℃处的起始点和在约187.5℃处的峰，以及在约199.2℃处的起始点和在约200.3℃处的峰。

实施方式33：根据实施方式20所述的结晶形式，其具有与图16中所示基本上类似的TGA热谱图和DSC热谱图。

实施方式34：根据实施方式1所述的结晶形式，其是化合物I的形式C。

实施方式35：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式36：根据实施方式35所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.89 ± 0.20°和13.75 ± 0.20°。

实施方式37：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式38：根据实施方式37所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：12.39 ± 0.20°和13.40 ± 0.20°。

实施方式39：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式40：根据实施方式39所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°和23.51 ± 0.20°。

实施方式41：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°和23.51 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式42：根据实施方式41所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：15.54 ± 0.20°、15.90 ±0.20°、24.91 ± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°。

实施方式43：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ± 0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°、15.54 ± 0.20°、15.90 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°、23.51 ± 0.20°、24.91 ± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式44：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有与表9中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式45：根据实施方式34所述的结晶形式，其具有与图17中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式46：根据实施方式35所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约180℃时，约0.5-1%的重量损失。

实施方式47：根据实施方式35所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述热谱图包括吸热，所述吸热具有在约193.8℃处的起始点和在约194.6℃处的峰。

实施方式48：根据实施方式35所述的结晶形式，其具有与图18中所示基本上类似的TGA热谱图和DSC热谱图。

实施方式49：根据实施方式1所述的结晶形式，其是化合物I的形式D。

实施方式50：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式51：根据实施方式50所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：13.71 ± 0.20°和17.69 ± 0.20°。

实施方式52：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式53：根据实施方式52所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.13 ± 0.20°和23.49 ± 0.20°。

实施方式54：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ± 0.20°、11.13 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°和23.49 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式55：根据实施方式54所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：13.07 ± 0.20°、15.08 ±0.20°、18.37 ± 0.20°和21.67 ± 0.20°。

实施方式56：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ± 0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°和23.49 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式57：根据实施方式56所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：22.25 ± 0.20°、24.65 ±0.20°、26.69 ± 0.20°和28.60 ± 0.20°。

实施方式58：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ± 0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°、22.25 ± 0.20°、23.49 ± 0.20°、24.65 ± 0.20°、26.69 ± 0.20°和28.60 ± 0.20°的2θ处的峰。

实施方式59：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有与表10中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式60：根据实施方式49所述的结晶形式，其具有与图19中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式61：根据实施方式50所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，约0.5-0.8%的重量损失。

实施方式62：根据实施方式50所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述热谱图包括两个吸热，所述两个吸热分别具有在约186.9℃处的起始点和在约190.5℃处的峰，以及在约199.5℃处的起始点和在约200.4℃处的峰。

实施方式63：根据实施方式50所述的结晶形式，其具有与图20中所示的TGA热谱图和DSC热谱图基本上类似的TGA热谱图和DSC热谱图。

实施方式64：根据实施方式1所述的结晶形式，其中所述化合物I的药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐和半己二酸盐。

实施方式65：一种经喷雾干燥的分散体（SDD）制剂，其包含化合物I和聚合物。

实施方式66：根据实施方式65所述的制剂，其中所述聚合物选自由以下组成的组：HPMC-AS聚合物、PVP-VA64共聚物、Soluplus聚合物、Eudragit E100聚合物、EudragitL100-55聚合物、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、PVP K30 LP聚合物、HPC（羟丙基纤维素，Klucel LF）聚合物、HPC（Klucel MF）聚合物、HPMC E5 LV聚合物、HPMC E15聚合物、HPMCP-HP50聚合物以及其任何组合。

实施方式67：根据实施方式65所述的制剂，其中所述聚合物是HPMC-AS聚合物。

实施方式68：根据实施方式67所述的制剂，其中所述HPMC-AS聚合物选自由以下组成的组：HPMC-AS MG聚合物、HPMC-AS MF聚合物、HPMC-AS LF聚合物以及其任何组合。

实施方式69：根据实施方式65所述的制剂，其中所述聚合物是HPC（Klucel LF）聚合物。

实施方式70：根据实施方式65至69中任一项所述的制剂，其进一步包含表面活性剂。

实施方式71：根据实施方式70所述的制剂，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚山梨酯80（Tween 80）以及其组合。

实施方式72：根据实施方式65至71中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约5%w/w至约70% w/w。

实施方式73：根据实施方式65至72中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约20% w/w至约60% w/w。

实施方式74：根据实施方式65至73中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约20% w/w、约30% w/w或约40% w/w。

实施方式75：根据实施方式65至74中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约95% w/w至约30% w/w。

实施方式76：根据实施方式65至75中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约80% w/w至约40% w/w。

实施方式77：根据实施方式65至76中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约80% w/w、约77.5% w/w、约70% w/w、约60% w/w、约55% w/w、约50% w/w或约40% w/w。

实施方式78：根据实施方式65至77中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约0.5% w/w至约20% w/w。

实施方式79：根据实施方式65至78中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约2.5% w/w至约10% w/w。

实施方式80：根据实施方式65至79中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约2.5% w/w、约5% w/w或约10% w/w。

实施方式81：根据实施方式65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约20% w/w的化合物I和量为约80% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

实施方式82：根据实施方式65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约30% w/w的化合物I和量为约70% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

实施方式83：根据实施方式65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40% w/w的化合物I和量为约60% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

实施方式84：根据实施方式65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40% w/w的化合物I、量为约50% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约10% w/w的TPGS。

实施方式85：根据实施方式65、66或69至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40% w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPC（Klucel LF）聚合物和量为约5% w/w的SDS。

实施方式86：根据实施方式65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40% w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约5% w/w的SDS。

实施方式87：根据实施方式65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约20% w/w的化合物I、量为约77.5% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约2.5% w/w的SDS。

实施方式88：根据实施方式65至87中任一项所述的制剂，其中所述制剂是通过喷雾干燥过程产生的，包含选自以下的溶剂：水、丙酮、甲醇、二氯甲烷以及其任何组合。

实施方式89：根据实施方式88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮。

实施方式90：根据实施方式88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮和水。

实施方式91：根据实施方式90所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约99%的丙酮和量为约1%的水。

实施方式92：根据实施方式90所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约98.2%的丙酮和量为约1.8%的水。

实施方式93：根据实施方式88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮和二氯甲烷。

实施方式94：根据实施方式93所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约30%的丙酮和量为约70%的二氯甲烷。

实施方式95：根据实施方式88所述的制剂，其中所述溶剂包括甲醇。

实施方式96：根据实施方式88所述的制剂，其中所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。

实施方式97：根据实施方式96所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约50%的甲醇和量为约50%的二氯甲烷。

实施方式98：根据实施方式65至97中任一项所述的制剂，其中所述制剂中的化合物I是无定形的。

实施方式99：根据实施方式81所述的制剂，其中所述制剂具有与图68或图70中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式100：根据实施方式81所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约107 ± 3℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

实施方式101：根据实施方式81所述的制剂，其中所述制剂具有与图69、图71或图73中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式102：根据实施方式81至83中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有与图72中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式103：根据实施方式82所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约103.5℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

实施方式104：根据实施方式82所述的制剂，其中所述制剂具有与图74中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式105：根据实施方式83所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约99.7℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

实施方式106：根据实施方式83所述的制剂，其中所述制剂具有与图75中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式107：根据实施方式84至87中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有与图76中所示基本上类似的XRPD图。

实施方式108：根据实施方式84所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约67.7℃处的Tg。

实施方式109：根据实施方式84所述的制剂，其中所述制剂具有与图77中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式110：根据实施方式85所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约61.5℃处的Tg。

实施方式111：根据实施方式85所述的制剂，其中所述制剂具有与图78中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式112：根据实施方式86所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括两个在约96.3℃和约110.4℃处或在约95.8℃和约107.9℃处的Tg。

实施方式113：根据实施方式86所述的制剂，其中所述制剂具有与图79或图81中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式114：根据实施方式87所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约104.6℃处的Tg。

实施方式115：根据实施方式87所述的制剂，其中所述制剂具有与图80中所示基本上类似的MDSC谱。

实施方式116：根据实施方式65至115中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于98%。

实施方式117：根据实施方式65至116中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于99%。

实施方式118：根据实施方式65至117中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于99.5%。

实施方式119：根据实施方式65至118中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60%相对湿度（RH）下储存一周后的药物含量高于98%。

实施方式120：根据实施方式65至119中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60% RH下储存一周后的药物含量高于99%。

实施方式121：根据实施方式65至120中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60% RH下储存一周后的药物含量高于99.4%。

实施方式122：根据实施方式65至121中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于98%。

实施方式123：根据实施方式65至122中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于99%。

实施方式124：根据实施方式65至123中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于99.2%。

实施方式125：根据实施方式65至124中任一项所述的制剂，其中所述制剂被调配为片剂。

实施方式126：根据实施方式125所述的制剂，其中所述片剂包括量介于约5 mg至约1000 mg之间的化合物I。

实施方式127：根据实施方式125或126所述的制剂，其中所述片剂包括量为约25mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg或约200 mg的化合物I。

实施方式128：根据实施方式125至127中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

实施方式129：根据实施方式125至128中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、微晶纤维素PH-101、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素PH-102、泊洛沙姆188以及包衣材料。

实施方式130：根据实施方式129所述的制剂，其中所述聚合物是HPMS-AS聚合物。

实施方式131：根据实施方式130所述的制剂，其中所述聚合物是HPMS-AS MG聚合物。

实施方式132：根据实施方式125至128中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括量介于约10% w/w与约30%w/w之间的化合物I、量介于约30% w/w与约50% w/w之间的HPMC-ASMG聚合物、量介于约10% w/w与约25% w/w之间的微晶纤维素PH-101、量介于约5% w/w与约15% w/w之间的甘露醇、量介于约1% w/w与约10% w/w之间的交联羧甲纤维素钠、量介于约0.1% w/w与约1% w/w之间的胶体二氧化硅、量介于约0.1% w/w与约1% w/w之间的硬脂酸镁、量介于约5% w/w与约15% w/w之间的微晶纤维素PH-102以及量介于约0% w/w与约5% w/w之间的泊洛沙姆188。

实施方式133：根据实施方式132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约12% w/w的化合物I、量为约48% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约12.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3% w/w的泊洛沙姆188以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

实施方式134：根据实施方式132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约18% w/w的化合物I、量为约42% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约8.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

实施方式135：根据实施方式132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约24% w/w的化合物I、量为约36% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-102以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

实施方式136：根据实施方式132至135中任一项所述的制剂，其中所述片剂进一步包括量介于约1% w/w与约5% w/w之间的额外包衣材料。

实施方式137：根据实施方式136所述的制剂，其中所述额外包衣材料的量为约2.0% w/w。

实施方式138：根据实施方式129至131或136至137中任一项所述的制剂，其中所述包衣材料是Opadry®。

实施方式139：根据实施方式137至138中任一项所述的制剂，其中所述片剂的溶出性能为活性药物成分（API）在45分钟内不小于60%。

实施方式140：根据实施方式137至139中任一项所述的制剂，其中所述片剂的溶出性能为API在45分钟内不小于80%。

实施方式141：根据实施方式137所述的制剂，其中所述片剂具有与图85中所示基本上类似的溶出曲线。

实施方式142：一种治疗与ErbB相关的疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的呈多晶型形式的化合物I或化合物I的药学上可接受的盐或包含化合物I和聚合物的经喷雾干燥的分散体（SDD）。

实施方式143：根据实施方式142所述的方法，其中所述ErbB是HER2。

实施方式144：根据实施方式142或143所述的方法，其中所述疾病是癌症。

实施方式145：根据实施方式144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺癌、骨髓瘤、肝细胞癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、间皮瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌和口腔癌。

实施方式146：根据实施方式144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。

实施方式147：根据实施方式144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。

实施方式148：根据实施方式144至147中任一项所述的方法，其中所述癌症已转移到中枢神经系统（CNS）。

实施方式149：根据实施方式148所述的方法，其中所述癌症具有脑转移和软脑膜转移。

实施例

以下缩写具有如下所示的定义：

为清楚起见，下表汇总了在整个申请中可互换使用的关于所讨论的每种化合物的化合物标识符、化学名称和结构。

实施例1：分析方法

¹H NMR分析

¹H NMR使用配备有自动化采样器（B-ACS 120）的布鲁克公司AVANCE III（BrukerAVANCE III）、布鲁克公司Ultrashield 400或布鲁克公司Advance 300进行。

X射线粉末衍射（XRPD）

使用D8 Advance衍射仪（布鲁克公司）检查固体样品。系统配备有LynxEye检测器。样品从3°到40° 2θ扫描，步进为0.02° 2θ。管电压和电流为40 KV和40 mA（D8 Advance）。

将样品铺展到Si衬底上以使用如下参数进行XRPD测试：管：Cu：K-α（λ = 1.54179Å）。

发电机：电压：40 kV；电流：40 mA。

扫描范围：3度至40度。

扫描速率：10度/分钟

样品转速：15 rpm

热重分析（TGA）

在TGA Q5000IR、Q500、Discovery TGA 55（美国TA仪器公司（TA Instruments，US））或梅特勒托利多公司TGA 2（Mettler Toledo TGA 2）上进行TGA。将样品放置在开放的焦油铝平底锅中，自动地称重，并且插入到TGA炉中。将样品以10℃/分钟加热到最终温度。

使用约5-10 mg样品以使用以下参数进行TGA测试：以10℃/分钟加热至300℃；在%< 80.00的情况下，中止下一段。

差示扫描量热法（DSC）

用DSC Q2000、Q200、Discovery DSC 250（美国的TA仪器公司）或梅特勒托利多公司DSC 3+进行DSC分析。将所称重的样品放置在DSC针孔平底锅中，并准确地记录重量。将样品以10℃/分钟加热到最终温度。

加热-冷却-加热DSC

将粉末称量到来自TA仪器公司的Tzero铝样品平底锅中。

被针孔盖覆盖的仪器，用于使用如下参数进行DSC测试：在30℃下平衡；以10℃/分钟加热至220℃（第一次加热运行）；等温1.00分钟；以10℃/分钟冷却至20℃（冷却运行）；等温1.00分钟；以10℃/分钟加热至220℃（第二次加热）；氮气流量：50毫升/分钟。

MDSC

将SDD粉末称量到来自TA仪器公司的Tzero铝样品平底锅中，所述铝样品平底锅被针孔盖覆盖，用于使用如下参数进行MDSC测试：在10℃下平衡；每60秒调节+/-1℃；等温5.00分钟；以2℃/分钟加热至200℃。

动态水分吸附分析（DVS）

使用DVS Advantage-1或Intrinsic（英国的SMS公司（SMS，UK））确定DVS。在步进模式下，在10%至90%的全周期的目标相对湿度（RH）下对样品进行测试。以10% RH增量进行分析。平衡时间：60分钟。RH（%）测量点：第一周期：0、10、20、30、40、50、60、70、80、90。第二周期：90、80、70、60、50、40、30、20、10、0。

实施例2：用于制备(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（化合物I）的程序

实验室规模合成(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯 基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（化合物I）和(R)-N- (4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4- 基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（化合物II）

实验室规模合成化合物I

用于制备化合物（8）的程序：

向化合物（7）（130 g，0.948 mol）于冰-盐冷水浴中的溶液中添加98% HCOOH（200mL，4.47mol）。将所得混合物温热至约25℃，并且添加40% HCHO（137 mL，1.896 mol）。在加热至40℃期间，大量的气体释放。完成后，将溶液通过添加经浓缩的NaOH调节至pH = 9-10，并且用EtOAc（1.5 L x 3）萃取，用水和盐水（1.6 L）洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的化合物（8）（116.8 g，粗品）。

用于制备化合物（2）的程序：

将化合物（1）（2.5 g，11.2 mmol）和CuCN（2.9 g，22.4 mmol）于NMP（25 mL）中的混合物在160℃下搅拌5小时。冷却至室温、过滤并浓缩后，将为化合物（2）的粗产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。

用于制备化合物（3）的程序：

将NH₃气体泵入到100 mL EtOH中，在0℃下持续15分钟，并且将化合物（2）（3 g粗品）溶解于30 mL MeOH中，将混合物在120℃下于密封的管中搅拌过夜。将溶液浓缩，并且将残余物通过硅胶上柱色谱法（PE/EtOAc = 1/1）纯化，以得到呈白色固体的化合物（3）（450mg，两步骤产率为24%）。

化合物（3）的¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.38 (s, 2H), 6.17 (d, J = 2 Hz,1H), 6.13 (dd, J ₁ = 2.0 Hz, J ₂ = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)。

用于制备化合物（4）的程序：

将化合物（3）（2 g，粗品）于DMF-DMA（8 mL）中的混合物在100℃下搅拌2小时，在冷却至室温后，将混合物过滤，并且将沉淀物用乙酸乙酯洗涤，以得到呈黄色固体的化合物（4）（800 mg，粗品），所述化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。

用于制备化合物（6）的程序：

将化合物（4）（800 mg，3.62 mmol）和化合物（5）（1.303 g，5.43 mmol）于AcOH（15mL）中的混合物在40-60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，用K₂CO₃（水溶液）将pH调节至8-9并过滤。将残余物用乙酸乙酯洗涤，以得到呈棕色固体的化合物（6）（1.6 g，粗品）。

化合物（6）的LCMS：R_t = 0.702分钟（Xtimate C18 2.1*30 mm），MS (ESI) m/z417.0 [M+H]⁺。

化合物（6）的¹H NMR (400MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J ₁ = 2.4 Hz , J ₂ = 8.4 Hz, 1H),7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 2.25 (s, 3H)。

用于制备化合物I和化合物II的程序：

将化合物（6）（1.1 g，2.64 mmol）、化合物（8）（991 mg，5.28 mmol）和t-BuOK（889mg，7.92 mmol）于THF/DMF（15/6 mL）中的混合物在80-100℃下在N₂气氛下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC：（柱：SYNERGI 250*50 10 um，梯度：40-70%B和60-30% A（A = 水/0.05% NH₄HCO₃，B = 乙腈），流速：80毫升/分钟）纯化，以获得化合物（9），并且然后将化合物（9）通过SFC分离，以得到170 mg化合物I和170 mg化合物II。

化合物I和化合物II的手性SFC分离条件：对于化合物I，t_R = 1.582分钟，并且对于化合物II，为1.741为分钟；柱：Chiralcel OD-3 50 * 4.6 mm I.D，3 um；流动相：A：CO₂，B：乙醇（0.05%二乙胺）；梯度：保持5%的B和95%的A，并且持续0.2分钟，然后在1.4分钟内形成5%至40%的B，并且保持40%的B和60%的A持续1.05分钟，然后保持5%的B持续0.35分钟；流速：4毫升/分钟；柱温：40℃

化合物I：

LCMS：R_t = 2.001分钟（Xtimate C18，2.1*30 mm，3 um），MS (ESI) m/z = 548.1[M+H]⁺。

¹H NMR (400MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H),8.58 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J ₁ = 9.2 Hz, J ₂ = 2.8 Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J ₁ = 13.6 Hz, J ₂ = 2.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.08(s, 3H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (d, J =13.2 Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。

化合物II：

LCMS：R_t = 2.009分钟（Xtimate C18，2.1*30 mm，3 um），MS (ESI) m/z = 548.0[M+H]⁺。

¹H NMR (400MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H),8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J ₁ = 8.4 Hz, J ₂ = 2.4 Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.26-4.24(m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3H),2.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。

(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二 氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺（化合物I）的按比例扩大规模制备方法

在4步骤合成（包括重结晶）中使用化合物，即化合物（3）、化合物（5）和化合物（10）作为起始材料来制备化合物I。详细的合成途径在方案2中呈现的方案和以下描述中描绘。

步骤1：化合物（4）的制备

将化合物（3）和DMF-DMA于IPA中的混合物在75-80℃下加热直到反应完成，然后使反应溶液冷却。将化合物（4）通过过滤分离，用IPA洗涤并且干燥。

步骤2：化合物（6）的制备

将化合物（5）添加到经加热的化合物（4）的AcOH溶液中，将所得混合物在70-75℃下加热直到反应完成。将反应冷却，然后装入水。将固体通过过滤分离，用水洗涤，并且用NaOH水溶液制浆。将化合物（6）通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。

步骤3：化合物I粗品的制备

向化合物（10）和t-BuOK于DMF/THF中的溶液中添加化合物（6）。将所得混合物在70-80℃下加热，直到反应完成。将溶液借助于通过硅藻土过滤来收集，冷却，然后添加水。将固体通过过滤分离，用水洗涤，然后将湿滤饼用水制浆。将化合物I（粗品）通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。

步骤4：化合物I的重结晶

通过筒式过滤器将化合物I（粗品）于EtOH/水中的溶液过滤，然后添加晶种。将混合物浓缩并且装入MTBE，然后使所得混合物冷却。将化合物I（重结晶的）通过过滤分离，用MTBE洗涤并且干燥。

步骤1的程序：

在N₂气氛下，将化合物（3）（19.5 kg，1.00 wt）和DMF-DMA（1.06-1.09 wt）与IPA（4.0-4.2 wt）一起装入，将所得混合物在75-80℃下加热并搅拌，直到如HPLC所指示的反应完成（预期反应时间为6-8小时）。使反应混合物在4-6小时内冷却至15-25℃，将固体通过过滤收集并且用IPA（0.79-0.95 wt）洗涤。将湿滤饼在40-45℃下在真空下干燥，以获得化合物（4）（24.85 kg，纯度：100.0%，产率：96%）。化合物（4）的¹H NMR：(CDCl₃, 400MHz), 2.88-3.23(m, 6H), 3.61-3.97(m, 3H), 6.00-6.51(m, 2H), 7.26-7.79(m, 1H)。

步骤2的程序：

将化合物（4）（22.4 kg，1.0 wt）在70-75℃下溶解于AcOH（5.4-5.5 wt）中，并且将化合物（5）（1.08-1.14 wt）在65-75℃下在1-3小时内逐部分添加，然后将AcOH（1.0-1.1wt）添加到冲洗反应器中。将所得混合物在70-75℃下加热并搅拌，直到如HPLC所指示的反应完成（预期反应时间为15-20小时）。将反应混合物在4-6小时内冷却至15-25℃，将工艺水（10.0-10.5 wt）添加，并且在此温度下搅拌4-6小时，并且将固体通过过滤收集，然后用水（1.9-2.1 wt）洗涤。将湿滤饼和工艺水（10.0-10.5 wt）添加到反应器中，然后添加2 NNaOH（3.5-4.5 wt），以在15-25℃下将pH调节至13-14。将混合物在此温度下搅拌4-6小时，并且将固体通过过滤收集，然后用水（1.9-2.1 wt）洗涤。将湿滤饼在50-55℃下干燥，以获得化合物（6）（37.45 kg，纯度：99.7%，测定：98.9%，产率：88%）。化合物（6）的¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400MHz)：2.18(s, 3H), 3.940 (s, 3H), 6.78-6.79(d, 1H), 7.01-7.21(m, 4H),7.69-7.74(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.92-8.94(d, 1H), 9.03-9.06(d,1H)。

步骤3的程序：

向化合物（10）（15.9 kg，0.43-0.44 wt）于THF（5.0-5.2 wt）和DMF（2.7-2.9 wt）中的溶液中添加t-BuOK（0.302-0.323 wt），将所得混合物在20-30℃下搅拌0.5-1.0小时，然后将化合物（6）（36.9 kg，1.00 wt）和THF（1.0-1.2 wt）添加，并且在70-80℃下搅拌，直到如HPLC所指示的反应完成（预期反应时间为16-20小时）。将反应混合物过滤，然后将纯净水（20.0-24.0 wt）在15-25℃下逐滴添加（添加时间≥ 8小时），然后在15-25℃下搅拌4-8小时。将固体通过过滤收集并且用纯净水（1.5-2.5 wt）洗涤。将湿滤饼和纯净水（9.0-10.0wt）添加，将混合物调节至15-25℃，并且在此温度下搅拌4-8小时。将固体通过过滤收集，并且用纯净水（1.5-2.5 wt）洗涤。将湿滤饼在50-55℃下在减压下干燥，以获得化合物I（粗品）（44.1 kg，纯度：99.8%；手性纯度：100.0%，产率：91.0%）。

步骤4的程序：

将粗品化合物I（43.5 kg，1.0 wt）在70-75℃下在氮气保护下溶解在纯净水（0.50-0.54 wt）和EtOH（7.5-8.0 wt）中，然后将所得混合物通过筒式过滤器转移到另一个反应器中。将清澈溶液冷却至58-63℃，然后添加晶种（0.005-0.010 wt），将混合物在此温度下搅拌2-6小时。将混合物在60℃下浓缩至6-8 V，并将温度调节至45-55℃，并且在此温度下在不少于6小时内逐滴添加MTBE（4.0-6.0 wt）。将反应混合物在45-55℃下搅拌2-8小时，然后在5-10小时内冷却至-2-2℃（10℃/1-2小时是优选的），并在此温度下搅拌6-12小时。将固体通过过滤收集，并且用MTBE（1.3-1.6 wt x 2）洗涤。将湿滤饼在45-50℃下在减压下干燥，以获得重结晶的化合物I（36.2 kg，纯度：99.9%，测定：99.0%；手性纯度：100.0%，产率：82%）。 = +12.2°（c 10 mg/mL，MeOH）。获得了化合物I的形式A。

化合物I的¹H NMR谱示出在图1中。

化合物I的单个晶体

将约20 mg化合物I放入到8 mL小瓶中，并且添加约2-3 mL乙醇/水（50:50，v/v）的溶剂混合物。将溶液在室温下搅拌10分钟，并且通过注射器膜将浑浊的溶液过滤。将清澈的经过滤的溶液用具有针孔的塑料包裹物包裹，并且在通风橱中在60℃下蒸发。在乙醇/水（50:50，v/v）中在60℃下的蒸发法产生了具有适用于单晶确定的大小和透明度的化合物I的板状晶体。化合物I中的单个手性中心的绝对构型被确定为（S）。化合物I的单晶X射线衍射ORTEP示出在图2中。

晶体数据

数据收集

细化

用于制备化合物I的形式B的程序

将150 mg化合物I的半己二酸盐在25℃下悬浮于75 mL pH 6.8的缓冲液中。将混合物在25℃下搅拌24小时以形成化合物I的游离碱。将悬浮液过滤并在35℃的真空烘箱中干燥24小时以得到化合物I的结晶形式B。

用于制备化合物I的形式C的程序

将300 mg化合物I和15 mL甲醇在50℃下添加到40 mL小瓶中。将混合物在50℃下保持30分钟。将悬浮液过滤，并且使滤液快速冷却至0℃，直到在溶液中形成固体。将悬浮液过滤，以得到化合物I的结晶形式C。

用于制备化合物I的形式D的程序

方法1

将300 mg化合物I在50℃下悬浮到4 mL 1,4-二噁烷或THF中。将混合物在50℃下保持30分钟。将悬浮液过滤。向滤液中逐滴添加反溶剂（例如，正庚烷、水或MTBE），直到溶剂/反溶剂的比率达到1:5（v/v）。将悬浮液过滤，以得到化合物I的结晶形式D。

方法2

将30 mg化合物I在50℃下悬浮到1 mL适当溶剂（例如，THF、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈或乙酸乙酯）中。将混合物在50℃下保持30分钟。将悬浮液过滤，并且将滤液在25℃下蒸发7天。将悬浮液过滤，以得到化合物I的结晶形式D。

化合物I的形式A的在25℃下使用溶剂的平衡：

将约30 mg化合物I的形式A用0.5 mL溶剂（如下表1中所述）在25℃下平衡10天。将悬浮液过滤并且在环境条件下干燥10分钟。通过XRPD对固体部分进行了研究。如果观察到差异，则将进行另外的研究。（例如，DSC、TGA、NMR）。

化合物I的形式A的在50℃下使用溶剂的平衡：

如以上所描述的，但在50℃下。平衡时间可以比25℃的时间更短，以防止在高温下降解。

表1：化合物I的形式A的在25℃和50℃下在溶剂中的平衡

化合物I的形式A的在25℃或50℃下在溶剂中的持续10天的平衡实验的XRPD图叠加分别示出在图3和图4中。

化合物I在室温下通过缓慢蒸发结晶：

在50℃下制备化合物I在最少量的溶剂（如下表2中所述）中的饱和溶液。允许上清液在环境温度下缓慢蒸发以检查其多晶型形式。

表2：化合物I的结晶，在室温下蒸发

来自在室温下进行的蒸发实验的XRPD图叠加示出在图5中。

从热饱和溶液中结晶化合物I：

将大约30 mg化合物I在60℃下溶解于最少量的溶剂（如下表3所述）中。进行过滤以确保溶液中没有残余的晶体。将饱和溶液的一部分放入在冰浴中并且搅动以快速冷却。使另一部分以0.1℃/分钟的速率逐渐冷却至5℃，并在5℃下保持过夜。通过XRPD对固体部分进行了研究。如果观察到差异，则将进行另外的研究。（例如，DSC、TGA、NMR）。

表3：从热饱和溶液中结晶化合物I

来自从热饱和溶液中结晶化合物I的快速冷却实验或缓慢冷却实验的XRPD图叠加分别示出在图6和图7中。

化合物I通过添加反溶剂沉淀：

测试了两种不同的溶剂组合。将化合物I溶解在溶解度高的介质中，并且添加化合物I在其中高度不溶的溶剂。通过XRPD对固体部分进行了研究。如果观察到差异，则将进行另外的研究。（例如，DSC、TGA、NMR）。

表4：化合物I通过添加反溶剂沉淀

来自化合物I的反溶剂实验的XRPD图叠加示出在图8中。

化合物I的形式A在压缩下的行为：

将约100 mg化合物I用液压机在20 MPa下压缩5分钟（片剂的直径为8 mm）。进行XRPD以研究在压缩下的多晶型行为。如果观察到差异，则将进行另外的研究。（例如，DSC、TGA、NMR）。

来自压缩实验的XRPD图叠加示出在图9中。在用20 MPa压缩5分钟后，化合物I的形式A没有观察到XRPD图的变化。

化合物I的形式A的研磨模拟实验：

将约20 mg化合物I用研钵手动研磨1分钟。通过XRPD评估固体形式和结晶度。如果观察到差异，则将进行另外的研究。（例如，DSC、TGA、NMR）。

化合物I的形式A的制粒模拟实验：

向化合物I中逐滴添加制粒溶剂，直到固体被充分润湿。每次添加之间进行漩涡。在环境条件下干燥至< 2%或更低。通过XRPD评估固体形式和结晶度。制粒溶剂是例如水和乙醇。

来自研磨和制粒实验的XRPD扫描叠加示出在图10中。在研磨并用水和乙醇湿法制粒后，化合物I的形式A没有观察到XRPD图的变化。

化合物I的形式A和形式B的竞争平衡：

在竞争平衡实验中研究化合物I的形式B和形式A的1:1质量混合物。将约20 mg化合物I的形式A和20 mg化合物Ⅰ的形式B用1 mL化合物I的饱和溶液在25℃下平衡3天。将悬浮液过滤并在环境条件下干燥10分钟。通过XRPD对固体部分进行了研究。

通过反溶剂从1,4-二噁烷/水系统中沉淀或化合物I的半己二酸盐在pH = 6.8的磷酸盐缓冲溶液中解离为化合物I的游离碱而获得化合物I的水合物。化合物I的水合物呈形式A，但不稳定，并且在真空下在30℃下干燥后转化无水物形式B。

形式B仅通过化合物I的水合物在30℃的真空干燥下脱水而获得。其呈中等结晶形式，在116.3℃下开始熔融，并且显示出在100℃下1.68%的重量损失。进行形式A和形式B的竞争平衡。在竞争平衡后，在三种所选溶剂中获得了形式A（如下表中所述），这表示形式A比形式B更稳定。

化合物I的形式C的平衡：

用10 mL MeOH使一定量的形式C在5℃下平衡。在不同的时间点检查XRPD图。将悬浮液过滤，并且在环境条件下干燥10分钟。通过XRPD对固体部分进行了研究。

通过在MeOH中快速冷却的热饱和溶液结晶实验中获得形式C。其可以形成高度结晶的颗粒，并且在193.8℃下开始熔融，并且重量损失为0.70%。形式C在甲醇中进一步平衡3天、10天和17天证明了形式A比形式C更稳定。

化合物I的形式D的平衡：

将从反溶剂实验中获得的形式D悬浮液保持搅拌7天，然后将悬浮液过滤并且在环境条件下干燥10分钟。通过XRPD对固体部分进行了研究。

在此多晶型物研究中，形式D可以通过不同的方法获得。其可以形成高度结晶的固体，并且显示出在186.9℃下开始熔融，并且在165℃下的重量损失为0.67%。与反溶剂沉淀实验组合，在开始时在多个溶剂/反溶剂对中获得形式D。在对应溶剂中平衡7天后，形式D转化为形式A，这表明形式A也比形式D更稳定。

化合物I的形式A、形式B、形式C、形式D的物理特性。

化合物I的形式A

25℃下的近似溶解度测量

称取约2 mg化合物I的形式A，并且用最少量的溶剂使其溶解，以确定25℃下的溶解度。实验是通过手动稀释与视觉观察组合进行的。

表5：化合物I的形式A在不同溶剂中的近似溶解度

表6：化合物I的形式A在不同缓冲液中的溶解度

化合物I的形式A的XRPD数据示出在图11和表7中。

表7：化合物I的形式A的XRPD数据

热行为：化合物I的形式A的DSC和TGA

通过DSC和TGA获得化合物I的形式A的热行为。化合物I的形式A的TGA示出在图12中。化合物I的形式A的TGA显示，从30℃到120℃观察到约0.02%的重量损失。

化合物I的形式A的DSC示出在图13中。化合物I的形式A的DSC显示，DSC中的起始点和峰的温度分别为199.5℃和201.5℃。

化合物I的形式A的吸湿性

化合物I的形式A的DVS图示出在图14中。化合物I的形式A的DVS图显示，从0-80%RH，约0.21%的水分被吸收，这指示药物物质的轻微吸湿特性。

化合物I的形式B

化合物I的形式B的XRPD数据示出在图15和表8中。

表8：化合物I的形式B的XRPD数据

化合物I的形式B的TGA和DSC示出在图16中。化合物I的形式B的TGA显示，从30℃到100℃观察到约1.68%的重量损失。化合物I的形式B的DSC显示出三个具有起始温度和峰值温度的吸热转变，分别为116.3℃和125.4℃、182.4℃和187.5℃、199.2℃和200.3℃。

化合物I的形式C

化合物I的形式C的XRPD数据示出在图17和表9中。

表9：化合物I的形式C的XRPD数据

化合物I的形式C的TGA和DSC示出在图18中。化合物I的形式C的TGA显示，从30℃到180℃观察到约0.70%的重量损失。化合物I的形式C的DSC显示出一个具有起始温度和峰值温度的吸热转变，分别为193.8℃和194.6℃。

化合物I的形式D

化合物I的形式D的XRPD数据示出在图19和表10中。

表10：化合物I的形式D的XRPD数据

化合物I的形式D的TGA和DSC示出在图20中。化合物I的形式D的TGA显示，从30℃到100℃观察到约0.67%的重量损失。化合物I的形式D的DSC显示出两个吸热转变，起始点和峰的温度分别为186.9℃和190.5℃、199.5℃和200.4℃。

实施例4：化合物I的药学盐的制备和盐筛选

用于化合物I的盐筛选的程序

将50 mg化合物I游离碱形式与1当量选自以下的酸混合：盐酸、硫酸、磷酸、富马酸、己二酸、马来酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、草酸、L-(+)-酒石酸，然后添加1 mL溶剂。将获得的混合物在50℃下搅拌2小时，并且然后在25℃下搅拌过夜，以形成化合物I的药学盐。将沉淀物通过离心过滤收集，并且在50℃下干燥过夜，并且然后通过XRPD进行分析。类似地，还用0.5当量的酸进行盐筛选。如果观察到新的图样，则进行进一步评估TGA、DSC、NMR、吸湿性。

化合物I的药学盐的物理特性

下表汇总了化合物I的药学盐的物理特性，所述药学盐选自：化合物I的呈结晶形式的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、单己二酸盐、半己二酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、L-(+)-酒石酸盐。

表13：化合物I的新药学盐的物理表征

化合物I的富马酸盐

化合物I的富马酸盐的XRPD数据以及其与化合物I的形式A的比较示出在图21、图22和表14中。

表14：化合物I的富马酸盐的XRPD数据

化合物I的富马酸盐的DSC示出在图23中。化合物I的富马酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为162.8℃和169.8℃。化合物I的富马酸盐的TGA示出在图24中。化合物I的富马酸盐的TGA显示，从40℃到110℃观察到约0.70%的重量损失。化合物I的富马酸盐的蒸汽吸附分析示出在图25中。

化合物I的半琥珀酸盐

化合物I的半琥珀酸盐和化合物I的游离碱形式A的XRPD数据示出在图26中。化合物I的半琥珀酸盐的DSC示出在图27中。化合物I的半琥珀酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为173.9℃和184.3℃。化合物I的半琥珀酸盐的TGA示出在图28中。化合物I的半琥珀酸盐的TGA显示，从30℃到125℃观察到约4.10%的重量损失。化合物I的半琥珀酸盐的蒸汽吸附分析示出在图29中。

化合物I的盐酸盐

化合物I的盐酸盐的DSC和TGA示出在图30中。化合物I的盐酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为220.8℃和227.6℃。化合物I的盐酸盐的TGA显示，从40℃到150℃观察到约0.26%的重量损失。化合物I的盐酸盐的蒸汽吸附分析示出在图31中。

化合物I的磷酸盐

化合物I的磷酸盐的XRPD示出在图32中。化合物I的磷酸盐的DSC和TGA示出在图33中。化合物I的磷酸盐的DSC显示出四个吸热转变，起始点和峰的温度分别为30.8℃和50.1℃、145.5℃和149.1℃、191.1℃和195.5℃、213.2℃和239.0℃。化合物I的磷酸盐的TGA显示，从30℃到200℃观察到约4.66%的重量损失。化合物I的磷酸盐的蒸汽吸附分析示出在图34中。

化合物I的硫酸盐

化合物I的硫酸盐的XRPD示出在图35中。化合物I的硫酸盐的DSC和TGA示出在图36中。化合物I的硫酸盐的DSC显示出三个吸热转变，起始点和峰的温度分别为34.5℃和57.3℃、157.5℃和169.4℃、227.6℃和247.4℃。化合物I的硫酸盐的TGA显示，从30℃到200℃观察到约5.47%的重量损失。化合物I的硫酸盐的蒸汽吸附分析示出在图37中。

化合物I的半己二酸盐

化合物I的半己二酸盐的XRPD数据示出在图38和表15中。

表15：化合物I的半己二酸盐的XRPD数据

化合物I的半己二酸盐的DSC和TGA示出在图39中。化合物I的半己二酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为173.3℃和175.0℃。化合物I的半己二酸盐的TGA显示，从40℃到145℃观察到约0.25%的重量损失。化合物I的半己二酸盐的DVS图示出在图40中。

化合物I的对甲苯磺酸盐

化合物I的对甲苯磺酸盐的XRPD数据示出在图41和表16中。

表16：化合物I的对甲苯磺酸盐的XRPD数据

化合物I的对甲苯磺酸盐的DSC和TGA示出在图42中。化合物I的对甲苯磺酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为168.2℃和175.2℃。化合物I的对甲苯磺酸盐的TGA显示，从30℃到150℃观察到约0.79%的重量损失。化合物I的对甲苯磺酸盐的DVS图示出在图43中。

化合物I的马来酸盐

化合物I的马来酸盐的XRPD数据示出在图44和表17中。

表17：化合物I的马来酸盐的XRPD数据

化合物I的马来酸盐的DSC和TGA示出在图45中。化合物I的马来酸盐的DSC显示出一个吸热转变，起始点和峰的温度分别为159.6℃和162.5℃。化合物I的马来酸盐的TGA显示，从30℃到140℃观察到约0.44%的重量损失。化合物I的马来酸盐的DVS图示出在图46中。

化合物I的草酸盐

化合物I的草酸盐的XRPD数据示出在图47中。化合物I的草酸盐的DSC和TGA示出在图48中。化合物I的草酸盐的DSC显示出三个吸热转变，起始点和峰的温度分别为30.5℃和63.2℃、129.9℃和139.5℃、193.2℃和211.4℃。化合物I的草酸盐的TGA显示，从37℃到147℃观察到约7.92%的重量损失。

化合物I的L-(+)-酒石酸盐

化合物I的L-(+)-酒石酸盐的XRPD示出在图49中。化合物I的L-(+)-酒石酸盐的DSC和TGA示出在图50中。化合物I的L-(+)-酒石酸盐的DSC显示出三个具有起始温度和峰值温度的吸热转变，分别为144.5℃和156.1℃、172.3℃和187.5℃、203.5℃和224.0℃。化合物I的酒石酸盐的TGA显示，从40℃到150℃观察到约0.59%的重量损失。

化合物I的单己二酸盐

化合物I的单己二酸盐的XRPD数据示出在图51中。化合物I的单己二酸盐的DSC和TGA示出在图52中。化合物I的单己二酸盐的DSC显示出两个吸热转变，起始点和峰的温度分别为146.1℃和148.7℃、167.1℃和171.9℃。化合物I的单己二酸盐的TGA显示，从40℃到125℃观察到约0.33%的重量损失。

实施例5：化合物I与聚合物的经喷雾干燥的分散体的制备和聚合物筛选

将化合物I的游离碱形式和化合物I浓度为7.5 mg/mL的聚合物（40:60，w/w）溶解在对应溶剂（丙酮、MeOH或DCM:MeOH = 1:1（v/v））中，作为用于固体分散体制备的喷雾干燥溶液。

将约200 mg化合物I的游离碱形式和300 mg聚合物添加到40 mL玻璃小瓶中，并且用对应体积的对应溶剂（丙酮、MeOH或DCM:MeOH = 1:1（v/v））通过磁力搅拌使其溶解。化合物I/PVP-VA64、化合物I/Soluplus、化合物I/HPMC-AS LF、化合物I/Eudragit E100、化合物I/Eudragit L100-55、化合物I/HPbCD、化合物I/PVP K30 LP、化合物I/HPC（Klucel LF）、化合物I/HPMC E5 LV、化合物I/HPMC E15和化合物I/HPMCP-HP50溶液是清澈的。化合物I/HPMC-AS MF溶液几乎是清澈的。化合物I/HPC（Klucel LF）溶液在磁力搅拌约5小时后的粘度大，最后对其进行喷雾干燥。其通过ProCept 4M8-Trix进行喷雾干燥。将产物收集并且在真空中在30℃下进一步干燥14-47小时，并且然后在5℃下储存，用石蜡膜密封并用铝箔包裹以避光。

表18：化合物I与不同聚合物的经喷雾干燥的分散体的筛选

分别具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）、Soluplus聚合物（40:60，w/w）、HPMC-ASMF聚合物（40:60，w/w）、HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）、Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）和Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的XRPD图叠加示出在图53中。

XRPD数据显示具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有Soluplus聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有HPMC-AS MF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；并且具有Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的。

具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图54中。MDSC谱显示了具有PVP-VA64聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为98.1℃。

具有Soluplus聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图55中。MDSC谱显示了具有Soluplus聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为75.7℃。

具有HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图56中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS LF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为102.5℃。

具有HPMC-AS MF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图57中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MF聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为100.6℃。

具有Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图58中。MDSC谱显示了具有Eudragit E100聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为57.0℃。

具有Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图59中。MDSC谱显示了具有Eudragit L100-55聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为120.5℃。

分别具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）、PVP K30 LP聚合物（40:60，w/w）、HPC（klucelLF）聚合物（40:60，w/w）、HPC（klucel MF）聚合物（40:60，w/w）、HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）、HPMC E15聚合物（40:60，w/w）和HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的XRPD图叠加示出在图60中。

XRPD数据显示具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有PVPK30 LP聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有HPC（klucel LF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有HPC（klucel MF）聚合物（40:60，w/w）的化合物ISDD具有极低的结晶度；具有HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；具有HPMC E15聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的；并且具有HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD是无定形的。

具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图61中。MDSC谱显示了具有HPbCD聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为92.7℃。

具有PVP K30 LP聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图62中。MDSC谱显示了具有PVP K30 LP聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的两个玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）分别为85.0℃和145.0℃。

具有HPC（Klucel LF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图63中。MDSC谱显示了具有HPC（Klucel LF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为64.6℃。

具有HPC（Klucel MF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图64中。MDSC谱显示了具有HPC（Klucel MF）聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度中点（半高）为53.6℃。

具有HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图65中。MDSC谱显示了具有HPMC E5 LV聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度中点（半高）为101.4℃。

具有HPMC E15聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图66中。MDSC谱显示了具有HPMC E15聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为100.9℃。

具有HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图67中。MDSC谱显示了具有HPMCP-HP50聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度中点（半高）为114.6℃。

实施例6：化合物I与HPMC-AS MG聚合物在DCM和丙酮溶剂系统中的经喷雾干燥的分散体的制备

通过对化合物I浓度为19.3 mg/mL的化合物I/聚合物HPMC-AS MG溶液进行喷雾干燥来制备具有20% w/w化合物I的基于HPMC-AS-MG的SDD。将溶剂（4.6 L DCM/丙酮 = 6/4（v/v））添加到10-L玻璃瓶中。在磁力搅拌下添加化合物I（88.78 g），直到所有固体完全溶解。然后将HPMC-AS MG（355.12 g）添加到溶液中，并且通过磁力搅拌使其完全溶解以获得SDD溶液。

通过对化合物I浓度为30.5 mg/mL的化合物I/聚合物HPMC-AS MG溶液进行喷雾干燥来制备具有30% w/w化合物I的基于HPMC-AS-MG的SDD。将溶剂（2.6 L二氯甲烷/丙酮 =7/3（v/v））添加到5-L玻璃瓶中。在磁力搅拌下添加化合物I（79.30 g），直到所有固体完全溶解。然后将HPMC-AS MG（185.03 g）添加到溶液中，并且通过磁力搅拌使其完全溶解以获得SDD溶液。

通过对化合物I浓度为52 mg/mL的化合物I/聚合物HPMC-AS MG溶液进行喷雾干燥来制备具有20% w/w化合物I的基于HPMC-AS-MG的SDD。将溶剂（2.6 L二氯甲烷/丙酮 = 6/4（v/v））添加到5-L玻璃瓶中。在磁力搅拌下添加化合物I（135.20 g），直到所有固体完全溶解。然后将HPMC-AS MG（202.80 g）添加到溶液中，并且通过磁力搅拌使其完全溶解以获得SDD溶液。

具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD在干燥前的XRPD数据示出在图68中。XRPD数据显示具有HPMC-AS MG聚合物（20:80 w/w）的化合物I SSD是无定形的。

具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD在干燥前的MDSC示出在图69中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD的玻璃化转变温度中点（拐点）为107.3℃。

具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD在30℃下干燥10小时后的XRPD数据示出在图70中。XRPD数据显示，具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物ISDD在30℃下干燥10小时后是无定形的。

具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD在30℃下干燥10小时后的MDSC示出在图71中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（拐点）为105.2℃。

具有HPMC-AS MG聚合物（分别地，20:80 w/w、30:70 w/w或40:60 w/w）的化合物ISSD的XRPD图叠加示出在图72中。XRPD数据显示具有HPMC-AS MG聚合物（20:80 w/w、30:70w/w或40:60 w/w）的化合物I SSD是无定形的。

具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图73中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为107.8℃。

具有HPMC-AS MG聚合物（30:70，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图74中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MG聚合物（30:70，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为103.5℃。

具有HPMC-AS MG聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的MDSC示出在图75中。MDSC谱显示了具有HPMC-AS MG聚合物（40:60，w/w）的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为99.7℃。

实施例7：化合物I、聚合物和表面活性剂的SDD制剂的制备以及表面活性剂筛选

用于用聚合物和表面活性剂制备化合物I SDD的程序

将化合物I的游离碱形式、表面活性剂和聚合物称取到40 mL玻璃瓶中，如表19中所示。并且然后使用26.7 mL丙酮以通过磁力搅拌使化合物I/HPMC-AS/TPGS和化合物I/Klucel-LF/SDS系统溶解，同时使其它三种化合物I/HPMC-AS MF/SDS系统通过丙酮/H₂O的经混合溶剂溶解。很少白色絮凝物在系统D和E中仍未溶解，其进一步以3000 rpm离心10分钟，并使用上清液以进行喷雾干燥。用于固体分散体制备的详细过程参数列示于表20中。将产物收集并在真空中在30℃下干燥约13小时，并且然后在5℃下储存，用石蜡膜密封并用铝箔包裹以避光。

下表汇总了具有聚合物和表面活性剂的化合物I SDD的五种配方（系统A、系统B、系统C、系统D和系统E）。

表19：具有聚合物和表面活性剂的化合物I SDD的组成

下表汇总了分别地用于制备系统A、系统B、系统C、系统D和系统E的喷雾干燥分散体的详细过程参数。

表20：具有不同聚合物和表面活性剂的化合物I SDD的喷雾干燥参数

系统A、系统B、系统C、系统D和系统E的化合物I SDD的XRPD数据分别示出在图76中。

XRPD数据显示系统A的具有HPMC-AS MF和TPGS的化合物I SDD是无定形的；系统B的具有Klucel LF和SDS的化合物I SDD是无定形的；系统C的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD是无定形的；系统D的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD是无定形的；并且系统E的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD是无定形的。

系统A的具有HPMC-AS MF和TPGS的化合物I SDD的MDSC示出在图77中。MDSC谱显示了系统A的具有HPMC-AS MF和TPGS的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为67.7℃。

系统B的具有Klucel LF和SDS的化合物I SDD的MDSC示出在图78中。MDSC谱显示了系统B的具有Klucel LF和SDS的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为61.5℃。

系统C的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC示出在图79中。MDSC谱显示了系统C的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的两个玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）分别为96.3℃和110.4℃。

系统D的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC示出在图80中。MDSC谱显示了系统D的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）为104.6℃。

系统E的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的MDSC示出在图81中。MDSC谱显示了系统E的具有HPMC-AS MF和SDS的化合物I SDD的两个玻璃化转变温度（Tg）中点（半高）分别为95.8℃和107.9℃。

下表汇总了来自系统A、系统B、系统C、系统D和系统E的化合物I SDD在40℃、75%RH或25℃、60% RH下的1周稳定性测试的结果。

表21：化合物I/聚合物/表面活性剂SDD（系统A、系统B、系统C、系统D和系统E）的1周稳定性测试的汇总

系统A、系统B、系统C、系统D和系统E的化合物I SDD分别在40℃、75% RH或25℃、60% RH下进行1周稳定性测试后的XRPD图叠加示出在图82中。

XRPD数据显示系统A的化合物I SDD（25℃，60% RH）是无定形的；系统A的化合物ISDD（40℃，75% RH）具有极低的结晶度；系统B的化合物I SDD（25℃，60% RH）是无定形的；系统B的化合物I SDD（40℃，75% RH）是无定形的；系统C的化合物I SDD（40℃，75% RH）具有极低的结晶度；系统D的化合物I SDD（25℃，60% RH）是无定形的；系统D的化合物I SDD（40℃，75% RH）是无定形的；系统E的化合物I SDD（25℃，60% RH）是无定形的；并且系统E的化合物I SDD（40℃，75% RH）具有极低的结晶度。

实施例8：化合物I片剂的经喷雾干燥的分散体的制备方法的描述

制备方法

步骤1：喷雾干燥

用丙酮使化合物I的游离碱溶解，并且搅拌混合物直至溶液清澈。然后将乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MG（HPMC-AS MG）添加到以上溶液中并保持搅拌以制备清澈溶液。通过喷雾干燥器逐部分对溶液进行喷雾，并且收集粉末。然后通过二次真空干燥来对所获得的化合物I的经喷雾干燥的分散体进行干燥。将连续收集的经喷雾干燥的分散体粉末合并并共混用于下游步骤。具有HPMC-AS MG聚合物（20:80，w/w）的化合物I SSD的制备流程图示出在图83中。

表22：具有HPMC-AS MG聚合物成分的化合物I SSD的实施例

*：丙酮在喷雾干燥和真空干燥过程期间被去除。

*1：N/A：不适用

*2：适量的缩写

步骤2：分配和去结块

将所需的制备材料分配，并且通过共磨机使胶体二氧化硅、甘露醇交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素PH-101去结块。

步骤3：预共混和预润滑

将化合物I的经喷雾干燥的分散体直接转移到高剪切制粒机中，并且添加以上过筛的材料和共混物。然后将过筛的硬脂酸镁转移到制粒机中以进行润滑。

步骤4：辊压实

用辊压实机和磨机将以上共混物压实，以形成颗粒。

步骤5：共混和润滑

将泊洛沙姆188、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素PH-102和硬脂酸镁过筛。将来自步骤4的颗粒与过筛的泊洛沙姆188、交联羧甲纤维素钠和微晶纤维素PH-102共混。将过筛的硬脂酸镁转移到共混器中以进行润滑。

步骤6：压缩

在旋转制片机上将以上共混物压缩成核心片剂。

步骤7：膜涂覆

将纯净水和Opadry®包衣系统（可商购获得的经预混合的包衣剂）混合，以制备包衣溶液。涂覆核心片剂，直到达到目标重量增益。将经涂覆的片剂干燥并排出。

步骤8：瓶包装

容器是45 mL（25 mg强度）或100 mL（100 mg强度）的具有口服固体药用安全盖的药用高密度聚乙烯（HDPE）瓶。将每个瓶用片剂和干燥剂填充。然后对瓶进行感应密封。

表23：25 mg和100 mg 20%药物载量的化合物I片剂的组成的实施例。

*1：在涂覆核心片剂之后通过干燥去除纯净水。

表24：100 mg 30%药物载量的化合物I片剂的组成的实施例。

表25：25 mg和125 mg 40%药物载量的化合物I片剂的组成的实施例。

将25 mg和100 mg强度的片剂分别包装在45 mL和100 mL白色圆柱形高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，并且将瓶用口服固体药用安全盖封闭，每个瓶含有片剂和干燥剂。

化合物I片剂的制备流程图示出在图84中。

溶出行为

化合物I SDD片剂为口服固体剂型，并且其溶出性能符合USP中的对应关于口服固体制剂的指南。化合物I SDD片剂的溶出曲线示出在图85中。溶出曲线显示，对于两种强度，实现了活性药物成分（API）在45分钟内不小于80%的溶出性能。

Claims (149)

1.一种化合物I或化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式，其中化合物I是(S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺。

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其是化合物I的形式A。

3.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有X射线粉末衍射（XRPD）图，所述XRPD图包括在7.09 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°和21.55 ± 0.20°的衍射角（2θ）值处的峰。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.92 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°。

5.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

6.根据权利要求5所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：6.45 ± 0.20°和17.85 ± 0.20°。

7.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°和23.93 ± 0.20°的2θ处的峰。

8.根据权利要求7所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：14.19 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°。

9.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ± 0.20°、7.09 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

10.根据权利要求9所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：10.75 ± 0.20°、11.32 ± 0.20°、12.88 ±0.20°、20.79 ± 0.20°和25.69 ± 0.20°。

11.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.45 ±0.20°、7.09 ± 0.20°、10.75 ± 0.20°、11.32 ± 0.20°、11.92 ± 0.20°、12.88 ±0.20°、14.19 ± 0.20°、15.15 ± 0.20°、17.85 ± 0.20°、18.94 ± 0.20°、20.79 ±0.20°、21.55 ± 0.20°、23.93 ± 0.20°、25.69 ± 0.20°和26.86 ± 0.20°的2θ处的峰。

12.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有与表7中所示基本上类似的XRPD图。

13.根据权利要求2所述的结晶形式，其具有与图11中所示基本上类似的XRPD图。

14.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约120℃时，约0.02%的重量损失。

15.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有与图12中所示的TGA热谱图基本上类似的TGA热谱图。

16.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，所述吸热具有在约199.5℃处的起始点和在约201.5℃处的峰。

17.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有与图13中所示基本上类似的TGA热谱图。

18.根据权利要求3所述的结晶形式，其具有与图14中所示基本上类似的DVS蒸汽吸附图。

19.根据权利要求1所述的结晶形式，其是化合物I的形式B。

20.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在7.42 ±0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

21.根据权利要求20所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：6.62 ± 0.20°和7.17 ± 0.20°。

22.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

23.根据权利要求22所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：14.25 ± 0.20°和17.94 ± 0.20°。

24.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ± 0.20°、17.94 ±0.20°和19.24 ± 0.20°的2θ处的峰。

25.根据权利要求24所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：11.61 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°和21.89 ±0.20°。

26.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、14.25 ±0.20°、16.89 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ± 0.20°和21.89 ± 0.20°的2θ处的峰。

27.根据权利要求26所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：13.92 ± 0.20°、17.24 ± 0.20°、27.21± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°。

28.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.62 ±0.20°、7.17 ± 0.20°、7.42 ± 0.20°、11.61 ± 0.20°、13.21 ± 0.20°、13.92 ±0.20°、14.25 ± 0.20°、16.89 ± 0.20°、17.24 ± 0.20°、17.94 ± 0.20°、19.24 ±0.20°、21.89 ± 0.20°、27.21 ± 0.20°、27.35 ± 0.20°和27.87 ± 0.20°的2θ处的峰。

29.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有与表8中所示基本上类似的XRPD图。

30.根据权利要求19所述的结晶形式，其具有与图15中所示基本上类似的XRPD图。

31.根据权利要求20所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，约1.68%的重量损失。

32.根据权利要求20所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括三个吸热，所述三个吸热分别具有在约116.3℃处的起始点和在约125.4℃处的峰、在约182.4℃处的起始点和在约187.5℃处的峰，以及在约199.2℃处的起始点和在约200.3℃处的峰。

33.根据权利要求20所述的结晶形式，其具有与图16中所示基本上类似的TGA和DSC热谱图。

34.根据权利要求1所述的结晶形式，其是化合物I的形式C。

35.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

36.根据权利要求35所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.89 ± 0.20°和13.75 ± 0.20°。

37.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、13.75 ± 0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

38.根据权利要求37所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：12.39 ± 0.20°和13.40 ± 0.20°。

39.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°和19.56 ± 0.20°的2θ处的峰。

40.根据权利要求39所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个或三个在选自以下的2θ处的峰：17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°和23.51 ±0.20°。

41.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ± 0.20°和23.51 ± 0.20°的2θ处的峰。

42.根据权利要求41所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：15.54 ± 0.20°、15.90 ± 0.20°、24.91± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°。

43.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在5.95 ±0.20°、8.58 ± 0.20°、11.89 ± 0.20°、12.39 ± 0.20°、13.40 ± 0.20°、13.75 ±0.20°、15.54 ± 0.20°、15.90 ± 0.20°、17.23 ± 0.20°、18.91 ± 0.20°、19.56 ±0.20°、23.51 ± 0.20°、24.91 ± 0.20°、25.29 ± 0.20°和25.55 ± 0.20°的2θ处的峰。

44.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有与表9中所示基本上类似的XRPD图。

45.根据权利要求34所述的结晶形式，其具有与图17中所示基本上类似的XRPD图。

46.根据权利要求35所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约180℃时，约0.5-1%的重量损失。

47.根据权利要求35所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热，所述吸热具有在约193.8℃处的起始点和在约194.6℃处的峰。

48.根据权利要求35所述的结晶形式，其具有与图18中所示基本上类似的TGA和DSC热谱图。

49.根据权利要求1所述的结晶形式，其是化合物I的形式D。

50.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、14.81 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

51.根据权利要求50所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：13.71 ± 0.20°和17.69 ± 0.20°。

52.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°和21.38 ± 0.20°的2θ处的峰。

53.根据权利要求52所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个或两个在选自以下的2θ处的峰：11.13 ± 0.20°和23.49 ± 0.20°。

54.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、17.69 ± 0.20°、21.38 ±0.20°和23.49 ± 0.20°的2θ处的峰。

55.根据权利要求54所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：13.07 ± 0.20°、15.08 ± 0.20°、18.37± 0.20°和21.67 ± 0.20°。

56.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ±0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°和23.49 ±0.20°的2θ处的峰。

57.根据权利要求56所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图进一步包括至少一个、两个、三个或更多个在选自以下的2θ处的峰：22.25 ± 0.20°、24.65 ± 0.20°、26.69± 0.20°和28.60 ± 0.20°。

58.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有XRPD图，所述XRPD图包括在6.85 ±0.20°、11.13 ± 0.20°、13.07 ± 0.20°、13.71 ± 0.20°、14.81 ± 0.20°、15.08 ±0.20°、17.69 ± 0.20°、18.37 ± 0.20°、21.38 ± 0.20°、21.67 ± 0.20°、22.25 ±0.20°、23.49 ± 0.20°、24.65 ± 0.20°、26.69 ± 0.20°和28.60 ± 0.20°的2θ处的峰。

59.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有与表10中所示基本上类似的XRPD图。

60.根据权利要求49所述的结晶形式，其具有与图19中所示基本上类似的XRPD图。

61.根据权利要求50所述的结晶形式，其具有TGA热谱图，所述TGA热谱图表现出在从约30℃加热到约100℃时，约0.5-0.8%的重量损失。

62.根据权利要求50所述的结晶形式，其具有DSC热谱图，所述热谱图包括两个吸热，所述两个吸热分别具有在约186.9℃处的起始点和在约190.5℃处的峰，以及在约199.5℃处的起始点和在约200.4℃处的峰。

63.根据权利要求50所述的结晶形式，其具有与图20中所示基本上类似的TGA和DSC热谱图。

64.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述化合物I的药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、L-(+)-酒石酸盐、单己二酸盐和半己二酸盐。

65.一种经喷雾干燥的分散体（SDD）制剂，其包含化合物I和聚合物。

66.根据权利要求65所述的制剂，其中所述聚合物选自由以下组成的组：HPMC-AS聚合物、PVP-VA64共聚物、Soluplus聚合物、Eudragit E100聚合物、Eudragit L100-55聚合物、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、PVP K30 LP聚合物、HPC（羟丙基纤维素，Klucel LF）聚合物、HPC（Klucel MF）聚合物、HPMC E5 LV聚合物、HPMC E15聚合物、HPMCP-HP50聚合物以及其任何组合。

67.根据权利要求65所述的制剂，其中所述聚合物是HPMC-AS聚合物。

68.根据权利要求67所述的制剂，其中所述HPMC-AS聚合物选自由以下组成的组：HPMC-AS MG聚合物、HPMC-AS MF聚合物、HPMC-AS LF聚合物以及其任何组合。

69.根据权利要求65所述的制剂，其中所述聚合物是HPC（Klucel LF）聚合物。

70.根据权利要求65至69中任一项所述的制剂，其进一步包含表面活性剂。

71.根据权利要求70所述的制剂，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚山梨酯80（Tween 80）以及其组合。

72.根据权利要求65至71中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约5% w/w至约70%w/w。

73.根据权利要求65至72中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约20% w/w至约60%w/w。

74.根据权利要求65至73中任一项所述的制剂，其中化合物I的量为约20% w/w、约30%w/w或约40% w/w。

75.根据权利要求65至74中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约95% w/w至约30% w/w。

76.根据权利要求65至75中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约80% w/w至约40% w/w。

77.根据权利要求65至76中任一项所述的制剂，其中所述聚合物的量为约80% w/w、约77.5% w/w、约70% w/w、约60% w/w、约55% w/w、约50% w/w或约40% w/w。

78.根据权利要求65至77中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约0.5% w/w至约20% w/w。

79.根据权利要求65至78中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约2.5% w/w至约10% w/w。

80.根据权利要求65至79中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂的量为约2.5% w/w、约5% w/w或约10% w/w。

81.根据权利要求65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约20%w/w的化合物I和量为约80% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

82.根据权利要求65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约30%w/w的化合物I和量为约70% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

83.根据权利要求65至68或72至75中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40%w/w的化合物I和量为约60% w/w的HPMC-AS MG聚合物。

84.根据权利要求65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40%w/w的化合物I、量为约50% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约10% w/w的TPGS。

85.根据权利要求65、66或69至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40%w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPC（Klucel LF）聚合物和量为约5% w/w的SDS。

86.根据权利要求65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约40%w/w的化合物I、量为约55% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约5% w/w的SDS。

87.根据权利要求65至68或70至80中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含量为约20%w/w的化合物I、量为约77.5% w/w的HPMC-AS MF聚合物和量为约2.5% w/w的SDS。

88.根据权利要求65至87中任一项所述的制剂，其中所述制剂是通过喷雾干燥过程产生的，所述喷雾干燥过程包含选自以下的溶剂：水、丙酮、甲醇、二氯甲烷以及其任何组合。

89.根据权利要求88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮。

90.根据权利要求88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮和水。

91.根据权利要求90所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约99%的丙酮和量为约1%的水。

92.根据权利要求90所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约98.2%的丙酮和量为约1.8%的水。

93.根据权利要求88所述的制剂，其中所述溶剂包括丙酮和二氯甲烷。

94.根据权利要求93所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约30%的丙酮和量为约70%的二氯甲烷。

95.根据权利要求88所述的制剂，其中所述溶剂包括甲醇。

96.根据权利要求88所述的制剂，其中所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。

97.根据权利要求96所述的制剂，其中所述溶剂包括量为约50%的甲醇和量为约50%的二氯甲烷。

98.根据权利要求65至97中任一项所述的制剂，其中所述制剂中的化合物I是无定形的。

99.根据权利要求81所述的制剂，其中所述制剂具有与图68或图70中所示基本上类似的XRPD图。

100.根据权利要求81所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约107± 3℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

101.根据权利要求81所述的制剂，其中所述制剂具有与图69、图71或图73中所示基本上类似的MDSC谱。

102.根据权利要求81至83中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有与图72中所示基本上类似的XRPD图。

103.根据权利要求82所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约103.5℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

104.根据权利要求82所述的制剂，其中所述制剂具有与图74中所示基本上类似的MDSC谱。

105.根据权利要求83所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约99.7℃处的玻璃化转变温度（Tg）。

106.根据权利要求83所述的制剂，其中所述制剂具有与图75中所示基本上类似的MDSC谱。

107.根据权利要求84至87中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有与图76中所示的任何图基本上类似的XRPD图。

108.根据权利要求84所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约67.7℃处的Tg。

109.根据权利要求84所述的制剂，其中所述制剂具有与图77中所示基本上类似的MDSC谱。

110.根据权利要求85所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约61.5℃处的Tg。

111.根据权利要求85所述的制剂，其中所述制剂具有与图78中所示基本上类似的MDSC谱。

112.根据权利要求86所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括两个在约96.3℃和约110.4℃处或在约95.8℃和约107.9℃处的Tg。

113.根据权利要求86所述的制剂，其中所述制剂具有与图79或图81中所示基本上类似的MDSC谱。

114.根据权利要求87所述的制剂，其中所述制剂具有MDSC谱，所述MDSC谱包括在约104.6℃处的Tg。

115.根据权利要求87所述的制剂，其中所述制剂具有与图80中所示基本上类似的MDSC谱。

116.根据权利要求65至115中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于98%。

117.根据权利要求65至116中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于99%。

118.根据权利要求65至117中任一项所述的制剂，其中所述制剂的药物含量高于99.5%。

119.根据权利要求65至118中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60%相对湿度（RH）下储存一周后的药物含量高于98%。

120.根据权利要求65至119中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60% RH下储存一周后的药物含量高于99%。

121.根据权利要求65至120中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃和60% RH下储存一周后的药物含量高于99.4%。

122.根据权利要求65至121中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于98%。

123.根据权利要求65至122中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于99%。

124.根据权利要求65至123中任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃和75% RH下储存一周后的药物含量高于99.2%。

125.根据权利要求65至124中任一项所述的制剂，其中所述制剂被调配为片剂。

126.根据权利要求125所述的制剂，其中所述片剂包括量介于约5 mg至约1000 mg之间的化合物I。

127.根据权利要求125或126所述的制剂，其中所述片剂包括量为约25 mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg或约200 mg的化合物I。

128.根据权利要求125至127中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

129.根据权利要求125至128中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括化合物I、用于经喷雾干燥的分散体的聚合物、微晶纤维素PH-101、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素PH-102、泊洛沙姆188（Poloxamer 188）以及包衣材料。

130.根据权利要求129所述的制剂，其中所述聚合物是HPMS-AS聚合物。

131.根据权利要求130所述的制剂，其中所述聚合物是HPMS-AS MG聚合物。

132.根据权利要求125至128中任一项所述的制剂，其中所述片剂包括量介于约10% w/w与约30%w/w之间的化合物I、量介于约30% w/w与约50% w/w之间的HPMC-AS MG聚合物、量介于约10% w/w与约25% w/w之间的微晶纤维素PH-101、量介于约5% w/w与约15% w/w之间的甘露醇、量介于约1% w/w与约10% w/w之间的交联羧甲纤维素钠、量介于约0.1% w/w与约1% w/w之间的胶体二氧化硅、量介于约0.1% w/w与约1% w/w之间的硬脂酸镁、量介于约5%w/w与约15% w/w之间的微晶纤维素PH-102以及量介于约0% w/w与约5% w/w之间的泊洛沙姆188。

133.根据权利要求132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约12% w/w的化合物I、量为约48% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约12.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约2% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约9.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3%w/w的泊洛沙姆188以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

134.根据权利要求132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约18% w/w的化合物I、量为约42% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约8.4% w/w的微晶纤维素PH-102、量为约3.0% w/w的泊洛沙姆188以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

135.根据权利要求132所述的制剂，其中所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括量为约24% w/w的化合物I、量为约36% w/w的HPMC-AS MG聚合物、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-101、量为约10% w/w的甘露醇、量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约0.5% w/w的胶体二氧化硅以及量为约0.25% w/w的硬脂酸镁，所述颗粒外部分包括量为约3% w/w的交联羧甲纤维素钠、量为约11.4% w/w的微晶纤维素PH-102以及量为约0.5% w/w的硬脂酸镁。

136.根据权利要求132至135中任一项所述的制剂，其中所述片剂进一步包括量介于约1% w/w与约5% w/w之间的额外的包衣材料。

137.根据权利要求136所述的制剂，其中所述额外的包衣材料的量为约2.0% w/w。

138.根据权利要求129至131或136至137中任一项所述的制剂，其中所述涂层材料是Opadry®。

139.根据权利要求137至138中任一项所述的制剂，其中所述片剂的溶出性能为活性药物成分（API）在45分钟内不小于60%。

140.根据权利要求137至139中任一项所述的制剂，其中所述片剂的溶出性能为API在45分钟内不小于80%。

141.根据权利要求137所述的制剂，其中所述片剂具有与图85中所示基本上类似的溶出曲线。

142.一种治疗与ErbB相关的疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的呈多晶型形式的化合物I或化合物I的药学上可接受的盐，或包含化合物I和聚合物的经喷雾干燥的分散体（SDD）。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述ErbB是HER2。

144.根据权利要求142或143所述的方法，其中所述疾病是癌症。

145.根据权利要求144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺癌、骨髓瘤、肝细胞癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、间皮瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌和口腔癌。

146.根据权利要求144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。

147.根据权利要求144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。

148.根据权利要求144至147中任一项所述的方法，其中所述癌症已转移到中枢神经系统（CNS）。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述癌症具有脑转移和软脑膜转移。