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CN120897914A - Cyp11a1抑制剂 - Google Patents

Cyp11a1抑制剂

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CN120897914A
CN120897914A CN202480016853.6A CN202480016853A CN120897914A CN 120897914 A CN120897914 A CN 120897914A CN 202480016853 A CN202480016853 A CN 202480016853A CN 120897914 A CN120897914 A CN 120897914A
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CN
China
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alkyl
cyano
membered
amino
hydroxy
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480016853.6A
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English (en)
Inventor
刘斌
陈博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Original Assignee
Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Xuanzhu Pharma Co Ltd
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作CYP11A1抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的用途。

Description

CYP11A1抑制剂 技术领域
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作CYP11A1抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。
背景技术
前列腺癌是世界范围内男性中最常见的癌症，欧美病人中的发病率高于中国，中国2015年前列腺癌病人的新发人数为7.2万，位居男性恶性肿瘤第6位，死亡率排男性恶性肿瘤第10位左右，中国人群中转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)占新发前列腺癌比率为54％。发生去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)的患者整体预后较差，整体发病率尤其是mCRPC的发现比率较高。
前列腺癌各阶段中雄激素受体(AR)信号的传导非常关键。现有晚期前列腺癌的治疗手段包括雄激素剥夺疗法(ADT)，即促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂/拮抗剂或手术阉割的激素处理，以及AR拮抗剂或CYP17A1抑制剂(如醋酸阿比特龙联用泼尼松)。前列腺癌尤其是CRPC主要耐药原因是依赖AR通路的活化，其中使用CYP17A1抑制剂(醋酸阿比特龙)的患者的孕酮水平增加是其中一种抗性机制。研究显示，催化类固醇生物合成的酶在晚期CRPC上调，有数据证明肾上腺皮质醇酮、孕激素与睾酮一样可以有效地活化AR信号通路。
细胞色素P450单加氧酶11A1(CYP11A1)，也称作胆固醇侧链裂解酶，是胆固醇转化为各种糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的第一步，是类固醇生物合成上游的关键酶，将胆固醇转化为孕烯醇酮，广泛存在于肾上腺、睾丸、卵巢、胎盘等，位于线粒体的内膜中。通过抑制CYP11A1，可以实现整个类固醇生物合成的完全阻断。因此，CYP11A1抑制剂可以治疗类固醇激素依赖性疾病，其包括但不限于前列腺癌和乳腺癌，并在现有治疗手段耐药的患者中发挥作用，特别地，CYP11A1抑制剂可以用来治疗雄激素受体依赖性疾病和病症。因此来看，使用小分子抑制剂抑制CYP11A1对于癌症的治疗具有较大潜力。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对CYP11A1具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防需要抑制CYP11A1的类固醇激素依赖性病症和疾病的药物。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X1、X2、X3和X4分别独立地选自C或N；
L1不存在或选自-CR1aR1b-、-O-、-S-、-NR1a-、-CR1aR1b-CR1a’R1b’-、-CR1aR1b-NR1c-、-C(O)-CR1aR1b-、-CR1aR1b-O-；
L2不存在或选自-CR2aR2b-、-CR2aR2b-CR2a’R2b’-、-CR2aR2b-CR2a’R2b’-CR2a”R2b”-；
X选自O、S或NR1c；
环A选自3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、5-15元杂芳基或6-15元芳基；
环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代 的以下基团：-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环基、-(CH2)p-5-10元杂芳基、-(CH2)p-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
或者R1、R2连同其所连接的X1、X2一起组成任选被1-3个Q1取代的4-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-10元环烷基、-(CH2)q-3-10元杂环基、-(CH2)q-5-10元杂芳基、-(CH2)q-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
或者R3、R4连同其所连接的X3、X4一起组成任选被1-3个Q2取代的4-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
各R5、各R6分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氧代基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR5aR5b，-OR5a，-SR5a，-NR5a-C(O)-R5b，-C(O)R5a，-C(O)NR5aR5b，-C(S)NR5aR5b，-C(O)OR5a，-S(O)NR5aR5b，-S(O)2NR5aR5b，-S(O)2R5a或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-10元环烷基、-(CH2)t-3-10元杂环基、-(CH2)t-5-10元杂芳基、-(CH2)t-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，或任选被1-4个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)s-3-10元环烷基、-(CH2)s-3-10元杂环基、-(CH2)s-5-10元杂芳基、-(CH2)s-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-10元环烷基、-(CH2)t-3-10元杂环基、-(CH2)t-5-10元杂芳基、-(CH2)t-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各m、各n、各p、各q、各s、各t分别独立地选自0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-6元环烷基、-(CH2)p-3-6元杂环基、-(CH2)p-5-6元杂芳基、-(CH2)p-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-6元环烷基、-(CH2)q-3-6元杂环基、-(CH2)q-5-6元杂芳基、-(CH2)q-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2连同其所连接的X1、X2一起组成任选被1-3个Q1取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基或苯基；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-6元环烷基、-(CH2)q-3-6元杂环基、-(CH2)q-5-6元杂芳基、-(CH2)q-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-6元环烷基、-(CH2)p-3-6元杂环基、-(CH2)p-5-6元杂芳基、-(CH2)p-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3、R4连同其所连接的X3、X4一起组成任选被1-3个Q2取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基或苯基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，X选自O、S或NH。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，X选自O或S。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，环A选自5-10元环烷基、5-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；优选地，环A选自5-6元单环烷基、7-10元稠环基、7-10元螺环基、7-10元桥环基、5-6元单杂环基、7-10元稠杂环基、7-10元螺杂环基、7-10元桥杂环基、5-6元单杂芳基、7-10元稠杂芳基、7-10元螺杂芳基、7-10元桥杂芳基或苯基；优选地，环A选自8-10元稠杂环基或8-10元稠杂芳基；更优选地，环A选自8-10元含氮稠杂环基或8-10元含氮稠杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环A选自8-11元稠杂环基、8-11元稠杂芳基、8-11元螺杂环基、8-11元螺杂芳基、8-11元桥杂环基、8-11元桥杂芳基；优选地，环A选自8-11元桥杂环基或8-11元桥杂芳基；优选地，环A为
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环烷基、7-10元稠环基、7-10元螺环基、7-10元桥环基、5-6元单杂环基、7-10元稠杂环基、7-10元螺杂环基、7-10元桥杂环基、5-6元单杂芳基、7-10元稠杂芳基、7-10元螺杂芳基、7-10元桥杂芳基或苯基；优选地，环B选自5-6元单环烷基、5-6元单杂环基、5-6元单杂芳基或苯基；更优选地，环B选自5-6元单杂环基或5-6元单环烷基。
在某些实施方案中，环B选自吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基。
在某些实施方案中，各R5、各R6分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氧代基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR5aR5b，-OR5a，-SR5a，-NR5a-C(O)-R5b，-C(O)R5a，-C(O)NR5aR5b，-C(S)NR5aR5b，-C(O)OR5a，-S(O)NR5aR5b，-S(O)2R5a或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-10元环烷基、-(CH2)t-3-10元杂环基、-(CH2)t-5-10元杂芳基、-(CH2)t-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，各R5、各R6分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氧代基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR5aR5b，-OR5a，-SR5a，-C(O)R5a，-C(O)NR5aR5b，-C(O)OR5a，-S(O)2R5a，-S(O)2NR5aR5b或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，各R5、各R6分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氧代基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR5aR5b，-OR5a，-SR5a，-C(O)R5a，-C(O)NR5aR5b，-C(O)OR5a，-S(O)2R5a或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基或任选被1-3个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或任选被1-3个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或卤代C1- 6烷基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R5a在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1- 6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(II-1)所示的结构，
其中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基；
m’选自0、1、2或3；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、-NR4aR4b、-OR4a、-C(O)R4a、-C(O)NR4aR4b、-C(O)OR4a；
环A、环B、R5、R6、X1、X2、X3、X4、L1、L2、R4a、R4b、m、n、Q1的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(II-2)所示的结构，
其中，环D选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基；
n’选自0、1、2或3；
R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、氧代基、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、-NR3aR3b、-OR3a、-SR3a、-NR3a-C(O)- R3b-、-C(O)R3a、-C(O)NR3aR3b、-C(O)OR3a、
环A、环B、R5、R6、X1、X2、X3、X4、L1、L2、R3a、R3b、m、n、Q2的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3和X4分别独立地选自C或N；
L1不存在或选自-CHR1a-、-CHR1a-CHR1a’-；
L2不存在或选自-CHR2a-、-CHR2a-CHR2a’-、-CHR2a-CHR2a’-CHR2a”-；
X选自O、S或NH；
环A选自8-10元含氮稠杂环基或8-10元含氮稠杂芳基；
环B选自5-6元单环烷基或5-6元单杂环基；
各R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)NR5aR5b或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-NR5a-C(O)-R5b、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(S)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，或任选被1-3个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-苯基；所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R1a、R1a’、R2a、R2a’、R2a”在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基；
各m、各n、各t分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
L1选自-CHR1a-或-CHR1a-CHR1a’-；
L2选自-CHR2a-或-CHR2a-CHR2a’-；
环A选自优选地，环A为
环B选自吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基；优选地，环B为哌啶基；
各R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2R5a或-S(O)2NR5aR5b；
Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、氰基C1-4烷氧基；
各m、各n、各t分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(III-1)所示的结构，
其中，
R1不存在或选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，-OR3a，-SR3a，-NR3aR3b，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-6元环烷基、-(CH2)p-3-6元杂环基、-(CH2)p-5-6元杂芳基、-(CH2)p-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R2不存在或分别独立地选自氢、氧代基、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、-NR4aR4b、-OR4a、-C(O)R4a；
L1、L2、X1、X2、X3、X4、R5、R6、m、n、R3a、R3b、R4a、R4b的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(IV-1)所示的结构，
其中，L1、L2、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、m、R5a的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(V-1)所示的结构，
其中，L1、L2、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(V-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1为C；X2为N或C；
R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a、
R2不存在或分别独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR4a；
各R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2R5a或-S(O)2NR5aR5b；
R3a、R3b、R4a、R5a在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氰基C1-6烷基。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(V-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1为C；X2为N或C；
R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a、优选地，R1选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、
R2不存在或分别独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a；优选地，R2选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR4a；优选地，R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
各R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2R5a或-S(O)2NR5aR5b；
R3a、R3b、R4a在每次出现时分别独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；优选地，R3a、R3b、R4a在每次出现时分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1- 4烷基；优选地，R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基。
在某些实施方案中，各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-NR5a-C(O)-R5b、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(S)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)NR5aR5b或-S(O)2R5a。
在某些实施方案中，各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a或-S(O)2R5a。
在某些实施方案中，各R6分别独立地选自-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(V-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(V-2)或通式(V-3)所示的结构，
其中，L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a、
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a；
R3、R4分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR4a；
L1选自-CHR1a-或-CHR1a-CHR1a’-；
L2选自-CHR2a-或-CHR2a-CHR2a’-；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR5a、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R3a、R3b、R4a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氰基C1-6烷基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m选自0、1或2；
t选自0或1。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a、
R2选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
R3、R4分别独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
L1选自-CH2-或-CH2-CH2-；
L2选自-CH2-或-CH2-CH2-；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR5a、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
R3a、R3b、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-氮杂环丙基、-(CH2)t-氮杂环丁基、-(CH2)t-吡咯烷基、-(CH2)t-吡唑烷基、-(CH2)t-咪唑烷基、-(CH2)t-哌啶基、-(CH2)t-哌嗪基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或卤代C1- 4烷基；
m选自0、1或2；
t选自0或1。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(III-1)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-OR3a、
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R3、R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
L1选自-CH2-或-CH2-CH2-；
L2选自-CH2-或-CH2-CH2-；
R5选自氢、卤素、氰基、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
R3a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-氮杂环丙基、-(CH2)t-氮杂环丁基、-(CH2)t-吡咯烷基、-(CH2)t-哌啶基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
m选自0、1或2；
t选自0或1。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(III-2)所示的结构，
其中，环C、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、L1、L2、m、n、Q1、m’的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(III-2)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(IV-2)所示的结构，
其中，环C、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、L1、L2、m、Q1、m’、R5a的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(III-2)和通式(IV-2)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X1为N；X2为C或N；
环C选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；优选地，环C选自5-6元杂芳基；优选地，环C选自吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；优选地，环C选自吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基；
R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR4a；优选地，R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
R4a在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；优选地，R4a在每次出现时分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
各R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2R5a或-S(O)2NR5aR5b，；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；优选地，R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-2)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(III-3)所示的结构，
其中，环D、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、L1、L2、m、n、Q2、n’的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-2)、(III-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有通式(IV-3)所示的结构，
其中，环D、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、L1、L2、m、Q2、n’、R5a的定义如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-2)、通式(III-3)和通式(IV-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X3为N；X4选自C或N；
环D选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；优选地，环D选自5-6元杂芳基；优选地，环D选自吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；优选地，环D选自吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基；
R1不存在或选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a、优选地，R1不存在或选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、
R2不存在或分别独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a；优选地，R2选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3a、R3b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；优选地，R3a、R3b在每次出现时分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
各R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a或-S(O)2R5a；
各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2R5a或-S(O)2NR5aR5b；
R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；优选地，R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基。
在某些实施方案中，L1为-CH2-。
在某些实施方案中，L2选自-CH2-或-CH2-CH2-。
在某些实施方案中，X1为N；R1不存在。
在某些实施方案中，X2为N；R2不存在。
在某些实施方案中，X3为N；R3不存在。
在某些实施方案中，X4为N；R4不存在。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4均为C。
在某些实施方案中，X1为N；X2、X3、X4为C。
在某些实施方案中，X3为N；X1、X2、X4为C。
在某些实施方案中，X1、X3为N；X2、X4为C。
在某些实施方案中，R1选自氰基或二氟甲基。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R5选自氰基、-C(O)NH2或-S(O)2NH2。
在某些实施方案中，R6选自
在某些实施方案中，m选自0或1。
在某些实施方案中，n选自0或1。
在某些实施方案中，p选自0或1。
在某些实施方案中，q选自0或1。
在某些实施方案中，s选自0或1。
在某些实施方案中，t选自0或1。
在某些实施方案中，前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，含有前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备预防和/或治疗由CYP11A1所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由CYP11A1所介导的疾病及相关病症。所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为需要抑制CYP11A1的类固醇激素依赖性病症和疾病；特别地，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为需要抑制CYP11A1的雄激素受体依赖性病症和疾病。所述疾病及相关病症为癌症，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。
在某些实施方案中，所述癌症选自前列腺癌或乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症选自去势抵抗性前列腺癌或乳腺癌。
进一步的，本发明还涉及前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由CYP11A1所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的CYP11A1抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由CYP11A1所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
所述第二治疗活性剂选自糖皮质激素、盐皮质激素或抗癌药。所述糖皮质激素药物包括但不限于氢化可的松、泼尼松、倍他米松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松、甲泼尼松和地塞米松；所述盐皮质激素包括但不限于醋酸氟氢可的松、去氧皮质酮等；所述抗癌药包括但不限于非类固醇雄激素受体拮抗剂(例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达若鲁胺)、类固醇生成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂，例如醋酸阿比特龙)、化疗剂(例如紫杉醇)、抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群)、靶向药物(例如CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂、AKT抑制剂、BET抑制剂、HDAC抑制剂等)、放射性药物。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由CYP11A1所介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或带有支链基团(即C1-20烷基)，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。本发明所述的“C1-4烷基”指烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基”是指C1- 6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、氰基、卤素或羧基所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、氰基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1- 6烷基磺酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基”分别是指C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-NH-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷氧基-C(O)-、C1-6烷硫基-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-NH-、
本发明所述的“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至15个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)碳原子(即3至15元环烷基)，优选包含3至10个(例如3、4、5、6、7、8、9或10个)碳原子(即3至10元环烷基)，进一步优选包含3至7个(例如3、4、5、6和7个)碳原子(即3至7元环烷基)，更优选包含3至6个(例如3、4、5和6个)碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基 和桥环烷基。环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代。
本发明所述的“螺环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子，即5至20元螺环烷基)，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至9元(例如7、8或9元，即7至9元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
本发明所述的“稠环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子，即5至20元稠环烷基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至9元(例如7、8、9元，即7至9元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：等。
本发明所述的“桥环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，即5至20元桥环烷基)，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至9元(例如7、8、9元，即7至9元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括 等。
本发明所述的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子,即3至20元杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至15个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)环原子(即3至15元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至10个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9和10个,即3至10元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；进一步优选包含4至7个环原子(例如4、5、6和7个,即4至7元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子(例如3、4、5和6个,即3至6元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选包含5元或6个环原子(即5元或6元杂环基)，其中1-2个(例如1、2个)是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代。
本发明所述的“螺杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子，即5至20元螺杂环基)，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。 其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至9元(例如7、8、9元,即7至9元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
本发明所述的“稠杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子，即5至20元稠杂环基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至9元(例如7、8或9元，即7至9元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括
本发明所述的“桥杂环基”指5至15元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环原子，即5至15元桥杂环基)，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至9元(例如7、8、9元，即7至9元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
本发明所述的“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至15元(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个环原子，即6至15元芳基)全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。
本发明所述的“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至15个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个环原子，即5至15元杂芳基)的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元，即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5元或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
本发明所述的“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、亚芳基和亚杂芳基。
本发明所述的环原子可任选地形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“L1选自不存在”是指环A直接连接至芳环结构上。
本发明所述的“L2选自不存在”是指环B直接与O连接。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明所述的“酯”例如可以选自下列各组：(1)通过与羧酸类化合物的酯化作用所获得的羧酸酯，其中羧酸类化合物的非羰基部分选自例如C1-20直链或支链烷基、C1-12直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C6-10芳基C1-6烷基(例如苄基)、C6-10芳氧基C1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；和(4)单-、二-或三磷酸酯等；(4)通过与醇类化合物的酯化作用所获得的酯，其中醇类化合物的非羟基部分选自例如C1-20直链或支链烷基、C1-12直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基或正丁基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基甲基)、C6-10芳基C1-6烷基(例如苄基)、C6-10芳氧基C1-6烷基(例如苯氧基甲基)、C6-10芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体对于CYP11A1具有优异的抑制活性，能够治疗由CYP11A1所介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的安全性；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所能实现的技术均属于本发明的范围。
1 本发明的化合物的制备实施例
CaCl2：氯化钙 EA：乙酸乙酯 PE：石油醚
Dioxane：1,4-二氧六环 HCl：盐酸 POCl3：三氯氧磷
THF：四氢呋喃 NaH：氢化钠 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷 MeOH：甲醇 Pd(PPh3)4：四(三苯基磷)钯
NaBH：硼氢化钠 K2CO3：碳酸钾 SOCl2：氯化亚砜
LiBH：硼氢化锂 CO：一氧化碳 DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DAST：二乙胺基三氟化硫 TEA：三乙胺
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)钯 KI：碘化钾
PdCl2(dppf)：1,1'-双二苯基膦基二茂铁二氯化钯
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
制备例1：5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备(化合物2)
1. 3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备(Int-2)
将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(Int-1)(2.78g,10.0mmol)溶于DMF(30mL)，向其中加入氰化锌(1.3g,11.0mmol)和Pd(PPh3)4(578mg,0.5mol)，加毕，氮气保护下120℃反应16小时。LCMS检测反应结束。倒入水中，EA萃取，有机相浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝1:1)，得产物1.4g，收率79.1％。
2. 3-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备(Int-4)
将化合物Int-2(177mg,1.0mmol)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(Int-3)(271mg,1.0mmol)溶于DMF(20mL)，加入K2CO3(276mg,2.0mmol)，加毕，60℃反应16小时。LCMS检测反应结束。倒入水中，EA萃取，有机相浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝1:1)，得产物75mg，收率21.3％。
3. 5-(羟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备(Int-5)
将化合物Int-4(75mg,0.21mmol)溶于THF(10mL)，加入NaBH(24mg,0.63mol)，70℃反应16小时。LCMS检测反应结束。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA萃取，有机相干燥浓缩直接用于下一步。
4. 5-(氯甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备(Int-6)
将化合物Int-5(上步粗品)溶于DCM(10mL)，加入SOCl2(50mg,0.42mmol)，加毕，10℃反应1小时。LCMS检测，反应结束。浓缩直接用于下一步。
5. 5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备
将化合物Int-6(上步粗品)，盐酸异吲哚啉(Int-7)(33mg,0.21mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(87mg,0.63mmol)。加毕，90℃反应2小时。LCMS检测，反应结束。浓缩，TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)得标题化合物50mg，三步收率55.5％。
分子式:C23H27N3O3S 分子量:425.5 LC-MS(m/z):426.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(s,1H),7.58-7.62(m,1H),7.18-7.23(m,4H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.90-3.95(m,8H),3.86(s,2H),2.83(s,3H),2.64-2.76(m,2H),2.04-2.07(m,4H),1.45-1.56(m,1H).
制备例2：2-(3-(二氟甲基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉的制备(化合物3)
1. 3-(二氟甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备(Int-9)
将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(Int-8)(5.0g,27.7mmol)溶于DCM(100mL)中，加入DAST(9.0g,55.8mmol)，25℃反应1小时，加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-30％)，得产物3.5g，收率62.4％。
2. 3-(二氟甲基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备(Int-10)
将化合物Int-9(1.2g,5.9mmol)溶于DMF(25mL)中，加入1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基甲基甲磺酸盐(1.8g,6.6mmol)和K2CO3(1.6g,11.6mmol)，于80℃反应2小时，加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-30％)，得产物1.0g，收率为44.6％。
3.(3-(二氟甲基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇的制备(Int-11)
将化合物Int-10(500mg,1.3mmol)溶于THF(20mL)中，加入CaCl2(100mg)和LiBH(100mg,4.6mmol)，于25℃反应6小时。后经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-80％)，得产物250mg收率为54％。
4. 4-((4-(氯甲基)-2-(二氟甲基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶的制备(Int-12)
将化合物Int-11(120mg,0.34mmol)溶于DCM(10mL)中，在0℃下，加入SOCl2(80mg,0.67mmol)和DMF(0.1mL)，反应1小时后直接浓缩粗品用于下一步反应。
5. 2-(3-(二氟甲基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉的制备
将化合物Int-12(上步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入K2CO3(95mg,0.69mmol)和异吲哚啉(45mg,0.37mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(MeOH:DCM＝1:20)得产物55mg，两步收率为35.5％。
分子式:C23H28F2N2O3S 分子量:450.5 LC-MS(M/e):451.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.21-7.18(m,4H),7.03-6.78(m,2H),4.01-3.89(m,10H),2.81(s,3H),2.78-2.71(m,2H),2.01-1.92(m,3H),1.51-1.41(m,2H).
制备例3：5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备(化合物4)
1. 2-溴-5-氟异烟酸肟的制备(Int-14)
将盐酸羟胺(3.0g,43.3mmol)溶于水(10ml)和MeOH(100ml)中，加入碳酸钠(4.6g,43.3mmol)和2-溴-5-氟异烟酸(Int-13)(8.0g,39.4mmol)，在20℃反应4小时，反应完毕，过滤得到目标化合物7.0g,收率：81.5％。
2. 2-溴-5-氟异烟酸腈的制备(Int-15)
于化合物Int-14(7.0g,32.1mmol)的氯仿(200mL)中，加入POCl3(49.2g,321.0mmol)，75℃反应5小时。反应完毕，浓缩硅胶柱纯化(EA:PE＝1:10)得到目标化合物5.0g,收率77.9％。
3. 4-(((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-17)
于4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-16)(2.7g,12.5mmol)的DMF(50mL)溶液中，加入NaH(60％)(1.5g,37.5mmol)，反应10分钟后加入化合物Int-15(2.5g,12.5mmol)，15℃反应2小时。反应完毕，反应液倒入冰水中，过滤，收集固体旋干，得到目标化合物4.0g,收率：81.0％。
4. 5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氰基丙酸甲酯的制备(Int-18)
于化合物Int-17(8.9g,22.5mmol)的DMF(100mL)和MeOH(50mL)溶液中，加入TEA(6.8g,67.2mmol)和PdCl2(dppf)(1.6g,2.2mmol)，CO氛围下，置于80℃反应16小时。体系加水淬灭，EA萃取有机相，干燥浓缩经硅胶柱纯化(EA:PE＝1:1)，得目标化合物6.1g，收率：72.4％。
5. 4-氰基-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-19)
于化合物Int-18(300mg,0.80mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入盐酸二氧六环(1ml)，15℃反应 1小时。反应完毕，浓缩、经硅胶柱纯化(EA:PE＝1:3)得到目标化合物粗品300mg。
6. 4-氰基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-20)
于化合物Int-19(300mg,N/A)的DCM(5mL)溶液中，加入TEA(73mg,072mmol)和甲基磺酰氯(41mg,0.36mmol)，15℃反应2小时。反应完毕，旋干柱层析(EA:PE＝1:5)，得到目标化合物180mg。
7. 2-(羟甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)异烟酸腈的制备(Int-21)
0℃下，于化合物Int-20(160mg,0.45mmol)的THF(5mL)溶液中，加入LiBH(30mg,1.4mmol)，25℃反应1小时。反应完毕，加入水淬灭反应，EA萃取收集有机相，浓缩柱层析(MeOH:DCM＝1:20)得产物100mg，收率68.3％。
8. 2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)异烟酸腈的制备(Int-22)
于化合物Int-21的DCM(50mL)和DMF(0.2ml)溶液，加入SOCl2(297mg,2.5mmol)，15℃反应30分钟。反应完毕，旋干直接用于下一步。
9. 5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲腈的制备
将化合物Int-22(上步粗品)和化合物Int-7(50mg,0.42mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(175mg,1.3mmol)。加毕，90℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩，TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)得标题化合物11mg。
分子式:C22H26N4O3S 分子量:426.5 LC-MS(m/z):427.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.72(s,1H),7.78(s,1H),7.25-7.10(m,4H),4.21-4.10(m,2H),3.97-3.90(m,6H),2.85(s,3H),2.84-2.82(m,1H),2.04-1.97(m,4H),1.45-1.56(m,4H).
制备例4：2-(3-(二氟甲基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉的制备(化合物5)
1. 2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶的制备(Int-23)
将化合物Int-13(5.0g,24.5mmol)溶于DCM(55mL)中，加入DAST(8.0g,49.6mmol)，25℃反应1小时加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-20％)，得产物4.6g，收率83.0％。
2. 4-((6-溴-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-24)
将化合物Int-16(3.1g,14.4mmol)溶于THF(50mL)中,加入60％NaH(1.1g,27.5mmol)，于25℃搅拌0.5小时后，加入化合物Int-23(3.0g,13.3mmol)。体系于25℃反应1小时结束，加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-30％)，得产物1.6g，收率为28.6％。
3. 5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(二氟甲基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-25)
将化合物Int-24(1.5g,3.6mmol)溶于MeOH(15mL)、DMF(15mL)和TEA(5mL)混合溶液中，加入PdCl2(dppf)(300mg)，体系于90℃，CO气氛中反应5小时。后经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0-50％)，得产物1.2g，收率为84.2％。
4. 4-(二氟甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备(Int-26)
将化合物Int-25(1.1g,2.7mmol)溶于4M HCl/Dioxane(30mL)中，在20℃反应1小时，直接浓缩，粗品用于下一步反应。
5. 4-(二氟甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-27)
将化合物Int-26(上步粗品)溶于DCM(50mL)中，加入TEA(900mg,8.9mmol)和甲基磺酰氯(500 mg,4.4mmol)，于25℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(EA:PE＝0-100％)得产物800mg，两步收率为76.9％。
6.(4-(二氟甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备(Int-28)
将化合物Int-27(700mg,1.8mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入NaBH(400mg,10.5mmol)和CaCl2(100mg)，于25℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(MeOH:DCM＝1:10)得产物350mg，收率为54.1％。
7. 2-(氯甲基)-4-(二氟甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的制备(Int-29)
将化合物Int-28(120mg,0.34mmol)溶于DCM(10mL)中加入SOCl2(205mg,1.7mmol)和DMF(0.1mL)于0℃下反应1h，反应完毕后，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
8. 2-((4-(二氟甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉的制备
将化合物Int-29(上步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入K2CO3(140mg,1.0mmol)和异吲哚啉(55mg,0.46mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(MeOH:DCM＝1:10)得产物60mg，两步收率为38.6％。
分子式:C22H27F2N3O3S 分子量:451.5 LC-MS(M/e):452.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31(s,1H),7.66(s,1H),7.21-7.12(m,4H),6.87-6.74(m,1H),4.10-4.01(m,8H),3.98-3.88(m,2H),2.85(s,3H),2.85-2.81(m,2H),2.08-1.92(m,3H),1.61-1.51(m,2H).
制备例5：(5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磷酸二甲酯的制备(化合物13)
1. 3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备(Int-31)
将4-羟基-3-碘代苯甲酸甲酯(Int-30)(1.5g,5.4mmol)溶于DMF(15mL)中，加入K2CO3(2.2g,15.9mmol)和化合物Int-3(1.8g,6.6mmol)，于80℃反应3h后加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(EA:PE＝0-50％)得目标化合物2.0g，收率：81.8％。
2. 3-(二甲氧基磷酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备(Int-32)
将化合物Int-31(2.0g,4.4mmol)、亚磷酸三甲酯(6.0g,48.3mmol)和Pd2dba3(850mg,0.87mmol)溶于dioxane(50mL)中，于N2中100℃下反应2h后浓缩残留物柱层析(EA:PE＝0-80％)得目标化合物1.3g，收率：67.7％。
3.(5-(羟甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磷酸二甲酯的制备(Int-33)
将化合物Int-32(800mg,1.8mmol)溶于THF(10mL)，加入LiBH(80mg,3.7mmol)，30℃下反应1h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(MeOH:DCM＝1:10)得产物300mg，收率为64.1％。
4.(5-(氯甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磷酸二甲酯的制备(Int-34)
将化合物Int-33(150mg,0.37mmol)溶于DCM(10mL)，加入SOCl2(400mg,3.4mmol)，30℃下反应1h后，浓缩粗品，直接用于下一步反应。
5.(5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磷酸二甲酯的制备
将化合物Int-34溶于乙腈(10mL)中加入异吲哚啉(55mg,0.46mmol)，加入K2CO3(210mg,1.5mmol)和KI(15mg)，90℃下反应2h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(MeOH:DCM＝1:10)得产物60mg，收率为32.0％。
分子式:C23H33N2O6PS 分子量:508.6 LC-MS(M/e):509.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.78(m,1H),7.60-7.58(s,1H),7.18-7.15(m,4H),6.89(s,1H),3.93-3.86(m,10H),3.78-3.75(m,6H),2.80(s,3H),2.73-2.70(m,2H),2.05-2.00(m,3H),1.58-1.55(m,2H).
制备例6：(2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)磷酸二甲酯的制备(化 合物14)
1. 4-(((6-溴-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-36)
0℃下，于化合物Int-16(6.8g,31.6mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入NaH(60％)(2.1g,52.5mmol)搅拌15分钟，加入2-溴-5-氟-4-碘吡啶(Int-35)(8.0g,26.5mmol)，反应1小时。体系加水淬灭，EA萃取有机相，干燥浓缩经硅胶柱纯化(EA:PE＝1:4)，得目标化合物5.2g，收率：39.5％。
2. 4-(((6-溴-4-(二甲氧基磷酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-37)
于化合物Int-36(5.2g,10.5mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中，加入亚磷酸三甲酯(13.0g,104.7mmol)和Pd2dba3(916mg,1.0mmol)。N2保护，100℃下搅拌16小时，反应液浓缩经硅胶柱纯化(EA:PE＝4:1)，得目标化合物2.5g，收率：49.9％。
3. 5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(二甲氧基磷酰基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-38)
于化合物Int-37(1.1g,2.1mmol)的DMF(30mL)和MeOH(90mL)溶液中，加入TEA(697mg,6.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(168mg,0.23mmol)，CO氛围下，置于80℃反应2小时。体系加水淬灭，EA萃取有机相，干燥浓缩经硅胶柱纯化(EA:PE＝9:1)，得目标化合物600mg，收率：57.0％。
4. 4-((4-(二甲氧基磷酰基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-39)
于化合物Int-38(600mg,1.3mmol)的MeOH(40mL)溶液中，加入NaBH(491mg,13.0mmol)，40℃下反应16小时。反应完毕，将反应液过滤，收集滤液浓缩经硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得目标化合物400mg，收率：71.0％。
5. 4-(((6-(氯甲基)-4-(二甲氧基磷酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-40)
于化合物Int-39(210mg,0.49mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入SOCl2(175mg,1.5mmol)，25℃下反应30分钟。将反应液浓缩旋干，直接用于下一步。
6. 4-(((4-(二甲氧基磷酰基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-41)
于化合物Int-40(N/A,0.49mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入K2CO3(271mg,2.0mmol)和化合物Int-7(152mg,0.98mmol)，后置于90℃反应3小时。反应完毕，加水淬灭，EA萃取有机相，浓缩，经硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得目标化合物120mg，两步收率：48.2％。
7.(2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)磷酸二甲酯盐酸盐的制备(Int-42)
于化合物Int-41(115mg,0.22mmol)的DCM(6mL)溶液中，加盐酸乙酸乙酯溶液(6mL)，25℃反应1小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干，直接用于下一步反应。
8.(2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)磷酸二甲酯的制备
-20℃下，于化合物Int-42(N/A,0.22mmol)的DCM(6mL)溶液中，加入TEA(111mg,1.1mmol)和甲基磺酰氯(30mg,0.26mmol)，继续反应30分钟。反应完毕，体系加入水淬灭反应，DCM萃取有机相，浓缩残留物经TLC板(DCM:MeOH＝20:1)得到目标产物22mg，两步收率：20.0％。
分子式:C23H32N3O6PS 分子量:509.6 LC-MS(M/e):510.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.33-8.31(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.25-7.10(m,4H),4.15-3.95(m,8H),3.92-3.75(m,8H),2.80(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.65-1.52(m,2H).
制备例7：2-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(异吲哚啉-2-基甲基)苄腈的制备(化合物17)
1. 4-((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-44)
0℃下，将甲磺酰氯(5.8g,50.6mmol)滴加入含有4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Int-43)(10.0g,46.4mmol)和TEA(14.1g,139.5mmol)的DCM(100mL)中，继续反应1小时。反应完毕，加水淬灭反应，DCM萃取三次，合并DCM层，经水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物13.5g，收率99.1％。
2. 4-((2-氰基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-45)
将化合物Int-2(5.0g,28.2mmol)、化合物Int-44(9.9g,33.7mmol)溶于DMF(100mL)，加入K2CO3(11.7g,84.6mmol)，加毕，80℃反应12小时。反应完毕，将反应液倒入水中，EA萃取，有机相浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝3:1)，得产物6.0g，收率56.8％。
3. 4-((2-氰基-4-(羟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-46)
将化合物Int-45(5.3g,14.2mmol)溶于无水MeOH(50mL)，加入NaBH(1.1g,28.9mmol)和CaCl2(3.2g,28.8mmol)，25℃反应16小时。反应完毕，直接硅胶拌样，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝1:1)，得产物3.0g，收率61.2％。
4. 4-((4-(氯甲基)-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-47)
将化合物Int-46(2.8g,8.1mmol)溶于DCM(40mL)，加入SOCl2(1.9g,16.0mmol)，加毕，25℃反应1小时。反应完毕，将反应液直接减压浓缩得到目标化合物2.6g，收率88.1％。
5. 4-((2-氰基-4-(异吲哚啉-2-基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-48)
将化合物Int-47(170mg,0.46mmol)，化合物Int-7(156mg,1.0mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(276mg,2.0mmol)，90℃反应5小时。反应完毕，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝1:1)，得产物110mg，收率52.8％。
6. 5-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈的制备(Int-49)
将盐酸乙酸乙酯(1mL)滴加入含有化合物Int-48(110mg,0.24mmol)的EA(4mL)中，25℃反应1小时。反应完毕，直接旋干溶剂，投入下一步反应。
7. 2-((4-(2-氰基-4-(异吲哚啉-2-基甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)乙酸乙酯的制备(Int-50)
0℃下，将(氯磺酰基)乙酸乙酯(70mg,0.38mmol)滴加入含有化合物Int-49(上步粗品)和TEA(75mg,0.74mmol)的DCM(10mL)中，继续反应1小时。反应完毕，直接减压除去溶剂，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物90mg，两步合并收率73.6％。
8. 2-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(异吲哚啉-2-基甲基)苄腈的制备
将NaBH4(38mg,1.0mmol)加入至含有化合物Int-50(90mg,0.18mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)中，25℃反应1小时。反应完毕，直接减压旋干，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物27mg，收率32.8％。
分子式:C24H29N3O4S 分子量:455.6 LC-MS(m/z):456.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.67-7.62(m,2H),7.23-7.15(m,5H),4.98(t,J＝5.4Hz,1H),4.01(m,2H),3.86(m,6H),3.60(m,2H),3.30(m,2H),3.15(m,2H),2.84(m,2H),1.98-1.83(m,3H),1.38-1.32(m,2H).
制备例8：2-((1-((氰基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(异吲哚啉-2-基甲基)苄腈的制备(化合物22)
0℃下，将氰基甲烷磺酰氯(140mg,1.0mmol)滴加入含有化合物Int-49(85mg,0.24mmol)和TEA(303mg,3.0mmol)的DCM(10mL)中，反应1小时。反应完毕，直接减压除去溶剂，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物40mg，收率36.3％。
分子式:C24H26N4O3S 分子量:450.6 LC-MS(m/z):451.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.67-7.62(m,2H),7.24-7.14(m,5H),4.83(s,2H),4.02(d,J＝6.3Hz,2H),3.87(m,6H),3.73(m,2H),3.01(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.42-1.32(m,2H).
制备例9：4-((2-氰基-4-(异吲哚啉-2-基甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物24)
0℃下，将N,N-二甲氨基甲酰氯(108mg,1.0mmol)滴加入含有化合物Int-49(70mg,0.20mmol)和TEA(303mg,3.0mmol)的DCM(10mL)中，继续反应1小时。反应完毕，直接减压除去溶剂，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物20mg，收率23.7％。
分子式:C25H30N4O2 分子量:418.5 LC-MS(m/z):419.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.66-7.62(m,2H),7.23-7.15(m,5H),3.99(d,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,6H),3.55(m,2H),2.75-2.65(m,8H),1.99-1.87(m,3H),1.42-1.32(m,2H).
制备例10：4-(2-氰基-4-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)苯氧基)甲基-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物26)
0℃下，将N,N-二甲氨基甲酰氯(108mg,1.0mmol)滴加入含有化合物Int-51(63mg,0.17mmol)和TEA(303mg,3.0mmol)的DCM(10mL)中，继续反应1小时。反应完毕，直接减压除去溶剂，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物31mg，收率41.3％。
分子式:C26H29N5O2 分子量:443.6 LC-MS(m/z):444.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68-7.61(m,4H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),3.99(m,2H),3.87-3.81(m,6H),3.57(m,2H),2.71(m,8H),1.98-1.74(m,3H),1.31-1.24(m,2H).
制备例11：2-(3-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲腈的制备(化合物28)
0℃下，将甲磺酰氯(114mg，1.0mmol)滴加入含有化合物Int-51(79mg，0.21mmol)和TEA(303mg,3.0mmol)的DCM(10mL)中，继续反应1小时。反应完毕，直接减压除去溶剂，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物27mg，收率28.2％。
分子式:C24H26N4O3S 分子量:450.6 LC-MS(m/z):451.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68-7.62(m,4H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),4.02(m,2H),3.87-3.81(m,6H),3.57(m,2H),2.84(s,3H),2.76-2.71(m,2H),1.98-1.74(m,3H),1.31-1.21(m,2H).
制备例12：2-((4-氰基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-5-甲腈的制备(化合物29)
将化合物Int-22(50mg,0.15mmol)、异吲哚啉-5-甲腈(22mg,0.15mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(62mg,0.45mmol)。加毕，90℃反应2小时。LC-MS检测，反应结束。浓缩，TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)得标题化合物20mg，收率：30.5％。
分子式:C23H25N5O3S 分子量:451.5 LC-MS(m/z):452.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.39(s,1H),7.62(s,1H),7.53-7.51(d,1H),7.47(s,1H),7.30-7.28(d,1H),4.12-4.02(m,8H),3.92-3.89(m,2H),2.81(s,3H),2.77-2.72(m,2H),2.04-2.02(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.54-1.51(m,2H).
制备例13：2-(3-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲酰胺的制备(化合物30)
1. 5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的制备(Int-53)
将2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-5-羧酸(Int-52)(2.1g,8mmol)溶于DMF(20mL)，加入氯化铵(856mg,16.0mmol)，DIEA(3.1g,24.0mmol)和HATU(3.6g,9.5mmol)，25℃反应1小时。反应完毕，体系加水，EA萃取有机相，浓缩用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝3:7)，得产物2.0g，收率95.6％。
2.异吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐的制备(Int-54)
将盐酸乙酸乙酯(11mL)滴加入含有化合物Int-53(253mg,0.96mmol)的EA(11mL)中，25℃反应1小时。反应完毕，直接旋干溶剂，投入下一步反应。
3. 4-((4-((5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-55)
将化合物Int-47(176mg,0.48mmol)、化合物Int-54(N/A,0.96mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(265mg,1.9mmol)，90℃反应6小时。反应完毕，体系加水，EA萃取有机相，浓缩用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得产物70mg，收率29.6％。
4. 2-(3-氰基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐的制备(Int-56)
将盐酸乙酸乙酯(1.2mL)滴加入含有化合物Int-55(70mg,0.14mmol)的EA(4mL)中，25℃反应1小时。反应完毕，直接旋干溶剂，投入下一步反应。
5. 2-(3-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲酰胺的制备
0℃下，将(氯磺酰基)乙酸乙酯(16mg,0.14mmol)滴加入含有化合物Int-56(上步粗品)和TEA(71mg,0.70mmol)的DCM(10mL)中，继续反应1小时。反应完毕，体系加水，DCM萃取有机相，减压旋干，残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物19mg，两步收率28.4％。
分子式:C24H28N4O4S 分子量:468.6 LC-MS(m/z):469.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.85(s,1H),7.70-7.63(m,4H),7.26-7.21(m,3H),4.10-4.02(m,2H),3.92-3.80(m,6H),3.65-3.55(m,2H),2.82(s,3H),2.80-2.71(m,2H),2.05-1.80(m,3H),1.45-1.32(m,2H).
制备例14：4-((2-氰基-4-(异吲哚啉-2-基甲基)苯氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物32)
1.N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备(Int-58)
将甲胺盐酸盐(3.0g,44.4mmol)溶于DMF(10mL)和乙腈(30mL)，加入N,N’-羰基二咪唑(7.2g,44.4mmol)，25℃反应2小时。反应完毕，将反应液浓缩用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物3.0g，收率54.0％。
2. 4-((2-氰基-4-(异吲哚啉-2-基甲基)苯氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备
于化合物Int-49的盐酸盐(84mg,0.22mmol)的DCM(15mL)中，加入化合物Int-58(55mg,0.44mmol)和TEA(233mg,2.2mmol)，25℃下继续反应3小时。反应完毕，体系加水，DCM萃取有机相，浓缩残留物经硅胶大板纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物65mg，收率71.9％。
分子式:C24H28N4O2 分子量:404.5 LC-MS(m/z):405.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.67-7.61(m,2H),7.22-7.16(m,5H),6.36(s,1H),4.10-3.95(m,4H),3.90-3.85(m,6H),2.75-2.65(m,2H),2.55(s,3H),2.05-1.90(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.25-1.05(m,2H).
制备例15：4-((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物33)
1. 4-氰基-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备(Int-60)
将5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氰基丙酸甲酯(500mg,1.3mmol)溶于DCM(30mL)中，加入盐酸二氧六环(10ml)，加毕，15℃反应1小时，浓缩直接用于下一步。
2. 4-氰基-5-((1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-61)
将化合物Int-60(上步粗品)，化合物Int-58(328mg,2.6mmol)溶于DCM(20mL)，加入TEA(394mg,3.9mmol)，加毕，20℃反应16小时后直接浓缩柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得产物350mg，收率为79.0％。
3. 4-((4-氰基-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(Int-62)
将化合物Int-61(350mg,1.05mmol)溶于THF(20mL)和MeOH(2mL)，加入NaBH(200mg,5.25mmol)，加毕，20℃下反应3h，加水淬灭，DCM萃取，有机相干燥浓缩得粗品240mg，收率：75％。
4. 4-(((6-(氯甲基)-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(Int-63)
将化合物Int-62(30mg,0.1mmol)溶于DCM(10mL)，加入SOCl2(60mg,0.5mmol)，加毕，15℃下反应30min，浓缩直接用于下一步。
5. 4-((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备
将化合物Int-63(上步粗品)、异吲哚啉(12mg,0.1mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3和DMF(41mg,0.3mmol)，加毕，90℃下反应2h。浓缩硅胶板纯化(DCM:MeOH＝10:1)得目标化合物15.5mg，收率：38.8％。
分子式:C23H27N5O2 分子量:405.5 LC-MS(M/e):406.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.53(s,1H),7.23(s,1H),7.20-7.23(m,4H),4.15(d,J＝6.3Hz,2H),3.98-4.08(m,8H),2.82-2.88(m,2H),2.71-2.73(m,3H),2.15-2.28(m,1H),1.85-1.92(m,2H),1.33-1.27(m,2H).
制备例16：4-(2-氰基-4-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)苯氧基)甲基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物34)
于化合物Int-51的盐酸盐(120mg,0.29mmol)的DCM(15mL)中，加入化合物Int-58(108mg,0.86mmol)和TEA(293mg,2.9mmol)，25℃下继续反应2小时。反应完毕，体系加水，DCM萃取有机相，浓缩残留物经TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物13mg，收率10.3％。
分子式:C25H27N5O2分子量:429.5LC-MS(m/z):430.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.68-7.60(m,4H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.35-6.34(m,1H),4.05-3.78(m,10H),3.75-3.65(m,2H),3.60-3.50(m,3H),2.05-1.88(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.25-1.05(m,2H).
制备例17：4-(((4-氰基-6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-3-基)氧基甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物35)
将化合物Int-63(50mg,0.15mmol)，异吲哚啉-5-腈盐酸盐(35mg,0.19mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3和DMF(41mg，0.3mmol)，加毕，90℃下反应2h。浓缩，经硅胶板纯化(DCM:MeOH＝10:1)得目标化合物19mg，收率：28.5％。
分子式:C24H26N6O2 分子量:430.5 LC-MS(M/e):431.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.30-7.28(m,1H),4.42(m,1H),4.08-3.92(m,10H),2.88-2.82(m,5H),2.18-2.09(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.41-1.38(m,2H).
制备例18：4-(((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基-甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物36)
1. 4-(((6-(氯甲基)-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(Int-65)
将(4-((4-氰基-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(Int-64)(200mg,0.59mmol)溶于DCM(10mL)中，加入SOCl2(211mg,1.8mmol)，于25℃下反应30分钟，反应完毕后浓缩，粗品直接用于下一步反应。
2. 4-(((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基-甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
将化合物Int-65溶于乙腈(10mL)中，加入K2CO3(326mg,2.4mmol)和异吲哚啉(184mg,1.2mmol)，于90℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经TLC板柱纯化(EA:PE＝7:3)得产物40mg，两步收率为15.4％。
分子式:C22H27SN5O3 分子量:441.6 LC-MS(m/z):442.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)δ:8.60(s,1H),7.75(s,1H),7.20-7.15(m,4H),7.00-6.97(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.96(s,2H),3.89(s,4H),3.62-3.55(m,2H),2.80-3.65(m,2H),3.60-3.45-2.79(m,3H),2.05-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.45-1.30(m,2H).
制备例19：4-(((4-氰基-6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-3-基)氧基甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物37)
将化合物Int-65(粗品,0.29mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入K2CO3(120mg,0.87mmol)和异吲哚啉-5-腈盐酸盐(79mg,0.44mmol)，于90℃下反应2h，反应完毕，加入水和EA萃取，收集有机相，浓缩，经硅胶柱层析(EA:PE＝0-100％)得产物32mg，收率为23.6％。
分子式:C23H26N6O3S分子量:466.6LC-MS(M/e):467.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.27-7.32(m,1H),3.90-4.20(m,9H),3.78-3.85(m,2H),2.80-2.90(m,2H),2.70-2.80(m,3H),1.90-2.00(m,2H),1.45-1.55(m,2H).
制备例20：4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物38)
1. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-66)
将化合物Int-25(800mg,2mmol)溶于MeOH(50mL)，加入NaBH(756mg,20mmol)，加毕，25℃下反应4h，过滤，滤液加水和EA分液，有机相旋干，浓缩，经硅胶柱纯化(EA:PE＝0-100％)得到目标化合物140mg,收率：18.8％。
2. 4-(((6-(氯甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-67)
将化合物Int-66(140mg，0.38mmol)溶于DCM(5mL)，加入SOCl2(136mg,1.14mmol)，加毕，0℃下反应30min，反应液旋干得粗品，直接用于下一步反应。
3. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-68)
将化合物Int-67(粗品)，化合物Int-7(87mg,0.57mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(207mg,1.5mmol)，90℃下反应6h。反应液旋干，浓缩残留物柱层析(MeOH:DCM＝0-10％)得目标化合物70mg，收率39.4％。
4. 2-((4-(二氟甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉的制备(Int-69)
于化合物Int-68(70mg,0.15mmol)的DCM(2mL)溶液，加入HCl/EA(3mL)，25℃反应1h。反应完毕，反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，DCM萃取，有机相旋干得粗品，直接用于下一步反应。
5. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
将化合物Int-69(粗品,0.15mmol)溶于DCM(30mL)，加入N,N-二甲基乙胺(77mg,0.60mmol)，加入甲基氨磺酰氯(39mg,0.30mmol)，25℃反应1小时后直接浓缩硅胶制备板纯化(MeOH:DCM＝5％)得产物11.9mg，两步收率17.2％。
分子式:C22H28F2N4O3S 分子量:466.5 LC-MS(M/e):467.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.19(s,4H),6.70-7.00(s,1H),4.00-4.20(m,7H),3.75-3.85(m,2H),2.80-2.90(m,2H),2.70-2.80(m,3H),1.80-1.90(m,2H),1.40-1.60(m,2H).
制备例21：4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物39)
1. 4-(((6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲酯)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-70)
将化合物Int-67(粗品,0.27mmol)，异吲哚啉-5-腈盐酸盐(74mg,0.41mmol)溶于乙腈(5mL)，加入K2CO3(112mg,0.81mmol)，90℃下反应3h。反应液旋干，浓缩残留物柱层析(EA:PE＝0-100％)得目标化合物110mg。
2. 2-((4-(二氟甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉盐酸盐的制备(Int-71)
于化合物Int-70(110mg,0.22mmol)的DCM(3mL)溶液，加入HCl/二氧六环(3mL)，25℃反应1h。反应完毕，反应液旋干得产品90mg，收率93.9％。
3. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
将化合物Int-71(70,0.16mmol)溶于DCM(5mL)，加入N,N-二甲基乙胺(103mg,0.80mmol)，加入甲基氨磺酰氯(62mg,0.48mmol)，25℃反应1小时后直接浓缩，经硅胶制备板纯化(EA)得产物19mg，收率24.0％。
分子式:C23H27F2N5O3S 分子量:491.6 LC-MS(M/e):492.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),7.69(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.20-7.30(m,1H),6.70-7.00(m,1H),3.90-4.20(m,9H),3.75-3.85(m,2H),2.65-2.90(m,5H),1.85-1.95(m,2H),1.45-1.55(m,2H).
制备例22：4-(4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物40)
1. 4-(((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺制备(Int-73)
将2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)异烟酸腈盐酸盐(Int-72)(1.2g,3.6mmol)溶于DCM(30mL)，加入N,N-二甲基乙胺(1.4g,10.8mmol)，加入二甲基氨磺酰氯(1g,7.02mmol)，25℃反应2小时后直接浓缩柱层析(EA:正庚烷＝50％)得产物1.3g，收率90％。
2. 4-氰基-5-((1-(N,N-二甲基氨基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-74)
将化合物Int-73(1.2g,3mmol)溶于DMF/MeOH(10/10mL)，加入N,N-二甲基乙胺(1.2g,9mmol)，Pd(dppf)Cl2(220mg,0.3mmol)，置换CO气体，90℃反应16小时后直接浓缩柱层析(EA:正庚烷＝80％)得产物800mg，收率70％。
3. 4-((4-氰基-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(Int-75)
将化合物Int-74(760mg,2mmol)溶于THF/MeOH(20/2mL)，加入NaBH(228mg,6mmol)，加毕，25℃下反应2h，加水淬灭，DCM萃取，有机相干燥浓缩得粗品。
4. 4-(((6-(氯甲基)-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(Int-76)
将化合物Int-75(粗品)溶于DCM(10mL)，加入SOCl2(714mg,6mmol)，加毕，0℃下反应30min，浓缩得596mg，两步收率80％。
5. 4-(4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
将化合物Int-76(298mg,0.8mmol)，化合物Int-7(125mg,0.8mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(442mg,3.2mmol)，90℃下反应2h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(EA:PE＝0-100％)得目标化合物36mg，收率10％。
分子式:C23H29N5O3S 分子量:455.2 LC-MS(M/e):456.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.52(s,1H),7.72(s,1H),7.12-7.26(m,4H),4.81-4.75(m,1H),4.55(m,1H),4.25-3.77(m,9H),2.92-2.68(m,8H),2.12-1.94(m,2H),1.58-1.37(m,2H).
制备例23：4-(((4-氰基-6-(5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物41)
将化合物Int-76(298mg,0.8mmol)、异吲哚啉-5-腈盐酸盐(145mg,0.8mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(442mg,3.2mmol)，90℃下反应2h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(EA:PE＝0-100％)得目标化合物20mg，收率5％。
分子式:C24H28N6O3S 分子量:480.6 LC-MS(M/e):481.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.52(s,1H),7.72(s,1H),7.12-7.26(m,3H),4.81-4.75(m,1H),4.55(m,1H),4.25-3.77(m,9H),2.92-2.68(m,8H),2.12-1.94(m,2H),1.58-1.37(m,2H).
制备例24：4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(化合物42)
1. 4-(二氟甲基)-5-((1-(N,N-二甲基氨基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶甲酸甲酯的制备(Int-77)
将化合物Int-26(1.3mmol)溶于DCM(5mL)，加入N,N-二甲基乙胺(500mg,3.9mmol)，加入二甲基氨磺酰氯(280mg,2.0mmol)，25℃反应2小时后直接浓缩柱层析(EA:正庚烷＝60％)得产物409mg。
2. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(Int-78)
将化合物Int-77(400mg,0.98mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaBH(111mg,2.95mmol)，加毕，25℃下反应2h，加水淬灭，DCM萃取，有机相干燥浓缩得粗品356mg，收率：95.5％。
3. 4-(((6-(氯甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备(Int-79)
将化合物Int-78(200mg,0.52mmol)溶于DCM(10mL)，加入SOCl2(314mg,2.6mmol)，加毕，0℃下反应30min，浓缩得270mg，粗品直接用于下一步。
4. 4-(((4-(二氟甲基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
将化合物Int-79(上步270mg粗品)、化合物Int-7(162mg,1.04mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(323mg,2.34mmol)，90℃下反应2h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(EA:DCM＝45％)得目标化合物100mg，EA打浆，旋干得45mg产物，两步收率：17.7％。
分子式:C23H30F2N4O3S 分子量:480.6 LC-MS(M/e):481.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.45(s,1H),7.54(s,1H),7.12-7.26(m,5H),4.08-4.09(m,2H),4.07(m,2H),3.88-3.97(m,4H),3.58-3.61(m,2H),2.82-2.88(m,2H),2.72-2.74(m,6H),1.93-1.99(m,1H),1.81-1.84(m,2H),1.28-1.37(m,2H).
制备例25：4-(((6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲酯)-N,N-二甲基哌啶 -1-磺酰胺的制备(化合物43)
将化合物Int-79(320mg粗品,0.52mmol)、异吲哚啉-5-腈盐酸盐(188mg,1.04mmol)溶于乙腈(10mL)，加入K2CO3(359mg,2.6mmol)，90℃下反应2h。加水淬灭，加入EA萃取，浓缩残留物柱层析(EA:DCM＝50％)得目标化合物粗品120mg，EA打浆，旋干得75mg产物。
分子式:C24H29F2N5O3S 分子量:505.6 LC-MS(M/e):506.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.45(s,1H),7.70(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.53(m,1H),7.42-7.44(m,1H),6.98-7.25(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.96-3.98(m,4H),3.92(m,2H),3.58(m,2H),2.85-2.88(m,2H),2.73(m,6H),1.96-1.99(m,1H),1.80-1.83(m,2H),1.28-1.35(m,2H).
制备例26：4-(((4-氰基-6-((1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-9-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物44)
1. 2-氨基苯甲酸的制备(Int-81)
将2-硝基苯甲酸(Int-80)(10.0g,59.8mmol)溶于乙醇(300mL)，加入Pd/C(3.0g)，用氢气换气3次，在氢气氛围下25℃下反应2h，过滤除去固体，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝1:2)，得产物7.5g，收率：91.4％。
2. 1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘-9-羧酸叔丁酯的制备(Int-82)
将1-吡咯甲酸叔丁酯(5.0g,29.9mmol)溶于乙二醇二甲醚(50mL)，升温至50℃，同时滴加化合物Int-81(4.1g,29.9mmol)的乙二醇二甲醚(50mL)溶液和亚硝酸异戊酯(4.9g,41.8mmol)的乙二醇二甲醚(50mL)溶液，50℃反应2小时，反应完成。浓缩，用水和EA萃取，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:EA＝17:1)，得产物4.5g，收率：61.8％。
3. 1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-9-羧酸叔丁酯的制备(Int-83)
将化合物Int-82(3.0g,12.3mmol)溶于MeOH(100mL)，加入Pd/C(1.0g)，用氢气换气3次，在氢气氛围下30℃下反应3h，过滤除去固体，浓缩，得产物3.0g，收率：99.2％。
4. 1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘盐酸盐的制备(Int-84)
将化合物Int-83(2.2g,9.0mmol)溶于DCM(30mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,15mL)，25℃下反应1h，反应完成。浓缩，得粗品1.6g。粗品直接用于下一步。
5. 4-(((4-氰基-6-((1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-9-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺的制备
将化合物Int-63(粗品,0.28mmol)、化合物Int-84(56mg,0.31mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIEA(108mg,0.84mmol)。加毕，90℃下反应16小时。LCMS检测反应结束。浓缩，TLC纯化(PE:EA＝1:3)得29mg，收率24.0％。
分子式:C25H29N5O2 分子量:431.5 LC-MS(M/e):432.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.61(s,1H),7.16-7.25(m,4H),4.42-4.41(m,1H),4.19(s,2H),4.0-4.03(m,4H),3.41(s,2H),2.80-2.87(m,5H),2.16-2.18(m,2H),2.01-2.1(m,1H),1.89-1.92(m,2H),1.28-1.35(m,4H).
制备例27：5-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)异烟酸腈的制备(化合物20)
1. 4-((4-氰基-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-85)
将化合物Int-18(1.0g,2.7mmol)溶于THF(27mL)和甲醇(27mL)中，加入NaBH(800mg,21.2mmol),20℃下反应5h，加水淬灭，浓缩，用水和EA萃取，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得产物340mg，收率：36.7％。
2. 4-(((6-(氯甲基)-4-氰基吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-86)
将化合物Int-85(220mg,0.63mmol)溶于DCM(13mL)，加入氯化亚砜(231mg,1.9mmol)，25℃反应0.5小时，反应完成。浓缩，粗品直接用于下一步。
3. 4-((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-87)
将Int-86(上步粗品)和Int-7(198mg,1.3mmol)溶于乙腈(33mL)，加入碳酸钾(528mg,3.8mmol)和碘化钾(22mg,0.13mmol)，90℃下反应2h，反应完成，过滤除去固体，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物110mg，两步收率：38.7％。
4. 2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)异烟酸腈盐酸盐的制备(Int-88)
将Int-87(70mg,0.16mmol)溶于DCM(10mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,1mL)，25℃下反应1h，反应完成。浓缩，粗品直接用于下一步。
5. 2-((4-(((4-氰基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)乙酸乙酯的制备(Int-89)
将Int-88(上步粗品)和TEA(120mg,1.2mmol)溶于DCM(15mL)中，降温至0℃，加入氰基甲磺酰氯(44mg,0.24mmol)，0℃反应1小时，反应完成。浓缩除去溶剂，用PREP-TLC纯化(DCM:MeOH＝25:1)，得产物50mg，收率64.3％。
6. 5-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)异烟酸腈的制备
将Int-89(50mg,0.10mmol)溶于THF(8mL)和MeOH(8mL)中，加入硼氢化钠(38mg,1.0mmol),20℃下反应1h，加水淬灭，浓缩，用水和(DCM:MeOH＝10:1)萃取，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物25mg，收率：54.6％。
分子式:C23H28N4O4S 分子量:456.6 LC-MS(M/e):457.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.67(s,1H),7.26-7.15(m,4H),4.12-4.00(m,6H),4.00(s,4H),3.95-3.90(m,2H),3.18(t,J＝5.4Hz,2H),2.92-2.80(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.65-1.50(m,2H)。
制备例28：2-((4-氰基-5-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-5-腈的制备(化合物21)
1. 4-((4-氰基-6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-3-基)氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(Int-90)
将Int-85(1.0mmol)和异吲哚啉-5-腈盐酸盐(182mg,1.0mmol)溶于乙腈(35mL)，加入碳酸钾(420mg,3.0mmol)和碘化钾(18mg,0.11mmol)，90℃下反应1h，反应完成，过滤除去固体，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物150mg，收率：31.4％。
2. 2-((4-氰基-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-5-腈盐酸盐的制备(Int-91)
将Int-90(150mg,0.32mmol)溶于DCM(8mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，20℃下反应1h，反应完成。浓缩，粗品直接用于下一步。
3. 2-((4-((4-氰基-6-((5-氰基异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基哌啶-1-基)磺酰基)乙酸乙酯的制备(Int-92)
将Int-91(上步粗品)和TEA(244mg,2.4mmol)溶于DCM(15mL)中，降温至0℃，加入氰基甲磺酰氯(90mg,0.48mmol)，0℃反应0.5小时，反应完成。浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝25:1)，得产物70mg，两步收率42.2％。
4. 2-((4-氰基-5-((1-((2-羟乙基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-5-腈的制备
将Int-92(70mg,0.13mmol)溶于THF(9mL)和甲醇(9mL)中，加入NaBH4(50mg,1.3mmol),20℃下反应1h，加水淬灭，浓缩，用水和(DCM:MeOH＝10:1)萃取，用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得粗品35mg，用Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得产物25mg，收率：38.8％。
分子式:C24H27N5O4S 分子量:481.6 LC-MS(M/e):482.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.12-4.00(m,12H),3.98-3.90(m,2H),3.20-3.15(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.15-1.90(m,2H)。
制备例29：5-((1-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)异烟酸的制备(化合物45)
将Int-88(0.22mmol)溶于DCM(30mL)中，加入DIPEA(86mg,0.66mmol)和氮杂环丁烷-1-羰基氯(32mg,0.27mmol)，体系于30℃反应1小时后浓缩，经柱层析得目标产物20mg，两步收率为20.8％。
分子式:C25H29N5O2 分子量:431.5 LC-MS(M/e):432.6(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.67(s,1H),7.21-7.16(m,4H),4.06-3.93(m,12H),2.84-2.78(m,2H),2.26-2.05(m,3H),1.91-1.61(m,4H),1.41-1.35(m,2H).
制备例30：5-((1-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(异吲哚啉-2-基甲基)异烟酸的制备(化合物47)
将Int-88(192mg,0.5mmol),CDI(89mg,0.55mmol),DIEA(258mg,2.0mmol)溶于DMF(5mL)中，10℃反应1小时后加入盐酸氮杂环丁烷-3-醇(110mg,1.0mmol)体系于100℃反应10小时后浓缩，经柱层析得目标产物10mg，收率为4.5％。
分子式:C25H29N5O3 分子量:447.5 LC-MS(M/e):448.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37(s,1H),7.66(s,1H),7.22-7.05(m,4H),4.65-4.50(m,1H),4.30-3.7(m,14H),2.90-2.70(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.40-1.25(m,2H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
2 本发明化合物的药理活性试验
以下通过药理实验例进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的体外酶学活性
本实验通过检测孕烯醇酮的生物合成，来评估发明化合物对CYP11A1的抑制作用。
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见制备例。
阳性对照药：Orion公司CYP11A1抑制剂ODM-208
实验试剂：
实验方法(ELISA assay)：
1、细胞准备
细胞贴壁生长在NCI-H295R专用培养基中。收获处于对数生长期的细胞，并用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。使用自动细胞计数仪进行细胞计数，将细胞悬液调整到合适浓度。分别添加95μL细胞悬液至96孔板中，在37℃，5％ CO2下孵育过夜。
2、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物及阳性对照药至10mM，作为试验储备液。
2)将试验储备液10倍稀释至1mM，作为试验工作液。
3)将试验工作液3倍梯度稀释至8个浓度，最高浓度为1mM。
4)测试化合物终浓度为1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.46nM。
3、孕烯醇酮生物合成检测
1)向上述含有细胞悬液的96孔板中加入5μL化合物，在37℃，5％ CO2下孵育24小时。
2)将96孔板离心，取80μL上清液转入新的96孔板，用培养基稀释8倍。
3)准备孕烯醇酮-HRP结合物工作液和洗涤缓冲液。
4)取出所需数量的酶标条。
5)将标准品、阳性对照药和样品各50μL加入相应的标记孔中，一式两份。
6)每孔加入100μL孕烯醇酮-HRP结合物工作液。
7)室温下，在定轨摇床上，约200rpm下孵育1小时。
8)每孔用300μL稀释的洗涤缓冲液清洗3次，并在洁净的吸水纸上用力拍干。
9)每孔加入150μL TMB底物。
10)室温下在定轨摇床上孵育10-15分钟。
11)按步骤10的相同时间间隔，每孔加入50μL的终止溶液。
3、结果检测
1)在加入终止液后的20分钟内，使用EnVision 2105 Multimode Plate Reader在450nm的波长下读取OD值。
2)收集数据。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)： 抑制率(％inh)＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)*100
其中，Signalcmpd表示：供试品化合物处理后的孕烯醇酮浓度；
SignalAve_PC表示：阳性对照药最高浓度(1000nM)处理后的阳性对照孔的孕烯醇酮浓度；
SignalAve_VC表示：不加化合物处理的阴性对照孔的孕烯醇酮浓度；
实验结果：
表1本发明化合物对CYP11A1抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制CYP11A1的酶活性，是有效的CYP11A1抑制剂。
实验例2：本发明化合物的体外酶学活性
将测试化合物终浓度调整为100nM、33.33nM、11.11nM、3.704nM、1.235nM、0.412nM、0.137nM、0.046nM，按照实验例1的方法，测试本发明化合物的体外酶学活性。
表2本发明化合物对CYP11A1抑制活性
此外，化合物13、化合物30、化合物47对CYP11A1的抑制活性小于50nM。从上述实验结果可以看出，本发明化合物能够有效抑制CYP11A1的酶活性，是有效的CYP11A1抑制剂。
实验例3：本发明化合物对人源前列腺癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤CB17 SCID小鼠模型的体内药效学研究
1.研究目的
评估受试化合物对照化合物(ODM-208)，化合物20分别联合泼尼松对人源前列腺癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤CB17 SCID小鼠模型的体内药效。
2.实验方法
2.1细胞培养
人源前列腺癌细胞VCaP(供应商：ATCC-CRL-2876)，体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清，1％双抗(青霉素/链霉素溶液)，37℃5％ CO2细胞培养箱中培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2.2肿瘤细胞接种与分组
将含有5×106个人源前列腺癌细胞VCaP的PBS同100μL的Matrigel混合(终体积200μL)皮下接种于每只小鼠的右背上部，在细胞接种后第24天，所有小鼠肿瘤平均体积达到96mm3时，对小鼠执行去势手术。
在细胞接种后第35天，入组动物平均肿瘤体积达到111mm3时开始分组给药，给药方案见表3。
表3.体内药效实验动物分组及给药方案 注：a.N:每组小鼠数目；
b.给药容积：根据小鼠体重10μL/g给药；
c.分组后，第2、3组饮用水需全部替换为0.9％ NaCl，供小鼠自由饮用；
d.分组当天记作PG-D0，给药自PG-D0开始。每日两次给药的间隔时间为6-8小时。
2.3肿瘤的测量及实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(Relative Tumor Volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
3.统计学分析
统计分析，包括各组每个时间点肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。基于数据进行统计学分析评估组间差异。两组间用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA(Dunnett多重比较检验)进行数据分析，p<0.05认为有显著性差异。
4.实验结论
由上述实验可知，ODM-208(30mg/kg)与泼尼松(0.6mg/kg)联合后对人源前列腺癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤模型的疗效未显示出统计学意义(p>0.05)；而本发明化合物20(30mg/kg)与泼尼松(0.6mg/kg)联合后对人源前列腺癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤模型具有显著抑瘤作用(p<0.05)。
实验例4本发明化合物的药代动力学实验
供试品：本发明化合物，空白溶媒，自制。
实验动物：雄性Balb/C小鼠(9只/组)。
1、供试品溶液准备
口服给药(po)：取适量本发明化合物(例如化合物20(7.74mg))置于组织研磨器中，加入适量2％HPC+0.1％吐温80充分研磨，将研磨液转移至玻璃瓶中，再用溶媒少量多次清洗研钵，将清洗液一并转移至玻璃瓶中，共加入上述溶媒3.723ml，混合均匀即得浓度为2mg/mL均匀混悬液。
2、实验方法
2.1给药
口服给药(po)，给药剂量为20mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.2采血
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h，进行眼眶采血，每个时间点采取100μL左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存；
2.3采组织
给药后于0.5h，4h，24h CO2安乐死后采集肾上腺、睾丸，加水稀释一定的倍数后匀浆，并于-80℃冰箱冻存。
2.4生物样品分析
采用蛋白沉淀法：取30μL血浆及其他生物样品至1.5ml EP管中，加入180μL内标溶液，涡旋10min，然后15000转/分钟离心10min，取150μl血浆沉淀后的上清液加入30μl水，涡旋混匀，进样分析激素浓度，取出30μl血浆及组织沉淀后上清液加入170μl水，涡旋混匀，进样分析药物浓度。
3、实验结论
实验数据表明，口服本发明化合物后，在生物体内对皮质酮、孕酮和睾酮均具有较高的激素抑制率，具有很好的临床应用前景。

Claims (15)

  1. 通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
    其中，
    X1、X2、X3和X4分别独立地选自C或N；
    L1不存在或选自-CR1aR1b-、-O-、-S-、-NR1a-、-CR1aR1b-CR1a’R1b’-、-CR1aR1b-NR1c-、-C(O)-CR1aR1b-、-CR1aR1b-O-；
    L2不存在或选自-CR2aR2b-、-CR2aR2b-CR2a’R2b’-、-CR2aR2b-CR2a’R2b’-CR2a”R2b”-；
    X选自O、S或NR1c；
    环A选自3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、5-15元杂芳基或6-15元芳基；
    环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
    R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环基、-(CH2)p-5-10元杂芳基、-(CH2)p-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    或者R1、R2连同其所连接的X1、X2一起组成任选被1-3个Q1取代的4-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
    R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-10元环烷基、-(CH2)q-3-10元杂环基、-(CH2)q-5-10元杂芳基、-(CH2)q-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    或者R3、R4连同其所连接的X3、X4一起组成任选被1-3个Q2取代的4-10元环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
    各R5、各R6分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氧代基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR5aR5b，-OR5a，-SR5a，-NR5a-C(O)-R5b，-C(O)R5a，-C(O)NR5aR5b，-C(S)NR5aR5b，-C(O)OR5a，-S(O)NR5aR5b，-S(O)2NR5aR5b，-S(O)2R5a或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-10元环烷基、-(CH2)t-3-10元杂环基、-(CH2)t-5-10元杂芳基、-(CH2)t-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，或任选被1-4个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)s-3-10元环烷基、-(CH2)s-3-10元杂环基、-(CH2)s-5-10元杂芳基、-(CH2)s-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    R1a、R1a’、R1b、R1b’、R1c、R2a、R2b、R2a’、R2b’、R2a”、R2b”、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基或任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-10元环烷基、-(CH2)t-3-10元杂环基、-(CH2)t-5-10元杂芳基、-(CH2)t-6-10元芳基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
    各m、各n、各p、各q、各s、各t分别独立地选自0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-6元环烷基、-(CH2)p-3-6元杂环基、-(CH2)p-5-6元杂芳基、-(CH2)p-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-6元环烷基、-(CH2)q-3-6元杂环基、-(CH2)q-5-6元杂芳基、-(CH2)q-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
  3. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1、R2连同其所连接的X1、X2一起组成任选被1-3个Q1取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基或苯基；
    R3、R4任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR4aR4b，-OR4a，-SR4a，-NR4a-C(O)-R4b-，-C(O)R4a，-C(O)NR4aR4b，-C(O)OR4a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)q-3-6元环烷基、-(CH2)q-3-6元杂环基、-(CH2)q-5-6元杂芳基、-(CH2)q-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
  4. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1、R2任一或全部的不存在或分别独立地选自氢，氧代基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，-NR3aR3b，-OR3a，-SR3a，-NR3a-C(O)-R3b-，-C(O)R3a，-C(O)NR3aR3b，-C(O)OR3a，任选被1-4个取代基取代的以下基团：-(CH2)p-3-6元环烷基、-(CH2)p-3-6元杂环基、-(CH2)p-5-6元杂芳基、-(CH2)p-苯基；所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    R3、R4连同其所连接的X3、X4一起组成任选被1-3个Q2取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂芳基或苯基。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    X1、X2、X3和X4分别独立地选自C或N；
    L1不存在或选自-CHR1a-或-CHR1a-CHR1a’-；
    L2不存在或选自-CHR2a-、-CHR2a-CHR2a’-或-CHR2a-CHR2a’-CHR2a”-；
    X选自O、S或NH；
    环A选自8-10元含氮稠杂环基或8-10元含氮稠杂芳基；
    环B选自5-6元单环烷基或5-6元单杂环基；
    各R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-NR5a-C(O)-R5b、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(S)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，或任选被1-3个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基、-(CH2)t-5-6元杂芳基、-(CH2)t-苯基；所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
    R1a、R1a’、R2a、R2a’、R2a”在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
    R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基 C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基；
    各m、各n、各t分别独立地选自0、1、2或3。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    L1选自-CHR1a-或-CHR1a-CHR1a’-；
    L2选自-CHR2a-或-CHR2a-CHR2a’-；
    X选自O或S；
    环A选自优选地，环A为
    环B选自吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基或哌嗪基；优选地，环B为哌啶基；
    各R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a或-S(O)2R5a；
    各R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氧代基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-C(O)OR5a、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，Q1、Q2在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
    R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；优选地，R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
    R5a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、氰基C1-4烷氧基；
    各m、各n、各t分别独立地选自0、1、2或3。
  7. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其具有如通式(V-2)或通式(V-3)所示的结构，
    其中，L1、L2、R1、R2、R2、R3、R4、R5、R6、m的定义如权利要求1所述。
  8. 如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a、
    R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR3a；
    R3、R4分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR4a；
    L1选自-CHR1a-或-CHR1a-CHR1a’-；
    L2选自-CHR2a-或-CHR2a-CHR2a’-；
    R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR5a、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
    R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    R1a、R1a’、R2a、R2a’在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    R3a、R3b、R4a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
    R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氰基C1-6烷基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-3-6元环烷基、-(CH2)t-3-6元杂环基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
    m选自0、1或2；
    t选自0或1。
  9. 如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR3a、
    R2选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    R3、R4分别独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    L1选自-CH2-或-CH2-CH2-；
    L2选自-CH2-或-CH2-CH2-；
    R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OR5a、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
    R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    R3a、R3b、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-氮杂环丙基、-(CH2)t-氮杂环丁基、-(CH2)t-吡咯烷基、-(CH2)t-吡唑烷基、-(CH2)t-咪唑烷基、-(CH2)t-哌啶基、-(CH2)t-哌嗪基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或卤代C1- 4烷基；
    m选自0、1或2；
    t选自0或1。
  10. 如权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
    R1选自氢、氧代基、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-OR3a、
    R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R3、R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    L1选自-CH2-或-CH2-CH2-；
    L2选自-CH2-或-CH2-CH2-；
    R5选自氢、卤素、氰基、-C(O)R5a或-C(O)NR5aR5b；
    R6选自-C(O)R5a、-C(O)NR5aR5b、-S(O)2NR5aR5b或-S(O)2R5a；
    R3a、R5b在每次出现时分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R5a在每次出现时分别独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基、氰基乙基或任选被1-2个取代基取代的以下基团：-(CH2)t-氮杂环丙基、-(CH2)t-氮杂环丁基、-(CH2)t-吡咯烷基、-(CH2)t-哌啶基；所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
    m选自0、1或2；
    t选自0或1。
  11. 下列化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
  12. 含有权利要求1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
  13. 含有权利要求1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂；所述的第二治疗活性剂选自糖皮质激素、盐皮质激素或抗癌药；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
  14. 如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述的第二治疗活性剂选自氢化可的松、泼尼松、倍他米松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松、甲泼尼松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、去氧皮质酮、非类固醇雄激素受体拮抗剂、类固醇生成抑制剂、化疗剂、抗雌激素药、靶向药物或放射性药物。
  15. 权利要求1-11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体、权利要求12所述的药物制剂、或权利要求13-14任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由CYP11A1所介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为类固醇激素依赖性病症和疾病；优选地，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为雄激素受体依赖性病症和疾病；优选地，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为癌症；优选地，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为前列腺癌；优选地，所述由CYP11A1所介导的疾病及相关病症为去势抵抗性前列腺癌。
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