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CN120858086A - 化合物或其盐、脂质组合物、药物组合物及递送载体 - Google Patents

化合物或其盐、脂质组合物、药物组合物及递送载体

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CN120858086A
CN120858086A CN202480016829.2A CN202480016829A CN120858086A CN 120858086 A CN120858086 A CN 120858086A CN 202480016829 A CN202480016829 A CN 202480016829A CN 120858086 A CN120858086 A CN 120858086A
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CN
China
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ethyl
hexyl
oxo
oxy
chemical formula
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480016829.2A
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English (en)
Inventor
二田原达也
山本雅彦
田名部真太郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
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Abstract

本发明的课题在于提供一种构成使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质组合物的化合物或其盐、以及使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质组合物、药物组合物及递送载体。根据本发明，可提供由下述式(1)表示的化合物或其盐。式中，R1表示碳原子数1～24的烃基，R2表示碳原子数1～6的烃基，R3表示碳原子数6～24且具有支链的烃基，R4及R5表示可以被取代的碳原子数1～6的烃基，R6表示氢原子或碳原子数1～18的烃基，L表示*‑O‑C(O)‑或*‑C(O)O‑，a表示1～12的整数，b、c及d表示1～4的整数。

Description

化合物或其盐、脂质组合物、药物组合物及递送载体
技术领域
本发明涉及一种容易将核酸导入细胞内等的化合物或其盐。本发明还涉及一种含有上述化合物或其盐的脂质组合物、药物组合物及递送载体(Delivery Carrier)。
背景技术
核酸药物对疾病的作用机理明确，副作用也少，作为下一代医药品备受期待。例如，使用小干扰RNA(small interfering RNA：siRNA)的核酸药物能够抑制细胞内的序列特异性靶基因的表达。其结果，能够减轻或治疗因特定的基因或基因组的异常表达而产生的疾病及症状。为了使这些核酸的功能显现出来，需要将核酸药物递送到细胞内。
作为将核酸高效地递送到细胞内的方法，有使用逆转录病毒(Retroviruses)或腺病毒(Adenoviruses)等病毒载体(viral vector)的方法。使用病毒载体的方法中，虽然基因导入效率高，但是导入的基因的大小存在限制或者在免疫原性及安全性方面令人担忧。另一方面，通过脂质组合物进行的基因导入对导入基因并无限制，能够解决上述问题，因此其研发正在积极地进行。
在专利文献1中记载有一种由规定的式(1)表示的氨基脂质或其盐，还记载有一种含有上述氨基脂质或其盐的脂质组合物。在专利文献1中记载有使用上述脂质组合物将核酸递送到小鼠细胞的内容。
在专利文献2中记载有一种脂质组合物，其含有由规定的式(1)表示的氨基脂质或其盐、非离子性脂质、具有非离子性亲水性高分子结构的脂质及核酸，并且含有或不含有两性离子性脂质。在专利文献2中记载有使用上述脂质组合物将核酸递送到小鼠细胞的内容。
在专利文献3中记载有一种脂质组合物，其含有由规定的式(1)表示的脂质或其盐即第一脂质、固醇类及核酸，脂质组合物中的第一脂质的摩尔数与脂质组合物中的固醇类的摩尔数之比为0.300以上且小于1.299。在专利文献3中记载有使用上述脂质组合物将核酸递送到小鼠细胞的内容。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2019/235635号公报
专利文献2：国际公开WO2020/246581号公报
专利文献3：国际公开WO2021/095876号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
以往技术中，使用mRNA时蛋白表达困难及高剂量的给药量中剂量反应性蛋白质生产困难。本发明所要解决的课题在于提供一种构成脂质组合物的化合物或其盐，所述脂质组合物在使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送。而且，本发明的所要解决的课题还在于提供一种使用上述化合物或其盐且使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质组合物、药物组合物及递送载体。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果确认到，使用由下述式(1)表示的化合物或其盐制备的脂质组合物在使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送，以致完成了本发明。根据本发明，可提供以下发明。
＜1＞一种化合物或其盐，该化合物由下述式(1)表示，
[化学式1]
式中，R1表示碳原子数1～24的烃基，
R2表示碳原子数1～6的烃基，
R3表示碳原子数6～24且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数1～6的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数1～6的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或碳原子数1～18的烃基，
L不存在或表示*-O-C(O)-或*-C(O)O-，*表示与R1的键合位置，
a表示1～12的整数，
b表示1～4的整数，
c表示1～4的整数，
d表示1～4的整数。
＜2＞根据＜1＞所述的化合物或其盐，其中，
R1表示碳原子数6～14的烃基，
R2表示碳原子数6的烃基，
R3表示碳原子数11～17且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数2～4的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数2～4的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或苄基，
L表示*-O-C(O)-，*表示与R1的键合位置，
a表示3～8的整数，
b表示2，
c表示2，
d表示2。
＜3＞根据＜2＞所述的化合物或其盐，其中，
R1表示碳原子数6～8的直链烃基。
＜4＞一种化合物或其盐，该化合物选自以下化合物：
6-(2-((2-丁基辛酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸辛酯
[化学式2]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸己酯
[化学式3]
3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式4]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式5]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式6]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式7]
3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式8]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式9]
2-戊基庚基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式10]
2-己基辛基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式11]
5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-12-氧代-1-苯基-2,11,13-三氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯
[化学式12]
6-乙基-9-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-15-己基-13-氧代-1-苯基-2,12,14-三氧杂-6,9-二氮杂十九烷-19-酸辛酯
[化学式13]
7-乙基-10-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-16-己基-14-氧代-1-苯基-2,13,15-三氧杂-7,10-二氮杂二十烷-20-酸辛酯
[化学式14]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-1-羟基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式15]
4-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-1-羟基-11-氧代-10,12-二氧杂-4,7-二氮杂十七烷-17-酸辛酯
[化学式16]
5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-1-羟基-12-氧代-11,13-二氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯
[化学式17]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-壬基十一烷酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式18]
6-(2-((2-癸基十二烷酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式19]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式20]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十七烷-17-酸庚酯
[化学式21]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式22]
3-乙基-7-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式23]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式24]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式25]
3-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式26]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式27]
3-乙基-6-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式28]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式29]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式30]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式31]
3-乙基-6-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式32]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式33]
3-乙基-7-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式34]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式35]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式36]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式37]
3-乙基-7-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式38]
＜5＞一种脂质组合物，其含有＜1＞至＜4＞中任一项所述的化合物或其盐和脂质。
＜6＞根据＜5＞所述的脂质组合物，其中，
上述脂质为选自包括中性脂质及具有非离子性亲水性高分子链的脂质的组中的至少一种脂质。
＜7＞根据＜5＞或＜6＞所述的脂质组合物，其还含有固醇。
＜8＞根据＜5＞至＜7＞中任一项所述的脂质组合物，其还含有选自包括核酸、蛋白质、肽及低分子的组中的至少一种。
＜9＞一种药物组合物，其含有＜5＞至＜8＞中任一项所述的脂质组合物。
＜10＞一种递送载体，其含有＜5＞至＜8＞中任一项所述的脂质组合物。
发明效果
通过使用本发明的化合物，能够制造使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质组合物、药物组合物及递送载体。本发明的脂质组合物、药物组合物及递送载体在使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送。
附图说明
图1表示核酸包封脂质纳米颗粒的EPO(红细胞生成素)表达量(剂量反应性)。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书中，“～”表示将记载于其前后的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。
＜本发明的化合物＞
本发明涉及一种由下述式(1)表示的化合物或其盐。通过将由式(1)表示的化合物或其盐用作脂质组合物的构成成分，在使用mRNA时能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送。而且，根据本发明，能够实现与高给药量相应的蛋白产生。还能够实现剂量反应性。
[化学式39]
式中，R1表示碳原子数1～24的烃基，
R2表示碳原子数1～6的烃基，
R3表示碳原子数6～24且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数1～6的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数1～6的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或碳原子数1～18的烃基，
L不存在或表示*-O-C(O)-或*-C(O)O-，*表示与R1的键合位置，
a表示1～12的整数，
b表示1～4的整数，
c表示1～4的整数，
d表示1～4的整数。
R1优选表示碳原子数3～18的烃基，更优选表示碳原子数6～14的烃基，进一步优选表示碳原子数6～8的烃基，
R2优选表示碳原子数3～6的烃基，更优选表示碳原子数4～6的烃基，尤其优选表示碳原子数6的烃基。
R3优选表示碳原子数8～20且具有支链的烃基，更优选表示碳原子数11～17且具有支链的烃基。
作为R3所表示的“碳原子数6～24且具有支链的烃基”，优选为由
R31(R32)CH-
或
R33(R34)CH-CH2-
表示的基团。
R31及R32分别独立地表示烃基，R31及R32所表示的烃基的碳原子数的合计为5～23。优选R31及R32分别独立地表示直链烃基，进一步优选表示直链烷基。
R31及R32所表示的烃基的碳原子数可以相同，也可以不同。R31及R32所表示的烃基的碳原子数之差优选为5以下，更优选为3以下，进一步优选为1以下。R31及R32所表示的烃基的碳原子数优选相同。
R31及R32分别独立地优选为碳原子数4～10的直链烃基(优选烷基)，更优选为碳原子数4～8的直链烃基(优选烷基)，进一步优选为碳原子数6～8的直链烃基(优选烷基)。
R33及R34分别独立地表示烃基，R33及R34所表示的烃基的碳原子数的合计为4～22。优选R33及R34分别独立地表示直链烃基，进一步优选表示直链烷基。
R33及R34所表示的烃基的碳原子数可以相同，也可以不同。R33及R34所表示的烃基的碳原子数之差优选为5以下，更优选为3以下，进一步优选为1以下。R33及R34所表示的烃基的碳原子数优选相同。
R33及R34分别独立地优选为碳原子数4～10的直链烃基(优选烷基)，更优选为碳原子数4～8的直链烃基(优选烷基)，进一步优选为碳原子数6～8的直链烃基(优选烷基)，尤其优选为碳原子数7的直链烃基(优选烷基)。
优选R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数2～4的烃基。
R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数1～6的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6优选表示氢原子或碳原子数1～12的烃基，更优选表示氢原子或碳原子数7～12的烃基，尤其优选表示氢原子或苄基。
L优选表示*-O-C(O)-，*表示与R1的键合位置。
a优选表示2～10的整数，更优选表示3～8的整数。
b优选表示2或3，更优选表示2。
c优选表示2或3，更优选表示2。
d优选表示2或3，更优选表示2。
式(1)中，优选如下：
R1表示碳原子数6～14的烃基，
R2表示碳原子数6的烃基，
R3表示碳原子数11～17且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数2～4的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数2～4的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或苄基，
L表示*-O-C(O)-，*表示与R1的键合位置，
a表示3～8的整数，
b表示2，
c表示2，
d表示2。
式(1)中，更优选R1表示碳原子数6～8的直链烃基。
烃基优选为烷基、烯基或炔基。
烷基可以是直链也可以是支链，并且可以是链状也可以是环状。作为烷基，具体而言，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、三甲基十二烷基(优选为，3,7,11-三甲基十二烷基)、十四烷基、十五烷基、十六烷基、四甲基十六烷基(优选为，3,7,11,15-四甲基十六烷基)、十七烷基、十八烷基、2-丁基己基、2-丁基辛基、1-戊基己基、2-戊基庚基、3-戊基辛基、1-己基庚基、1-己基壬基、2-己基辛基、2-己基癸基、3-己基壬基、1-庚基辛基、2-庚基壬基、2-庚基十一烷基、3-庚基癸基、1-辛基壬基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十一烷基、2-壬基十一烷基、3-壬基十二烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十三烷基、2-(4,4-二甲基戊烷-2-基)-5,7,7-三甲基辛基等。
烯基可以是直链也可以是支链，并且可以是链状也可以是环状。具体而言，可列举烯丙基、异戊二烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基(优选(Z)-2-壬烯基或(E)-2-壬烯基)、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十二烷二烯基、十三烯基(优选(Z)-十三烷-8-烯基)、十四烯基(优选十四烷-9-烯基)、十五烯基(优选(Z)-十五烷-8-烯基)、十六烯基(优选(Z)-十六烷-9-烯基)、十六烷二烯基、十七烯基(优选(Z)-十七烷-8-烯基)、十七烷二烯基(优选(8Z,11Z)-十七烷-8,11-二烯基)、十八烯基(优选(Z)-十八烷-9-烯基)、十八烷二烯基(优选(9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯基)等。
炔基可以是直链也可以是支链，并且可以是链状也可以是环状。具体而言，可列举炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基等。
上述烯基均优选具有1个或2个双键，炔基均优选具有1个或2个三键。
本发明的化合物可以形成盐。
作为碱性基团中的盐，例如，可列举与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团中的盐，例如，可列举与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述的盐中，作为优选的盐，可列举药理学上可接受的盐。
作为本发明的化合物的优选具体例，可列举后述的实施例中记载的化合物1～化合物37，但本发明不应因此作限定性解释。
化合物1～化合物16中，优选化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9及化合物10。进一步优选化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8及化合物9，尤其优选化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及化合物8。
化合物17～化合物37中，优选化合物17～25。而且，优选化合物19及化合物22～25。
＜制造方法＞
对本发明的化合物的制造法进行说明。
本发明的化合物能够通过组合公知的方法来制造，例如能够按照以下所示的制造法来制造。
[制造法1]
由式[2]的化合物制造式[1]的化合物的方法。
[化学式40]
式中，R1、R2、R3、R4、R5、L、a、b、c及d具有与上述相同的含义；X1及X2表示脱离基。
作为脱离基，例如，可列举氯基、氟基、溴基、三氯甲氧基、4-硝基-苯氧基、2,4-二硝基苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、五氟苯氧基、2,3,5,6-四氟苯氧基、咪唑基、三唑基、3,5-二氧代-4-甲基-1,2,4-噁二唑烷基、N-羟基琥珀酰亚胺基、甲磺酰基、4-甲苯磺酰基等。
(1-1)
式[4]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下使式[2]的化合物与式[3]的化合物反应来制造。
作为式[3]的化合物，例如已知1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、1,1'-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、三光气及光气等。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[2]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。碱优选有机碱，具体而言，可列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[2]的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
式[3]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[2]的化合物为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(1-2)
式[6]的化合物能够通过在碱的存在下使式[4]的化合物与式[5A]的化合物反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[4]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，这些碱可以混合使用。
碱的使用量相对于式[4]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[5A]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[4]的化合物为0.5～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(1-3)
式[1]的化合物能够通过在酸的存在下或不存在下、缩合剂或酸卤化物的存在下或不存在下及碱的存在下或不存在下使式[6]的化合物与式[7]的化合物反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举卤化烃类、醚类及芳香族烃类，更优选二氯甲烷、四氢呋喃及甲苯。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[6]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的酸，可列举无机酸或有机酸。酸优选磺酸类，具体而言，可列举硫酸、4-甲苯磺酸及甲磺酸等。
作为该反应中可使用的缩合剂，例如，可列举N,N’-二环己基碳二亚胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；叠氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphoryl Azide)等酸叠氮化物(acid azide)类；氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphoryl Cyanide)等酸氰化物(acid cyanide)类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯等脲类等。
作为该反应中可使用的酸卤化物，例如，可列举乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酸卤化物类；甲磺酰氯及对甲苯磺酰氯(Tosyl chloride)等磺酸卤化物类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类等。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。优选为有机碱，具体而言，可列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，这些碱可以混合使用。
碱的使用量相对于式[6]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[7]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[6]的化合物为0.8～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(1-4)
式[1]的化合物能够以式[4]的化合物及式[5B]的化合物为原料且通过与制造法1(1-2)相同的方法来制造。
[制造法2]
由式[8]的化合物制造式[2]的化合物的方法。
[化学式41]
式中，R1、R2、L及a具有与上述相同的含义；A及B表示羟基或羧基。
(2-1)
式[10]的化合物能够通过在酸的存在下或不存在下、缩合剂或酸卤化物的存在下或不存在下及碱的存在下或不存在下使式[8]的化合物与式[9]的化合物反应来制造。
作为式[8]的化合物，例如已知1-庚醇等，能够以市售品的形式获得。
作为式[9]的化合物，例如已知10-氧代十六烷酸或5-氧代十一烷酸，能够通过公知的方法或以市售品的形式获得。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举芳香族烃类及醚类，更优选甲苯及四氢呋喃。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[8]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的酸，可列举无机酸或有机酸。酸优选磺酸类，具体而言，可列举硫酸、4-甲苯磺酸及甲磺酸等。
作为该反应中可使用的缩合剂，例如，可列举N,N’-二环己基碳二亚胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；叠氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphoryl Azide)等酸叠氮化物(acid azide)类；氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphoryl Cyanide)等酸氰化物(acid cyanide)类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯等脲类等。
作为该反应中可使用的酸卤化物，例如，可列举乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酸卤化物类；甲磺酰氯及对甲苯磺酰氯(Tosyl chloride)等磺酸卤化物类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类等。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。优选为有机碱，具体而言，可列举三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，这些碱可以混合使用。
碱的使用量相对于式[8]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[9]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[8]的化合物为0.8～10倍量(v/w)即可。
该反应在-30～200℃、优选在0～150℃下实施5分钟～48小时即可。
(2-2)
式[2]的化合物能够通过使式[10]的化合物与还原剂反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举醇类、醚类及芳香族烃类，更优选醇类与芳香族烃类的混合溶剂。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[10]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的还原剂，可列举硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及氢化铝锂等，更优选为硼氢化钠。
还原剂的使用量相对于式[10]的化合物为0.1～100倍摩尔，优选0.5～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
[制造法3]
由式[11]的化合物制造式[5A]及[5B]的化合物的方法。
[化学式42]
式中，R3、R4、R5、b、c及d具有与上述相同的含义；X表示与上述相同的脱离基；R41及R51表示碳原子数1～6的烃基；R42及R52表示氢原子或碳原子数1～18的烃基；C表示氧原子或不存在。
(3-1)
式[13]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下、添加剂的存在下或不存在下使式[11]的化合物与式[12]的化合物反应来制造。
作为式[11]的化合物，例如已知2-氨基乙醇等，作为式[12]的化合物，例如已知苄基2-溴乙醚等。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举醇类，更优选为乙醇。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[11]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，优选无机碱，更优选碳酸钾。
碱的使用量相对于式[11]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[12]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[11]的化合物为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中可使用的添加剂，具体而言，可列举碘化锂、碘化钠、碘化钾及碘化苄基三乙铵等。
添加剂的使用量相对于式[12]的化合物为0～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(3-2)
式[15]的化合物能够以式[13]的化合物及式[14]的化合物为原料且通过与制造法3(3-1)相同的方法来制造。
(3-3)
式[16]的化合物能够通过在碱的存在下或不存在下与使式[15]的化合物的羟基与能够将其转换为脱离基的试剂反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[15]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等。
作为该反应中可使用的将羟基转换为脱离基的试剂，可列举甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酸卤化物类；三苯基膦及四卤化碳的组合，更优选三苯基膦及四溴化碳的组合。
试剂的使用量并无特别限定，相对于式[15]的化合物为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(3-4)
式[5A]的化合物能够通过在碱的存在下且添加剂的存在下或不存在下使式[16]的化合物与式[17]的化合物反应来制造。
作为式[17]的化合物，例如已知二乙醇胺等。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举醇类，更优选为乙醇。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[16]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，更优选碳酸钾。
碱的使用量相对于式[16]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[17]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[16]的化合物为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中可使用的添加剂，具体而言，可列举碘化锂、碘化钠、碘化钾及碘化苄基三乙铵等。
添加剂的使用量相对于式[16]的化合物为0.1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
＜3-5＞
式[5B]的化合物能够以式[5A]的化合物及式[7]的化合物为原料且通过与制造法1(1-3)相同的方法来制造。
[制造法4]
由式[16]的化合物制造式[7A]的化合物的方法。
[化学式43]
式中，R3及X具有与上述相同的含义；R31及R32表示碳原子数的总和成为5～23的烃基的组合。
式[7A]的化合物能够通过在碱的存在下且添加剂的存在下或不存在下使式[16]的化合物与式[17]的化合物反应来制造。
作为式[16]的化合物，例如已知辛酸等。
作为式[17]的化合物，例如已知1-碘己烷等。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[16]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢化钠、氢化钙、二异丙基氨基锂、正丁基锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，这些碱可以混合使用。
碱的使用量相对于式[16]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[17]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[16]的化合物为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中可使用的添加剂，具体而言，可列举碘化锂、碘化钠、碘化钾及碘化苄基三乙铵等。
添加剂的使用量相对于式[17]的化合物为0～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
[制造法5]
由式[18]的化合物制造式[7B]的化合物的方法。
[化学式44]
式中，R3及X具有与上述相同的含义；R33表示成为碳原子数2～11的烃基；R表示成为碳原子数1～10的烃基。
(5-1)
式[20]的化合物能够通过在碱的存在下使式[18]的化合物与式[19]的化合物反应来制造。
作为式[18]的化合物，例如已知丙二酸二叔丁酯等。
作为式[19]的化合物，例如已知1-溴辛烷等。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举亚砜类及芳香族烃类的混合溶剂，更优选二甲基亚砜及甲苯的混合溶剂。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[18]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，更优选为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
碱的使用量相对于式[18]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
式[19]的化合物的使用量不受特别限定，相对于式[18]的化合物为2～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
(5-2)
式[21]的化合物能够通过在酸的存在下或不存在下且碱的存在下或不存在下使式[20]的化合物进行反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举水、卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举水及芳香族烃类的混合溶剂。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[20]的化合物为0.1～10倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的酸，可列举无机酸或有机酸。具体而言，可列举盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸等，优选三氟乙酸。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[20]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等。
碱的使用量相对于式[20]的化合物为2～50倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃、优选在0～100℃下实施5分钟～48小时即可。
＜5-3＞
式[7B]的化合物能够通过在酸的存在下或不存在下、碱的存在下或不存在下、溶剂的存在下或不存在下使式[21]的化合物进反应来制造。
作为该反应中可使用的溶剂，只要对反应不造成影响，则不受特别限定，例如，可列举卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[21]的化合物为0～10倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的酸，可列举无机酸或有机酸。具体而言，可列举盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸等。
溶剂的使用量不受特别限定，相对于式[21]的化合物为1～50倍量(v/w)即可。
作为该反应中可使用的碱，可列举无机碱或有机碱。具体而言，可列举氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或4-二甲基氨基吡啶等，更优选吡啶。
碱的使用量相对于式[21]的化合物为2～50倍摩尔即可。
该反应在-30～250℃、优选在0～200℃下实施5分钟～48小时即可。
[制造法6]
[化学式45]
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R51、L、a、b、c及d具有与上述相同的含义；Ar表示芳香族烃基。
式[1B]的化合物能够通过对式[1A]的化合物进行脱保护来制造。
该反应例如遵照T.W.格林(T.W.Greene)等人在有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第4版、第16～366页、2007年、约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的方法进行即可。
当在上述制造法中所使用的化合物中存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，还能够使用这些异构体。
并且，当存在溶剂合物、水合物及各种形状的晶体时，还能够使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
上述制造法中所使用的化合物中，例如具有氨基、羟基或羧基等的化合物能够预先对这些基团用通常的保护基进行保护，进行反应后，利用本身公知的方法使这些保护基脱离。
通过上述制造法得到的化合物例如通过用于缩合、加成、氧化、还原、位错、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应，或者通过将这些反应适当地进行组合，能够衍生为其他化合物。
＜脂质组合物＞
在本发明中，能够制备含有本发明的化合物或其盐的组合物。制备脂质组合物时，除了本发明的化合物以外，还能够使用选自包括固醇及具有非离子性亲水性高分子链的脂质的组中的至少一种脂质。脂质组合物可以还含有中性脂质。脂质组合物可以还含有核酸。
本发明的脂质组合物中，本发明的由式(1)表示的化合物或其盐的调配量相对于总脂质量，优选为20mol％～80mol％，更优选为30mol％～70mol％，进一步优选为35mol％～65mol％。
＜固醇＞
本发明中的脂质组合物优选含有固醇。通过在本发明的脂质组合物中含有固醇，能够降低膜流动性而获得脂质组合物的稳定化效果。
作为固醇，不受特别限定，能够列举胆固醇、植物甾醇(phytosterol)(谷甾醇(sitosterol)、豆甾醇(Stigmasterol)、岩藻甾醇(Fucosterol)、菠菜甾醇(Spinasterol)、菜籽甾醇(Brassicasterol)等)、麦角甾醇(ergosterol)、胆甾烷酮(Cholestanone)、胆甾烯酮(Cholestenone)、粪甾醇(Coprostanol)、胆固醇基(Cholesteryl)-2’-羟基乙醚、胆固醇基-4’-羟基丁醚等。这些之中，优选胆固醇。
本发明的脂质组合物中，固醇的调配量相对于总脂质量，优选为10mol％～70mol％，更优选为20mol％～65mol％，进一步优选为25mol％～60mol％。
＜中性脂质＞
本发明中的脂质组合物可以含有中性脂质。作为中性脂质，不受特别限定，可列举磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺等，优选磷脂酰胆碱。并且，作为中性脂质，可以使用单独一种，也可以组合多种不同的中性脂质。
作为磷脂酰胆碱，不受特别限定，可列举大豆卵磷脂(SPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)及二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)等。
作为磷脂酰乙醇胺，不受特别限定，可列举二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二亚油酰基磷脂酰乙醇胺(DLoPE)、二植烷酰基磷脂酰乙醇胺(D(Phy)PE)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、双十四烷基磷脂酰乙醇胺、双十六烷基磷脂酰乙醇胺、双十八烷基磷脂酰乙醇胺、二植烷基磷脂酰乙醇胺等。
作为鞘磷脂，不受特别限定，可列举源自蛋黄的鞘磷脂、源自牛奶的鞘磷脂等。
作为神经酰胺，不受特别限定，可列举源自蛋黄的神经酰胺、源自牛奶的神经酰胺等。
本发明的脂质组合物中，中性脂质的调配量相对于构成脂质成分总量，优选为0mol％以上且55mol％以下，更优选为0mol％以上且40mol％。
＜具有非离子性亲水性高分子链的脂质＞
本发明中的脂质组合物可以含有在油相中具有非离子性亲水性高分子链的脂质。在本发明中，通过含有在油相中具有非离子性亲水性高分子链的脂质，能够获得脂质组合物的分散稳定化效果。
作为非离子性亲水性高分子的例子，不受特别限定，可列举非离子性乙烯基类高分子、非离子性聚氨基酸、非离子性聚酯、非离子性聚醚、非离子性天然高分子、非离子性改性天然高分子、将这些中的2种以上的高分子作为结构单元的嵌段聚合物或接枝共聚物。
这些非离子性亲水性高分子中，优选为非离子性聚醚、非离子性聚酯、非离子性聚氨基酸或非离子性合成多肽，进一步优选为非离子性聚醚或非离子性聚酯，更进一步优选为非离子性聚醚或非离子性单烷氧基聚醚，尤其优选为聚乙二醇(以下，聚乙二醇还称为PEG)。
作为具有非离子性亲水性高分子链的脂质，不受特别限定，可列举PEG修饰磷酸乙醇胺(Phosphoethanolamine)、二酰甘油PEG衍生物、单酰甘油PEG衍生物、二烷基甘油PEG衍生物、胆固醇PEG衍生物、神经酰胺PEG衍生物等。这些之中，优选单酰甘油PEG或者二酰甘油PEG。
上述非离子性亲水性高分子衍生物的PEG链的重均分子量优选为500～5000，更优选为750～3000。
非离子性亲水性高分子链可以分支，也可以具有羟甲基之类的取代基。
本发明的脂质组合物中，具有非离子性亲水性高分子链的脂质的调配量相对于总脂质量，优选为0.1mol％～12mol％，更优选为0.3mol％～6mol％，进一步优选为0.5mol％～5mol％。
＜核酸、蛋白质、肽及低分子＞
本发明的脂质组合物可以含有选自包括核酸、蛋白质、肽及低分子的组中的至少一种。
作为核酸，可列举质粒DNA、纳米质粒DNA、单链DNA、双链DNA、siRNA(smallinterfering RNA：小干扰RNA)、miRNA(micro RNA：微RNA)、mRNA、反义寡核苷酸(还称为ASO)、核酶、核酸适配体、dsRNA、saRNA、sgRNA、shRNA、tRNA、环状RNA等，可以含有任一种。并且，可以含有修饰的核酸。作为核酸，尤其优选RNA，优选碱基数量为5～20000碱基的RNA。
本发明的脂质组合物中，脂质相对于核酸的质量比优选为2～1000，更优选为3～500，进一步优选为5～200，尤其优选为5～100。
作为蛋白质、肽及低分子，可列举细胞内蛋白质、细胞内肽、膜贯穿蛋白质、膜贯穿肽、分泌蛋白质、分泌肽、合成蛋白质、合成肽、天然低分子化合物、合成低分子化合物及具有抗肿瘤活性的化合物等。
更具体而言，作为蛋白质，可列举CRISPR-Cas蛋白质或锌指(Zinc-Finger)、TALEN等基因编辑相关蛋白质、促红细胞生成素等激素、VEGF等活体内因子、癌抗原蛋白质或抗体等。作为肽，可列举上述蛋白质的功能性结构域或识别结构域等。可以含有编码上述蛋白质的mRNA或DNA。
作为肽，优选为天然。并且，肽结构可以是直链状，也可以是环状。当肽为环状时，其环的连接部分可列举酰胺键、二硫醚键等。
作为低分子化合物，可列举抗癌剂、抗菌剂及抗真菌剂等。
这些蛋白质、肽及低分子可以在活体内具有生理活性，也可以不具有生理活性。在此，低分子是指分子量约1,000以下的有机化合物。
＜脂质组合物的制造方法＞
对本发明的脂质组合物的制造方法进行说明。
脂质组合物的制造方法不受特别限定，能够如下制造：将脂质组合物的构成成分的全部或一部分油溶性成分溶解于有机溶剂等而制成油相，且将水溶性成分溶解于水而制成水相，并将油相和水相进行混合。混合时可以使用微混合器，也可以使用均质机等乳化机、超声波乳化机、高压喷射乳化机等进行乳化。
或者，还能够如下制造：将含有脂质的溶液，通过使用蒸发器等进行减压干燥或使用喷雾干燥机等进行喷雾干燥等来制备含有脂质的干燥的混合物，将该混合物添加到水系溶剂中，进而用前述乳化机等进行乳化。
作为含有核酸的脂质组合物的制造方法的一例，可列举包括以下工序的方法。
工序(a)；将含有本发明的化合物的脂质组合物的构成成分溶解于有机溶剂而得到油相且将核酸溶解于水性溶剂而得到水相的工序
工序(b)；将在工序(a)中得到的油相和水相进行混合而得到脂质颗粒的分散液的工序
工序(c)；将在工序(b)中得到的脂质颗粒的分散液进行稀释的工序工序(d)；从脂质颗粒的分散液中去除上述有机溶剂的工序
工序(e)；调整脂质颗粒的分散液的浓度的工序
........
在工序(a)中，将含有本发明的化合物的脂质组合物的构成成分溶解于有机溶剂(乙醇等醇或酯等)。总脂质浓度不受特别限定，通常为1mmol/L～100mmol/L，优选为5mmol/L～50mmol/L，更优选为10mmol/L～30mmol/L。
水相能够通过将核酸(例如，siRNA、mRNA、反义核酸等)溶解于水或缓冲液而得到。核酸的浓度不受特别限定，优选为1～1000μg/mL，更优选为10～500μg/mL。根据需要可以添加用于pH调节的缓冲成分或抗氧化剂等成分。水相的pH优选为2.0～7.0，更优选为3.0～6.0。作为缓冲成分，可优选使用乙酸、柠檬酸、苹果酸、磷酸、MES、HEPES等以调节成上述pH，根据需要可以添加氯化钠、氯化钾等盐以调节离子强度，或者可以添加蔗糖、海藻糖、甘露醇等糖或糖醇以调节渗透压。
在工序(b)中，油相和水相可以以任意方法进行混合，可以是间歇(batch)式，也可以是使用了流路设备的在线(inline)方式。作为在线方式，优选使用微型流路设备，作为所使用的微型流路设备，能够使用Y型混合器、T型混合器、人字形混合器(HerringboneMixer)、环形微混合器、冲击喷射混合器等。水相与油相的混合比率(体积比)优选5:1～1:1，更优选4:1～2:1。
在工序(c)中，通过将脂质颗粒的分散液与稀释溶液进行混合，能够降低有机溶剂的含率并使脂质颗粒稳定化。稀释溶液可以是水，可以包括pH或离子强度的调节。稀释溶液中所含有的成分能够根据目的任意选择。例如，可以使用缓冲液(例如，柠檬酸缓冲液、柠檬酸缓冲生理盐水、乙酸缓冲液、乙酸缓冲生理盐水、磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液等)以调节pH。并且，可以含有氯化钠、氯化钾、蔗糖、海藻糖、果糖或甘露醇等以调节离子强度或渗透压，还能够使用在上述缓冲液中进一步添加这些添加剂而得的溶液。
脂质颗粒的分散液和稀释溶液可以以任意方法进行混合，可以是间歇式，也可以是使用了流路设备的在线方式。混合时使用的流路设备能够使用Y型混合器、T型混合器等。并且，将油相和水相混合后至混合稀释溶液为止的时间不受特别限定，优选在将油相及水相混合后的30秒以内实施稀释，更优选在10秒以内实施稀释。
脂质颗粒的分散液与稀释溶液的混合比率(液量比)优选为1:0.5～1:10，更优选为1:1～1:5。
一些实施方式中，可以在工序(c)中将脂质颗粒的分散液根据目的而多次与稀释溶液进行混合。并且，所使用的稀释溶液可以相同，也可以不同。在脂质颗粒的分散液中，脂质颗粒的粒径有时会根据pH而变化，因此分散液的pH调节变得重要。因此，例如为了调节与稀释溶液混合后的脂质颗粒的分散液的pH，可以使用具有适合其的浓度及pH的缓冲液或还含有其他成分的缓冲液。
而且，多次的稀释工序可以连续地实施，能够任意地设定稀释工序与下一次稀释工序的间隔，例如，其间隔可以为10秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时或24小时。
并且，工序(c)进行之后的脂质颗粒的分散液的pH优选为pH3.0～10.0，更优选为pH3.5～pH9.0，尤其优选为pH4.0～pH8.5。
根据需要可以调整脂质组合物的大小。调整大小的方法不受特别限定，能够使用挤出机等减小粒径。
并且，可以通过通常的方法对含有本发明的脂质组合物的分散液实施冷冻或冷冻干燥。
在工序(d)中，作为从脂质颗粒的分散液中去除有机溶剂的方法，不受特别限定，能够使用通常的方法。例如，作为透析液，能够使用磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲液等pH缓冲液，根据需要可以添加任意的盐或糖等添加剂，以调节渗透压或保护其免受冷冻。
在工序(e)中，可以调整工序(d)中得到的脂质颗粒的分散液的浓度。进行稀释时，能够将磷酸缓冲生理盐水、生理盐水、Tris缓冲液、含有蔗糖的Tris缓冲液等溶液用作稀释液而稀释成适当的浓度。进行浓缩时，能够通过使用超滤膜的超滤来浓缩工序(d)中得到的分散液。优选直接使用浓缩的分散液，还优选浓缩之后使用上述稀释液调整为所期望的浓度。
并且，一些实施方式中，能够使用切向流过滤(TFF)连续地进行有机溶剂去除工序(工序(d))、浓度调整工序(工序(e))。在本工序中，有机溶剂去除工序和浓度调整工序可以以任意顺序实施。根据需要可以将有机溶剂去除工序和浓度调整工序分别实施多次。
作为能够在工序(d)中的透析或工序(e)中的稀释中使用的溶液，可以添加赋形剂、冷冻保护剂、缓冲剂或抗氧化剂。作为赋形剂或冷冻保护剂，不受特别限定，可列举糖类或糖醇类。作为糖类，例如，可列举蔗糖、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖等，作为糖醇类，例如，可列举甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇等。作为缓冲剂，不受特别限定，例如，可列举ACES、BES、Bicine、CAPS、CHES、DIPSO、EPPS、HEPES、HEPPSO、MES、MOPS、MOPSO、TAPS、TAPSO、TES、Tricine、三羟甲基氨基甲烷、磷酸、乙酸、柠檬酸等。作为抗氧化剂，可列举EDTA、抗坏血酸、生育酚(tocopherol)等。
为了将本发明的脂质颗粒的分散液制成药物组合物，优选进行无菌过滤。作为过滤方法，能够使用中空纤维膜、反渗透膜、膜过滤器等从脂质颗粒的分散液中去除不溶解的物质。本发明中虽无特别限定，但优选利用具有能够进行灭菌的孔径的过滤器(优选0.2μm的过滤灭菌过滤器)来进行过滤。并且，无菌过滤优选在工序(d)或工序(e)之后进行。
进而，根据需要可以对本发明的脂质颗粒的分散液实施冷冻或冷冻干燥。能够通过通常的方法对本发明的脂质颗粒的分散液实施冷冻或冷冻干燥，其方法不受特别限定。
＜关于脂质组合物＞
在本发明中，脂质组合物可以为脂质颗粒。脂质颗粒是指由脂质构成的颗粒，包含具有选自脂质凝聚的脂质凝聚体、胶束、脂质体、脂质纳米颗粒(LNP)、核酸脂质复合物(lipoplexes)中的任一种结构的组合物，只要是含有脂质的组合物，则脂质颗粒的结构并不限定于这些。作为脂质体，具有脂质双层结构，在内部具有水相，有双重膜为单层的脂质体、以多层状重叠的多层脂质体。本发明可以包含任一种脂质体。
脂质颗粒的形态能够通过电子显微镜观察或使用X射线的结构分析等来进行确认。例如，通过使用Cryo透射型电子显微镜观察(CryoTEM法)的方法，能够确认脂质颗粒是否如脂质体那样为脂质双分子膜结构(层结构)及具有内水层的结构，或者是否颗粒内部具有电子密度高的芯部且具有以脂质为首的构成成分填满的结构等。通过X射线小角散射(SAXS)测定也能够确认脂质颗粒是否具有脂质双分子膜结构(薄层结构)。
本发明的脂质颗粒的粒径不受特别限定，优选为10～1000nm，更优选为30～500nm，进一步优选为50～250nm。脂质颗粒的粒径能够通过通常的方法(例如，动态光散射法、激光衍射法等)进行测定。
＜脂质组合物的利用＞
作为本发明中的脂质组合物的一利用例，能够通过将含有核酸、蛋白质、肽或低分子的脂质组合物导入到细胞内而将核酸、蛋白质、肽或低分子导入到细胞内。并且，当本发明中的脂质组合物含有具有药物用途的核酸、蛋白质、肽或低分子时，能够将脂质组合物作为药物组合物而对活体进行给药。
并且，作为脂质组合物，也可以为不含有核酸、蛋白质、肽或低分子而仅含有脂质成分的脂质组合物。通过制备仅含有脂质成分的脂质组合物，之后与核酸、蛋白质、肽或低分子进行混合，也能够得到含有核酸、蛋白质、肽或低分子的脂质组合物。
在将本发明的脂质组合物用作药物组合物的情况下，本发明的脂质组合物能够单独地或与药学上可接受的给药介质(例如，生理盐水或磷酸缓冲液)混合而对活体进行给药。
与药学上可接受的给药介质的混合物中的脂质组合物的浓度不受特别限定，通常能够设为0.05质量％至90质量％。并且，在含有本发明的脂质组合物的药物组合物中可以添加药学上可接受的其他添加物质，例如pH调节缓冲剂、渗透压调节剂等。
将含有本发明的脂质组合物的药物组合物进行给药时的给药途径不受特别限定，能够通过任意方法进行给药。作为给药方法，可列举口服给药、非口服给药(关节内给药、静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、皮内给药、玻璃体内给药、腹膜内给药、肌肉内给药、阴道内给药、膀胱内给药、鞘内给药、肺部给药、直肠给药、结肠给药、颊部给药、鼻腔给药、脑池内给药、吸入等)。优选非口服给药，作为给药方法，优选静脉注射、皮下注射、皮内注射或肌肉内注射。含有本发明的脂质组合物的药物组合物还能够通过直接注射到疾患部位来给药。
本发明的脂质组合物的剂型不受特别限定，当进行口服给药时，本发明的脂质组合物能够与适当的赋形剂组合而以片剂、含剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂、糖浆剂等形态使用。并且，适合非口服给药的制剂中能够适当含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及等渗无菌注射剂、悬浮剂、助溶剂、增稠剂、稳定化剂或防腐剂等添加剂。
＜递送载体＞
本发明的脂质组合物能够以高包封率保持核酸，因此作为核酸的递送载体非常有用。根据利用本发明的递送载体，例如能够通过将所得到的脂质组合物与核酸进行混合并在体外(in vitro)或体内(in vivo)进行转染而将核酸等导入到细胞内。并且，利用本发明的递送载体还作为核酸药物中的核酸递送载体而有用。即，本发明的脂质组合物作为用于在体外、半体内(ex vivo)或体内(优选体内)进行核酸递送的组合物而有用。
接着，列举实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些。
实施例
除非另有记载，否则基于柱色谱法的纯化中使用了自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司)、中压分取纯化装置Purif-espoir-2(Shoko Science Co.,Ltd.)或中压液相色谱YFLC W-prep 2XY(YAMAZEN CORPORATION)。
除非另有记载，否则硅胶柱色谱法中的载体使用了Chromatorex Q-Pack SI50(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)、High-Flash Column W001、W002、W003、W004或W005(YAMAZEN CORPORATION)。
NH硅胶使用了Chromatorex Q-Pack NH 60(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)。
关于NMR图谱，使用四甲基硅烷作为内标物，并使用Bruker AVNEO400(Bruker公司制造)进行测定，并以ppm表示了总δ值。
关于MS图谱，使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制造)进行了测定。
比较例
[化学式46]
按照WO2019/235635中所记载的方法([实施例108]2-丁基辛基3-乙基-12-己基-6-(2-(辛酰氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯)进行了合成。
[实施例1]
(1)
[化学式47]
向10-氧代十六烷酸1.0g的二氯甲烷10mL溶液中添加辛烷-1-醇0.64mL、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.0g、4-二甲基氨基吡啶0.9g及三乙胺2.1mL，并在室温下搅拌了6小时。将反应混合物在减压下蒸馏去除溶剂之后，添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了白色固体的10-氧代十六烷酸辛酯(A1)1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，2.37(4H,t,J＝7.4Hz)，2.28(2H,t,J＝7.6Hz)，1.65-1.50(10H,m)，1.36-1.21(22H,m)，0.91-0.84(6H,m).
(2)
[化学式48]
于冰浴下向10-氧代十六烷酸辛酯(A1)1.1g的四氢呋喃6mL及甲醇6mL的混合溶液中添加0.17g的硼氢化钠，并于冰浴下搅拌了0.5小时。将反应混合物滴加到冰水中之后，添加了1N盐酸水溶液直至成为酸性。添加乙酸乙酯之后，分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的10-羟基十六烷酸辛酯(A2)1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：24.69(1H,t,J＝5.5Hz)，4.08(2H,d,J＝5.5Hz)，3.75-3.67(2H,m)，3.61-3.53(2H,m)，3.22-3.15(4H,m)，1.55-1.47(4H,m)，1.33-1.20(26H,m)，0.90-0.85(6H,m).
(3)
[化学式49]
向10-羟基十六烷酸辛酯(A2)1.1g的四氢呋喃11ml溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯0.87g及三乙胺1.2mL，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸辛酯(A3)1.58g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(2H,d,J＝9.2Hz)，7.38(2H,d,J＝9.2Hz)，4.86-4.76(1H,m)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，2.28(2H,t,J＝7.5Hz)，1.77-1.52(8H,m)，1.47-1.21(28H,m)，0.95-0.82(6H,m).
(4)
[化学式50]
向10-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)十六烷酸辛酯(A3)1.58g的四氢呋喃16mL溶液中添加2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)1.47g、4-二甲基氨基吡啶1.05g及三乙胺1.2mL，并在80℃下搅拌了5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)进行纯化之后，通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的3-乙基-12-己基-6-(2-羟乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸辛酯(A4)1.05g。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.72-4.63(1H,m)，4.19(2H,t,J＝5.9Hz)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，3.53(2H,t,J＝5.0Hz)，2.88(2H,t,J＝6.1Hz)，2.73-2.64(4H,m)，2.58-2.50(4H,m)，2.47(2H,t,J＝6.0Hz)，2.28(2H,t,J＝7.6Hz)，1.66-1.45(10H,m)，1.38-1.20(26H,m)，1.15(6H,t,J＝7.1Hz)，0.92-0.83(6H,m).
(5)
[化学式51]
向3-乙基-12-己基-6-(2-羟乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸辛酯(A4)300mg的二氯甲烷3mL溶液中添加2-丁基辛酸153mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐191mg、4-二甲基氨基吡啶179mg及三乙胺0.4mL，并在室温下搅拌了一夜。将反应混合物在减压下蒸馏去除溶剂之后，添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)进行纯化之后，通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的6-(2-((2-丁基辛酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸辛酯(化合物1)358mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.71-4.63(1H,m)，4.19-4.09(4H,m)，4.05(2H,m)，2.87-2.78(4H,m)，2.71-2.63(2H,m)，2.57-2.47(6H,m)，2.34-2.24(3H,m)，1.67-1.49(12H,m)，1.47-1.18(40H,m)，1.01(6H,t,J＝7.1Hz)，0.93-0.83(12H,m).
MS m/z(M+H)：798.
[实施例2]
(1)
[化学式52]
向2-(乙基氨基)乙醇1.6g的乙醇32mL溶液中添加苄基2-溴乙醚5.0g及碳酸钾7.4g，在室温下搅拌15分钟之后，在加热回流下搅拌了12小时。滤除反应混合物的不溶物后，在减压下蒸馏除去了滤液。将所得到的残留物通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的2-((2-(苄氧基)乙基)(乙基)氨基)乙烷-1-醇(B1)3.13g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.23(5H,m)，4.53(2H,s)，3.58-3.53(4H,m)，2.76(2H,t,J＝5.7Hz)，2.70-2.61(4H,m)，1.04(3H,t,J＝7.1Hz).
(2)
[化学式53]
向2-((2-(苄氧基)乙基)(乙基)氨基)乙烷-1-醇(B1)1.0g的四氢呋喃16mL溶液中添加四溴化碳3.0g之后，于冰浴下滴加三苯基膦2.3g的四氢呋喃4mL溶液，在室温下搅拌1小时，得到了2-(苄氧基)-N-(2-溴乙基)-N-乙基乙烷-1-胺(B2)的混合物。向所得到的反应混合物中添加乙醇52mL、二乙醇胺0.95g及碳酸钾1.9g，在室温下搅拌15分钟之后，在加热回流下搅拌了3小时。滤除反应混合物的不溶物后，在减压下蒸馏除去了滤液。将所得到的残留物通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了淡黄色油状物的2,2’-((2-((2-(苄氧基)乙基)(乙基)氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)(B3)1.22g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.24(5H,m)，4.53(2H,s)，3.66-3.51(6H,m)，2.82-2.55(14H,m)，1.07(3H,t,J＝7.0Hz).
(3)
[化学式54]
通过与实施例2(1)、(2)相同的方法得到了2,2’-((2-((3-(苄氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)(B4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.23(5H,m)，4.49(2H,s)，3.61-3.54(4H,m)，3.50(2H,t,J＝6.1Hz)，2.73-2.48(12H,m)，1.87-1.74(2H,m)，1.06(3H,t,J＝7.1Hz).
(4)
[化学式55]
通过与实施例2(1)、(2)相同的方法得到了2,2’-((2-((4-(苄氧基)丁基)(乙基)氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)(B5)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H,m)，4.49(2H,s)，3.62-3.54(4H,m)，3.52-3.45(2H,m)，2.73-2.45(12H,m)，1.65-1.53(4H,m)，7.04(3H,t,J＝7.0Hz).
[实施例3]
(1)
[化学式56]
于冰浴下向60％氢化钠0.45g的四氢呋喃15mL混合物中分批添加辛酸1.5g之后，在相同温度下搅拌了30分钟。于冰浴下向反应混合物中滴加1mol/L二异丙基氨基锂(四氢呋喃-庚烷溶液)12mL，在室温下搅拌30分钟之后，滴加1-碘己烷2.7g，并在45℃下搅拌了2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及冰水，并添加了1N盐酸水溶液直至成为酸性。分取有机层之后，用饱和食盐水进行清洗，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了黄色油状物的2-己基辛酸(C1)1.33g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41-2.31(1H,m)，1.67-1.41(4H,m)，1.36-1.20(16H,m)，0.94-0.83(6H,m).
(2)
[化学式57]
向二甲基亚砜50mL及甲苯30mL的混合物中添加粉末状的氢氧化钾6.6g，于冰浴下添加丙二酸二叔丁酯10g的甲苯10mL溶液及1-溴庚烷19.9g的甲苯10mL溶液，并在30℃以下搅拌了1晚。将反应混合物于冰浴下进行搅拌，添加盐酸进行中和之后，分取了有机层。将所得到的有机层用水及饱和食盐水进行清洗，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂，得到了淡黄色油状物的2,2-二庚基丙二酸二叔丁酯(C2)22.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79-1.74(4H,m)，1.44(18H,s)，1.32-1.10(20H,m)，0.87(6H,t,J＝6.8Hz).
(3)
[化学式58]
向2,2-二庚基丙二酸二叔丁酯(C2)22.9g的甲苯23mL及水2.3mL的混合物中添加三氟乙酸45mL之后，在室温下搅拌2小时，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残留物中添加己烷23mL，于冰浴下搅拌后，滤取了所产生的固体物质。将所得到的固体物质进行干燥而得到了白色固体的2,2-二庚基丙二酸(C3)11.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.97-1.92(4H,m)，1.32-1.17(20H,m)，0.87(6H,t,J＝7.3Hz).
(4)
[化学式59]
在165℃下将2,2-二庚基丙二酸(C3)11.7g搅拌3小时，得到了淡黄色油状物的2-庚基壬酸(C4)11.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39-2.32(1H,m)，1.96-1.93(1H,m)，1.68-1.41(4H,m)，1.36-1.16(20H,m)，0.89-0.85(6H,m).
(5)
[化学式60]
在实施例3(2)中，代替1-溴庚烷而使用1-溴辛烷，除此以外，通过与实施例3(2)～(4)相同的方法得到了淡黄色固体的2-辛基癸酸(C5)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38-2.31(1H,m)，1.68-1.41(4H,m)，1.36-1.18(24H,m)，0.89-0.86(6H,m).
[实施例4]
(1)
[化学式61]
向按照WO2019/235635中记载的方法合成的5-氧代十一烷酸4.0g的甲苯30mL溶液中添加1-辛醇2.4mL及4-甲苯磺酸一水合物130mg，并在加热回流下搅拌了5小时。在减压下蒸馏去除反应混合物的溶剂之后，将残留物通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了淡黄色油状物的5-氧代十一烷酸辛酯(A5)4.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，2.46(2H,t,J＝7.2Hz)，2.41-2.28(4H,m)，1.93-1.83(2H,m)，1.65-1.49(4H,m)，1.37-1.20(16H,m)，0.92-0.83(6H,m).
(2)
通过与实施例1(1)或实施例4(1)相同的方法得到了表1的中间体(A6)～(A9)。
[表1]
[实施例5]
将中间体(A5)～(A9)作为原料，通过与实施例1(2)相同的方法得到了表2的中间体(A10)～(A14)。
[表2]
[实施例6]
(1)
[化学式62]
向10-羟基十六烷酸己酯(A10)1.8g的四氢呋喃18mL溶液中添加1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)1.3g，并在室温下搅拌了6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的16-(己氧基)-16-氧代十六烷-7-基1H-1,2,4-三唑-1-羧酸酯(A15)2.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(1H,s)，8.07(1H,s)，5.21-5.11(1H,m)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，2.28(2H,t,J＝7.5Hz)，1.84-1.65(4H,m)，1.65-1.53(4H,m)，1.44-1.21(24H,m)，0.92-0.83(6H,m).
(2)
将中间体(A11)～(A14)作为原料，通过与实施例6(1)相同的方法得到了表3的中间体(A16)～(A19)。
[表3]
[实施例7]
(1)
[化学式63]
向16-(己氧基)-16-氧代十六烷-7-基1H-1,2,4-三唑-1-羧酸酯(A15)2.3g的乙腈23mL溶液中添加2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)2.1g及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯2.3mL，并在50℃下搅拌了3小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层用饱和食盐水进行清洗之后，添加无水硫酸钠进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。将所得到的残留物通过硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)进行纯化之后，通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的3-乙基-12-己基-6-(2-羟乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸己酯(A20)1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.71-4.63(1H,m)，4.19(2H,t,J＝5.8Hz)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，3.53(2H,t,J＝5.0Hz)，2.88(2H,t,J＝6.1Hz)，2.73-2.64(4H,m)，2.58-2.50(4H,m)，2.47(2H,t,J＝5.9Hz)，2.28(2H,t,J＝7.6Hz)，1.70-1.45(8H,m)，1.41-1.21(24H,m)，1.02(6H,t,J＝7.1Hz)，0.93-0.82(6H,m).
MS m/z(M+H)：588.
(2)
将中间体(A16)～(A19)作为原料，通过与实施例7(1)相同的方法得到了表4的中间体(A21)～(A24)。
[表4]
[实施例8]
将中间体(A16)以及中间体(B3)～(B5)作为原料，通过与实施例7(1)相同的方法得到了表5的中间体(A25)～(A27)。
[表5]
[实施例9]
将中间体(A20)～(A27)以及中间体(C1)、(C4)、(C5)及WO2019/235635中记载的3-庚基癸酸作为原料，通过与实施例1(5)相同的方法得到了表6的化合物组、3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸己酯(化合物2)、3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物3)、3-乙基-12-己基-6-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物4)、3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物5)、3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物6)、3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯(化合物7)、3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯(化合物8)、2-戊基庚基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯(化合物9)、2-己基辛基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯(化合物10)、5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-12-氧代-1-苯基-2,11,13-三氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯(化合物11)、6-乙基-9-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-15-己基-13-氧代-1-苯基-2,12,14-三氧杂-6,9-二氮杂十九烷-19-酸辛酯(化合物12)及7-乙基-10-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-16-己基-14-氧代-1-苯基-2,13,15-三氧杂-7,10-二氮杂二十烷-20-酸辛酯(化合物13)。
[表6]
[实施例10]
(1)
[化学式64]
向5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-12-氧代-1-苯基
-2,11,13-三氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯(化合物11)240mg的甲醇5mL溶液中添加10％钯碳(55％水润湿品)72mg及甲酸铵167mg，并在回流下搅拌了3小时。将不溶物通过硅藻土(cerite)滤除之后，在减压下蒸馏除去了滤液。将所得到的残留物通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到了无色油状物的3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-1-羟基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯(化合物14)147mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.74-4.64(1H,m)，4.24-4.11(4H,m)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，3.62-3.48(2H,m)，2.89-2.77(4H,m)，2.76-2.45(8H,m)，2.31(2H,t,J＝6.9Hz)，2.22(2H,d,J＝6.8Hz)，1.87-1.78(1H,m)，1.76-1.47(8H,m)，1.38-1.17(42H,m)，1.12-0.98(3H,m)，0.94-0.82(12H,m).
MS m/z(M+H)：814.
(2)
通过与实施例10(1)相同的方法得到了表7的化合物、4-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-1-羟基-11-氧代-10,12-二氧杂-4,7-二氮杂十七烷-17-酸辛酯(化合物15)及5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-1-羟基-12-氧代-11,13-二氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯(化合物16)。
[表7]
[实施例11]
(1)
[化学式65]
在实施例3(2)中，代替1-溴庚烷而使用1-溴壬烷，除此以外，通过与实施例3(2)～(4)相同的方法得到了淡黄色固体的2-壬基十一烷酸(C6)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39-2.28(1H,m)，1.70-1.55(2H,m)，1.54-1.39(2H,m)，1.37-1.16(28H,m)，0.93-0.81(6H,m).
(2)
[化学式66]
在实施例3(2)中，代替1-溴庚烷而使用1-溴癸烷，除此以外，通过与实施例3(2)～(4)相同的方法得到了淡黄色固体的2-癸基十二烷酸(C7)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.40-2.28(1H,m)，1.70-1.54(2H,m)，1.54-1.39(2H,m)，1.38-1.17(32H,m)，0.93-0.81(6H,m).
(3)
[化学式67]
向3,3’-氮杂二基双(丙烷-1-醇)2.0g的乙腈20mL溶液中添加3-氯-N,N-二乙基丙-1-胺3.2g及N,N-二异丙基乙胺5.2g，并在60℃下搅拌了5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化，得到了淡黄色油状物的3,3’-((3-(二乙基氨基)丙基)氮杂二基)双(丙烷-1-醇)(B6)3.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74(4H,t,J＝5.6Hz)，2.62(4H,t,J＝6.3Hz)，2.53(4H,q,J＝7.1Hz)，2.48-2.39(4H,m)，1.89-1.54(8H,m)，1.02(6H,t,J＝7.1Hz).
(4)
[化学式68]
将中间体(A17)作为原料，代替2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)而使用WO2022/230964中记载的2,2’-((3-(二乙基氨基)丙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)，通过与实施例7(1)相同的方法得到了3-乙基-13-己基-7-(2-羟乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十七烷-17-酸庚酯(AX1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.74-4.62(1H,m)，4.22-4.11(2H,m)，4.05(2H,t,J＝6.8Hz)，3.60-3.53(2H,m)，2.76(2H,t,J＝6.1Hz)，2.66-2.40(10H,m)，2.35-2.27(2H,m)，1.77-1.47(8H,m)，1.38-1.20(18H,m)，1.02(6H,t,J＝7.2Hz)，0.93-0.82(6H,m).
MS m/z(M+H)：546.
(5)
[化学式69]
WO2019/235635中记载的实施例84(1)中，代替10-甲氧基-10-氧代癸酸而使用己二酸单甲酯，及代替2-丁基辛烷-1-醇而使用1-庚醇，除此以外，以相同的方式得到了6-羟基十二烷酸庚酯(AX2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06(2H,t,J＝6.8Hz)，3.65-3.53(1H,m)，2.32(2H,t,J＝7.4Hz)，1.74-1.20(27H,m)，0.94-0.82(6H,m).
(6)
[化学式70]
将中间体(AX2)作为原料，通过与实施例6(1)相同的方法得到了1-(庚氧基)-1-氧代十二烷-6-基1H-1,2,4-三唑-1-羧酸酯(AX3)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.82(1H,s)，8.07(1H,s)，5.21-5.12(1H,m)，4.04(2H,t,J＝6.8Hz)，2.31(2H,t,J＝7.4Hz)，1.87-1.50(10H,m)，1.43-1.19(18H,m)，0.93-0.81(6H,m).
(7)
[化学式71]
将中间体(AX3)作为原料，通过与实施例11(4)相同的方法得到了3-乙基-13-己基-7-(2-羟乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(AX4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.74-4.63(1H,m)，4.23-4.11(2H,m)，4.05(2H,t,J＝6.8Hz)，3.60-3.53(2H,m)，2.76(2H,t,J＝6.1Hz)，2.66-2.40(10H,m)，2.30(2H,t,J＝7.5Hz)，1.71-1.47(10H,m)，1.45-1.20(19H,m)，1.02(6H,t,J＝7.1Hz)，0.93-0.82(6H,m).
MS m/z(M+H)：560.
(8)
[化学式72]
将中间体(AX3)作为原料，代替2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)而使用WO2022/230964中记载的3,3’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(丙烷-1-醇)，通过与实施例7(1)相同的方法得到了3-乙基-13-己基-6-(3-羟丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(AX5)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83(1H,brs)，4.74-4.63(1H,m)，4.23-4.11(2H,m)，4.05(2H,t,J＝6.7Hz)，3.72(2H,t,J＝5.3Hz)，2.63-2.46(12H,m)，2.30(2H,t,J＝7.5Hz)，1.91-1.79(2H,m)，1.73-1.46(10H,m)，1.45-1.20(18H,m)，1.02(6H,t,J＝7.2Hz)，0.93-0.83(6H,m).
MS m/z(M+H)：538.
(9)
[化学式73]
将中间体(AX3)作为原料，代替2,2’-((2-(二乙基氨基)乙基)氮杂二基)双(乙烷-1-醇)而使用中间体(B6)，通过与实施例7(1)相同的方法得到了3-乙基-14-己基-7-(3-羟丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(AX6)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.99(1H,brs)，4.74-4.63(1H,m)，4.22-4.11(2H,m)，4.05(2H,t,J＝6.8Hz)，3.81-3.74(2H,m)，2.68-2.60(2H,m)，2.59-2.36(10H,m)，2.30(2H,t,J＝7.5Hz)，1.92-1.80(2H,m)，1.73-1.46(12H,m)，1.45-1.20(18H,m)，1.01(6H,t,J＝7.2Hz)，0.92-0.84(6H,m).
MS m/z(M+H)：589.
[实施例12]
将中间体(A22)、(AX1)、(AX4)、(AX5)、(AX6)以及中间体(C1)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、2-己基癸酸及WO2019/235635中记载的3-庚基癸酸作为原料，通过与实施例1(5)相同的方法得到了表8的化合物组、3-乙基-12-己基-6-(2-((2-壬基十一烷酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物17)、6-(2-((2-癸基十二烷酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物18)、3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯(化合物19)、3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十七烷-17-酸庚酯(化合物20)、3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物21)、3-乙基-7-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物22)、3-乙基-13-己基-7-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物23)、3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物24)、3-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物25)、3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物26)、3-乙基-6-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物27)、3-乙基-13-己基-6-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物28)、3-乙基-13-己基-6-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物29)、3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物30)、3-乙基-6-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯(化合物31)、3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物32)、3-乙基-7-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物33)、3-乙基-14-己基-7-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物34)、3-乙基-14-己基-7-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物35)、3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物36)、3-乙基-7-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯(化合物37)。
[表8]
试验例1：mRNA包封脂质纳米颗粒的制备和小鼠中的报告蛋白表达率的测定
＜EPO(红细胞生成素)mRNA包封脂质纳米颗粒的制备＞
将表9中所记载的化合物、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(产品名：COATSOME(R)MC-8080；NOF corporation)(以下，DSPC)、胆固醇(产品名：Cholesterol HP；Nippon Fine Chemical Co.,Ltd.)、1,2-二肉豆蔻酰基-rac-丙三基-3-(甲基聚氧乙烯2000)(以下，DMG-PEG2000)(产品名：SUNBRIGHT(R)GM-020；NOF corporation)以表9中所记载的化合物:1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱:胆固醇:DMG-PEG2000＝50:10:38.5:1.5的摩尔比(mol％)，以总脂质浓度成为12.5mmol/L的方式溶解于乙醇中，得到了油相。
使用pH4.0的50mmol/L柠檬酸缓冲液，将EPO mRNA(产品名：CleanCap EPO mRNA(5moU)；TriLink)稀释成总脂质浓度相对于mRNA浓度的重量比成为约20:1，从而得到了水相。接着，以水相与油相的体积比成为水相:油相＝3:1的方式，使用NanoAssemblr(Precision NanoSystems)进行混合，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)将混合液进行2倍稀释而得到了mRNA脂质纳米颗粒的分散液。对该分散液，使用含有8％蔗糖的20mM Tris缓冲液，并使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2，MWCO：10kD，Thermo Fisher Scientific)进行透析来去除乙醇，得到了EPO mRNA包封脂质纳米颗粒。
＜粒径·多分散指数(PdI)的测定＞
关于mRNA包封脂质纳米颗粒的粒径及多分散指数(PdI)，通过使用粒径测定装置NanoSAQLA(Otsuka Electronics Co.,Ltd.)测定用磷酸缓冲生理盐水(PBS)进行稀释的脂质纳米颗粒分散液而得到。将结果示于表9。
＜mRNA的包封率的评价＞
(总mRNA浓度定量)
将EPO mRNA用MilliQ水进行稀释，制备100μg/mL到3.1μg/mL的2倍稀释系列的稀释样品，并制备了校准曲线溶液。将校准曲线溶液或mRNA脂质纳米颗粒50μL与甲醇450μL进行混合而制备了测定溶液。
使用UV板读数器(Multiskan Go，Thermo fisher scientific)测定各测定溶液的260nm及330nm处的吸光度，从260nm的吸光度减去330nm的吸光度，作为各测定溶液的吸光度。使用各样品测定溶液的吸光度，并根据校准曲线计算了总水相核酸浓度。
(外水相中的mRNA浓度的定量)
使用Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)，通过标准加入法对外水相核酸浓度进行了定量。首先，用水稀释上述试剂盒中所包含的20×TE缓冲液，制成了1×TE缓冲液。另外，TE表示Tris/EDTA(乙二胺四乙酸)。以终浓度成为0～400ng/mL的方式，将EPO mRNA用TE缓冲液进行稀释，从而制备了核酸稀释系列。将用TE缓冲液进行5倍稀释的mRNA脂质纳米颗粒10μL和核酸稀释系列90μL在96孔板中混合后，向各孔中加入用TE缓冲液稀释成200倍的RiboGreen试剂100μL，使用荧光板式读数器(Infinite200Pro M nano+、TECAN)测定了荧光(激发波长：485nm，荧光波长：535nm)。根据所得到的结果，遵循标准加入法计算了各测定溶液的外水相核酸浓度。
(包封率的计算)
使用上述工序中得到的总mRNA浓度及外水相中的mRNA浓度的定量结果，按照下述式计算了mRNA脂质纳米颗粒的mRNA包封率。将结果示于表9。
mRNA包封率(％)＝(总mRNA浓度-外水相中的mRNA浓度)÷总mRNA浓度×100
[表9]
核酸包封脂质纳米颗粒的粒径、多分散指数(PdI)、核酸包封率
＜EPO酶活性测定＞
将在上述＜EPO mRNA包封脂质纳米颗粒的制备＞中制备的mRNA脂质纳米颗粒的分散液，以mRNA给药量成为0.1mg/kg的方式，对ICR小鼠进行了静脉内给药。给药6小时之后，从后腔静脉进行采血，得到了血浆。使用所得到的血浆，并使用Erythropoietin(EPO)Human Elisa Kit(Abcam)对人EPO酶活性进行了定量。关于定量值，以将比较例1设为1时的相对性EPO蛋白量记载。
将结果示于表10。
[表10]
核酸包封脂质纳米颗粒的EPO表达量
相比于比较例的核酸脂质组合物，本发明的核酸脂质组合物显示出较高的EPO蛋白表达率。
＜EPO酶活性测定(剂量反应性)＞
将在上述＜EPO mRNA包封脂质纳米颗粒的制备＞中制备的mRNA脂质纳米颗粒的分散液，以mRNA给药量成为0.1、0.5、1mg/kg的方式，对ICR小鼠进行了静脉内给药。给药6小时之后，从后腔静脉进行采血，得到了血浆。使用所得到的血浆，并使用Erythropoietin(EPO)Human Elisa Kit(Abcam)对人EPO酶活性进行了定量。定量值以将比较例的0.1mg/kg给药时的EPO蛋白量设为1时的相对EPO蛋白量记载。
将结果示于表11和图1。
与比较例的核酸脂质组合物相比，本发明的核酸脂质组合物显示出以剂量反应性表达EPO蛋白。
[表11]

Claims (10)

1.一种化合物或其盐，所述化合物由下述式(1)表示，
[化学式1]
式中，R1表示碳原子数1～24的烃基，
R2表示碳原子数1～6的烃基，
R3表示碳原子数6～24且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数1～6的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数1～6的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或碳原子数1～18的烃基，
L不存在或表示*-O-C(O)-或*-C(O)O-，*表示与R1的键合位置，
a表示1～12的整数，
b表示1～4的整数，
c表示1～4的整数，
d表示1～4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1表示碳原子数6～14的烃基，
R2表示碳原子数6的烃基，
R3表示碳原子数11～17且具有支链的烃基，
R4及R5分别独立地表示可以被取代的碳原子数2～4的烃基，R4及R5所表示的可以被取代的碳原子数2～4的烃基上的取代基分别独立地表示-O-R6，R6表示氢原子或苄基，
L表示*-O-C(O)-，*表示与R1的键合位置，
a表示3～8的整数，
b表示2，
c表示2，
d表示2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R1表示碳原子数6～8的直链烃基。
4.一种化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物：
6-(2-((2-丁基辛酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸辛酯
[化学式2]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂二十一烷-21-酸己酯
[化学式3]
3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式4]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式5]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式6]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式7]
3-乙基-6-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式8]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式9]
2-戊基庚基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式10]
2-己基辛基3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸酯
[化学式11]
5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-12-氧代-1-苯基-2,11,13-三氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯
[化学式12]
6-乙基-9-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-15-己基-13-氧代-1-苯基-2,12,14-三氧杂-6,9-二氮杂十九烷-19-酸辛酯
[化学式13]
7-乙基-10-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-16-己基-14-氧代-1-苯基-2,13,15-三氧杂-7,10-二氮杂二十烷-20-酸辛酯
[化学式14]
3-乙基-6-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-12-己基-1-羟基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸辛酯
[化学式15]
4-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-1-羟基-11-氧代-10,12-二氧杂-4,7-二氮杂十七烷-17-酸辛酯
[化学式16]
5-乙基-8-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-14-己基-1-羟基-12-氧代-11,13-二氧杂-5,8-二氮杂十八烷-18-酸辛酯
[化学式17]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-壬基十一烷酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式18]
6-(2-((2-癸基十二烷酰基)氧基)乙基)-3-乙基-12-己基-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式19]
3-乙基-12-己基-6-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-10-氧代-9,11-二氧杂-3,6-二氮杂十六烷-16-酸庚酯
[化学式20]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十七烷-17-酸庚酯
[化学式21]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基辛酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式22]
3-乙基-7-(2-((2-庚基壬酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式23]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-辛基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式24]
3-乙基-13-己基-7-(2-((2-己基癸酰基)氧基)乙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式25]
3-乙基-7-(2-((3-庚基癸酰基)氧基)乙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,7-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式26]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式27]
3-乙基-6-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式28]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式29]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式30]
3-乙基-13-己基-6-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式31]
3-乙基-6-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-13-己基-11-氧代-10,12-二氧杂-3,6-二氮杂十八烷-18-酸庚酯
[化学式32]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基辛酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式33]
3-乙基-7-(3-((2-庚基壬酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式34]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-辛基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式35]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-壬基十一烷酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式36]
3-乙基-14-己基-7-(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式37]
3-乙基-7-(3-((3-庚基癸酰基)氧基)丙基)-14-己基-12-氧代-11,13-二氧杂-3,7-二氮杂十九烷-19-酸庚酯
[化学式38]
5.一种脂质组合物，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐和脂质。
6.根据权利要求5所述的脂质组合物，其中，
所述脂质为选自由中性脂质及具有非离子性亲水性高分子链的脂质组成的组中的至少一种脂质。
7.根据权利要求5或6所述的脂质组合物，其还含有固醇。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的脂质组合物，其还含有选自由核酸、蛋白质、肽及低分子组成的组中的至少一种。
9.一种药物组合物，其含有权利要求5至8中任一项所述的脂质组合物。
10.一种递送载体，其含有权利要求5至8中任一项所述的脂质组合物。
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