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CN120857873A - 用于减少氧化应激的组合物 - Google Patents

用于减少氧化应激的组合物

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CN120857873A
CN120857873A CN202380090423.4A CN202380090423A CN120857873A CN 120857873 A CN120857873 A CN 120857873A CN 202380090423 A CN202380090423 A CN 202380090423A CN 120857873 A CN120857873 A CN 120857873A
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CN
China
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oxidative stress
use according
lutein
per
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CN202380090423.4A
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英格丽德·布伦希尔德·雷内斯
加布里埃尔·托马森
简·克诺尔
托马斯·路德维格
金浩芳
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Newdisia Early Life Nutrition Management Shanghai Co ltd
Nutricia NV
Original Assignee
Newdisia Early Life Nutrition Management Shanghai Co ltd
Nutricia NV
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Publication date
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Abstract

本发明涉及组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3‑二油酰基‑2‑棕榈酰甘油中的至少一种。

Description

用于减少氧化应激的组合物
技术领域
本发明涉及包含叶黄素、不可消化的碳水化合物、酪蛋白磷酸肽和/或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油的组合物，该组合物可用于减少人类受试者的氧化应激和相关病症。
背景技术
氧化应激是指活性氧(ROS)或活性氮(RNS)的丰度与抗氧化防御不足之间的不平衡。ROS/RNS物质对生物分子、细胞膜、酶、受体造成的损伤导致细胞功能改变，这进而导致氧化应激损伤和氧化应激介导的病症。
氧化应激损伤和相关病症背后的机制包括活性物质的内源性和外源性产生、以及抗氧化系统。这种机制的标志包括DNA损伤、细胞膜损伤和渗漏、细胞凋亡和炎症。
氧化应激病症还包括几种年龄相关的病症，如心血管疾病(CVD)、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、神经和神经退行性疾病、癌症、肌少症、糖尿病、呼吸系统疾病、类风湿性关节炎、与低密度脂蛋白(LDL)浓度升高相关的疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)。在神经疾病中，PUFA过氧化的活性产物可能触发散发性淀粉样蛋白病中的蛋白质错误折叠，该散发性淀粉样蛋白病是临床上最相关的神经系统脑疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病(Bieschke J.等人,Acc.Chem.Res.[化学研究帐目]2006；39:611-619)。
不仅成年人易受氧化应激介导的病症的影响。新生儿，包括健康的新生儿，也受到氧化应激引起的损伤(Yasemin Ozsurekci,Kubra Aykac,"Oxidative Stress RelatedDiseases in Newborns[新生儿氧化应激相关疾病]",Oxidative Medicine and CellularLongevity[氧化医学和细胞寿命],第2016卷,文章ID 2768365,第9页,2016)。婴儿氧化应激的主要原因包括分娩本身(由于从子宫中的低氧环境过渡到常氧但相对高氧的子宫外环境)，以及需要高水平的线粒体呼吸和随后在抗氧化系统尚未完全开发的生物体中增强的线粒体超氧化物形成的高代谢速率(Friel等人Evidence of Oxidative Stress in Full-Term Healthy Infants[足月健康婴儿氧化应激的证据].Pediatric Research[儿科研究]第56卷,第6期,2004)。
早产儿特别易受氧化应激损伤和氧化应激介导的病症的影响。胎龄小于30周或体重小于1500克的早产儿患这些病症的风险很高。在脑水平上，由于未成熟脑中(特别是神经元膜中)的大量多不饱和脂肪酸，且存在相对较多的未与蛋白质结合的铁，因此易发生氧化应激损伤。与早产相关的不成熟以及还有用于治疗呼吸窘迫的氧气疗法显著增加早产儿的氧化应激。重要的是，自由基可能会损伤早产儿的大脑。因此，为了预防氧化应激的长期后遗症，有必要减少和预防氧化应激损伤(de Almeida等人Neonatal Diseases andOxidative Stress in Premature Infants:An Integrative Review.[早产儿的新生儿疾病和氧化应激：综合综述].J.Pediatr.[儿科杂志]2021,23)。氧化应激相关的新生儿病症也被描述为“新生儿氧自由基疾病”(Yasemin Ozsurekci,Kubra Aykac,"OxidativeStress Related Diseases in Newborns[新生儿氧化应激相关疾病]",OxidativeMedicine and Cellular Longevity[氧化医学和细胞寿命],第2016卷,文章ID 2768365,第9页,2016)。
已建议营养成分作为抗氧化剂。例如，叶黄素是以清除活性氧而闻名的叶黄素类胡萝卜素，从而被建议对抗氧化应激介导的病症(Jin Ahn和Kim,Lutein as a Modulatorof oxidative Stress-Mediated Inflammatory Diseases[叶黄素作为氧化应激介导的炎性疾病的调节剂].Antioxidants[抗氧化剂]2021,10,1448)。其他研究已经报道了酪蛋白磷酸肽可以充当抗氧化剂(Tenenbaum等人Identification,production and bioactivityof casein phosphopeptides–A review[酪蛋白磷酸肽的鉴定、生产和生物活性-综述],Food Research International[食品研究国际]第157卷,2022年7月)，以及富含包含酯化为sn-2位置的棕榈酸的脂肪的饮食已被描述为增加酶抗氧化剂(Lu等人High Beta-Palmitate Fat Controls the Intestinal Inflammatory Response and LimitsIntestinal Damage in Mucin Muc2 Deficient Mice[高β-棕榈酸脂肪在粘蛋白Muc2缺陷小鼠中控制肠道炎症反应并限制肠道损伤].Plos One.[公共科学图书馆·综合]2013年6月,第8卷,第6期)。
最近的研究描述了早期生命补充GOS对抗仔猪氧化应激的保护作用(Tian等人Early-life galacto-oligosaccharides supplementation alleviates the smallintestinal oxidative stress and dysfunction oflipopolysaccharide-challengedsuckling piglets[早期生命低聚半乳糖补充减轻脂多糖激发的哺乳仔猪的小肠氧化应激和功能障碍].Journal of Animal Science and Biotechnology[动物科学与生物技术杂志](2022)13:70)。
然而，仍然需要用于减少或预防氧化应激损伤和预防氧化应激介导的病症的改进的组合物，这些组合物采用安全组分，可供婴儿到老人的健康和不健康人类受试者使用。
发明内容
本发明的诸位发明人已经出人意料地发现，包含叶黄素、短链脂肪酸(即，胃肠道中不可消化的碳水化合物的发酵产物)、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种的组合物协同地减少了肠上皮细胞中过氧化氢诱发的细胞凋亡。不希望受理论束缚，诸位发明人假设所述组合物保护细胞免受过氧化氢诱发的线粒体功能障碍和内质网(ER)应激，从而减少DNA损伤并且因此减少细胞凋亡。由此减少或预防氧化应激损伤和/或氧化应激介导的病症。
因此，在本发明的第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物以及酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在人类受试者中减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症中使用。
本发明的第二方面涉及一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在减少人类受试者的氧化应激介导的肠道屏障功能障碍中使用。
本发明的第三方面涉及一种营养组合物，其包含可消化的碳水化合物、脂质、蛋白质和至少400kcal/100g组合物的能量含量，其中该组合物包含：
a.60至430μg叶黄素/100g组合物；
b.基于总组合物的1.5wt.％至7.5wt.％的不可消化的低聚糖，该不可消化的低聚糖选自低聚半乳糖、低聚果糖、人乳低聚糖或其组合；以及
c.25至160mg酪蛋白磷酸肽/100g组合物、或2至12g 1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油/100g组合物。
有利地，这些组合物可以为广泛的群体(包括健康和脆弱的婴儿以及成人和老年人)所用，因为控制氧化应激损伤可以预防许多相关病症。
附图说明
·图1示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的细胞凋亡的影响(通过发光测量细胞表面上的PS:膜联蛋白V结合并表示为曲线下面积)。
·图2示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的细胞凋亡的影响(通过发光测量细胞表面上的PS:膜联蛋白V结合并表示为曲线下面积)。
·图3示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的炎症的影响(通过测量IL-8的产生)。
·图4示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的炎症的影响(通过测量IL-8的产生)。
·图5示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的DNA损伤的影响(通过测量8-OhdG的产生)。
·图6示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的DNA损伤的影响(通过测量8-OhdG的产生)。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物以及酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在人类受试者中减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症中使用。
在一些司法管辖区中，本发明可以被定义为一种用于在人类受试者中减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症的方法，该方法包括向所述受试者施用包含叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种的组合物。
在一些司法管辖区中，本发明可以被定义为叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种在制造用于在人类受试者中减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症的组合物中的用途。
在第二方面，本发明涉及一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在减少人类受试者的氧化应激介导的肠道屏障功能障碍中使用。
在一些司法管辖区中，本发明还可以被定义为一种用于减少人类受试者中的氧化应激介导的肠道屏障功能障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用包含叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种的组合物。
在一些司法管辖区中，本发明可以被定义为叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种在制造用于减少人类受试者的氧化应激介导的肠道屏障功能障碍的组合物中的用途。
在一些司法管辖区，向人类受试者施用营养组合物被认为是非治疗性的。在那些情况下，本发明可以如上文所定义的表述为通过一种包括施用营养组合物的方法。为了清楚起见，该方法还可以被定义为非治疗性方法。根据定义，词语“非治疗性的”排除任何治疗性效果。
该组合物包含治疗有效量的叶黄素、不可消化的碳水化合物、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种。
如本文所用，术语“组合物”是指粉剂，包含按粉剂的重量计的至多5wt.％的水。这种粉剂可以适当地用水或其他食品级水性液体重构，以形成呈液体形式的即饮组合物。优选地，将10-15克这种粉剂添加到90ml液体中以得到100ml的即饮液体。
如本文所用，术语“氧化应激”是指体内氧化与抗氧化之间的不平衡状态并且能够对各种细胞成分(包括DNA)和组织造成损伤，导致氧化应激损伤以及最终氧化应激介导的病症。氧化应激可能导致例如细胞损伤、细胞性能受损和/或细胞死亡(“细胞凋亡”)。
“细胞凋亡”是指由基因控制的细胞的自主且有序死亡，以维持内部环境的稳定性。与细胞坏死不同，细胞凋亡不是被动过程，而是主动过程。它涉及一系列基因的激活、表达和调节。细胞凋亡是细胞的一种基本生物现象，并且在去除不想要的或异常的细胞、或在多细胞生物体中已经受损而无法修复的细胞中起着至关重要的作用。细胞凋亡是氧化应激损伤的相关标志物。
如本文所用，“氧化应激介导的病症”是指由细胞和组织中氧化系统与抗氧化系统之间的不平衡引起的氧化损伤导致的病况和疾病。
根据一个优选的实施例，“氧化应激介导的病症”选自细菌、病毒和寄生虫感染，自身免疫病症，癌症，致动脉粥样化活性，肾脏疾病，皮肤疾病，神经和神经退行性疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，心血管疾病(CVD)，肠道感染，胃炎，胃食管反流病(GERD)，慢性炎性疾病(特别是炎性肠病(IBD))，肠易激综合征(IBS)，乳糜泻，胰腺炎，肝炎、肌少症、关节炎或糖尿病。更优选地，该氧化应激介导的病症选自心血管疾病(CVD)、神经和神经退行性疾病、癌症、肌少症和年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在优选的实施例中，氧化应激介导的病症是氧化应激介导的炎性病症、更优选地氧化应激介导的炎性胃肠疾病、并且甚至更优选地氧化应激介导的炎性肠道疾病。在更优选的实施例中，“氧化应激介导的病症”选自炎性肠病、肠易激综合征、肠道感染、胃食管反流病(GERD)或胃炎。
根据优选的实施例，氧化应激介导的病症是新生儿氧自由基疾病，更优选地，这些新生儿氧自由基疾病选自支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、动脉导管未闭(PDA)、脑室周围白质软化症(PVL)、呼吸窘迫综合征(RDS)、脑室内出血(IVH)、脑室周围白质软化症(PVL)和脑损伤(如白质病变)。最优选地，该新生儿氧自由基疾病选自坏死性小肠结肠炎(NEC)、呼吸窘迫综合征(RDS)和脑损伤(如白质病变)。
可以通过以下所述方法体内测量氧化应激损伤：Alzaid,F.等人,(2015).Biomarkers of Oxidative Stress in Blood[血液中氧化应激的生物标志物].见：General Methods in Biomarker Research and Their Applications[生物标志物研究的一般方法及其应用].Biomarkers in Disease:Methods,Discoveries and Applications[疾病中的生物标志物：方法、发现和应用].Springer[施普林格出版社],多德雷赫特(Dordrecht).https://doi.org/10.1007/978-94-007-7696-8_41。
优选地，如通过对在施用根据本发明的组合物的人类受试者中测量的氧化应激损伤与在未施用根据前述本发明的组合物的相似人类受试者中测量的氧化应激损伤进行比较所确定的，人类受试者中氧化应激损伤的减少≥3％、更优选地≥5％。
“氧化应激介导的肠道屏障功能障碍”是指由氧化应激失衡引起的肠道屏障和肠道屏障完整性的损伤、病变或功能障碍。肠上皮细胞的损伤与肠道屏障功能障碍相关，这进而推动机会性病原体引起的感染。肠道屏障的损伤与“肠漏症”疾病相关。
在优选的实施例中，人类受试者选自以下患者：已经经历腹部手术的患者、经历肠道术后功能障碍的患者和/或营养不良的患者。
在另一个优选的实施例中，人类受试者是成人，优选地至少50岁、更优选地至少65岁的成人。
在优选的实施例中，用于在减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症中使用的组合物有助于健康老龄化。
在又一个优选的实施例中，人类受试者是婴儿或幼儿，优选地年龄在0-60个月之间、更优选地在0至36个月。
优选地，该人类受试者是婴儿。如本文所用，术语“婴儿”是指年龄在0至24个月之间、优选地在0至12个月之间并且甚至更优选地在0至6个月之间的人类受试者。
婴儿优选地是早产儿和/或小于胎龄(SGA)儿。早产儿涉及在标准妊娠期完成之前出生的婴儿，即，从母亲最后一次月经期开始计37周前或37周。SGA儿是指出生体重低于胎龄第10个百分位数的婴儿。它们通常是宫内生长受限(IUGR)的受试者。早产儿和/或SGA儿包括低出生体重婴儿(LBW婴儿)、极低出生体重婴儿(VLBW婴儿)和超低出生体重婴儿(ELBW婴儿)。LBW婴儿被定义为体重低于2500g的婴儿，VLBW婴儿被定义为体重低于1500g的婴儿，且ELBW婴儿被定义为体重低于1000g的婴儿。
叶黄素
如本文所用，叶黄素以游离叶黄素(xanthophyll)、叶黄素酯(xanthophyllesters)或叶黄素的其他化学形式存在。叶黄素在绿叶蔬菜如菠菜、羽衣甘蓝和黄胡萝卜中大量存在。叶黄素可以通过本领域技术人员公认的任何方法获得或分离。例如，叶黄素可以通过从万寿菊或其他富含叶黄素(xanthophyll)的来源提取、化学合成、发酵或其他生物技术衍生和富集的叶黄素(xanthophyll)来源获得。可用于本发明的叶黄素的合适形式是可商购的，例如叶黄素。本文定义的叶黄素的量是指游离叶黄素(即，相当于100％纯叶黄素)。
在优选的实施例中，该组合物包含量≥60μg/100g组合物、优选地65-430μg/100g组合物、更优选地70-400μg/100g组合物、甚至更优选地80-350μg/100g组合物的叶黄素。换言之，当将该组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含5-65μg/100ml、优选地7-60μg/100ml、更优选地8-55μg/100ml、甚至更优选8.5-50μg/100ml的量的叶黄素。
不可消化的碳水化合物
如本文所用，术语“不可消化的碳水化合物”是指低聚糖，在肠道中它们没有被存在于人类上消化道(例如，小肠和胃)中的酸或消化酶的作用消化，而是完好无损地到达肠道的远端部分(如结肠)，在那里它们被人肠道微生物群发酵。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精被认为是可消化的糖类。
不可消化的碳水化合物的微生物代谢物包括短链脂肪酸(SCFA)，例如，乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐等。诸位发明人已经出人意料地发现，当与叶黄素、和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种组合使用时，不可消化的碳水化合物的发酵产物(即SCFA)的存在显著减少了H2O2诱发的肠上皮细胞的凋亡(参见例如图1和2)。
优选地，不可消化的碳水化合物是不可消化的低聚糖，更优选地，不可消化的碳水化合物选自益生元低聚糖、人乳低聚糖(HMO)或其组合。
该组合物优选地包含量为基于总组合物的0.25wt.％至25wt.％的不可消化的碳水化合物，更优选0.5wt.％至10wt.％，甚至更优选1.5wt.％至7.5wt.％的不可消化的碳水化合物。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含80mg至4g不可消化的碳水化合物/100ml、更优选地150mg至2g/100ml、甚至更优选地300mg至1g不可消化的碳水化合物/100ml。
益生元低聚糖
组合物优选地包含益生元低聚糖。优选地，该组合物包含至少一种益生元低聚糖、更优选地至少两种益生元低聚糖。
优选的益生元低聚糖的DP的范围为2至250、更优选地2至60、最优选地低于40。有利地并且最优选的是，益生元低聚糖是水溶性的(根据以下中披露的方法：L.Prosky等人,J.Assoc.Anal.Chem[官方分析化学家协会杂志]71:1017-1023,1988)。
合适的益生元低聚糖是选自下组的至少一种、更优选地至少两种、优选地至少三种，该组由以下组成：低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖、阿拉伯低聚糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、壳寡糖、葡甘露寡糖、半乳甘露低聚糖、低聚甘露糖、以及糖醛酸低聚糖。
更优选地，益生元低聚糖选自FOS、GOS或其混合物。更优选地，组合物包含重量比在(20至2):1、更优选地(16至4):1、甚至更优选地(12至6):1之间的FOS和GOS。最优选地重量比为约9:1。
GOS优选地是β-低聚半乳糖。β-低聚半乳糖也可被称为反式低聚半乳糖(TOS)。GOS例如以商标VivinalTM(Borculo Domo Ingredients公司,荷兰)或Bi2Munno(Classado公司)销售。优选地，GOS包含基于总键的至少80％，更优选地至少90％的β-1,4和β-1,6键。GOS优选地具有2-60的DP、更优选地3-40的DP、甚至更优选地4-20的DP、并且最优选地5-10的DP。
FOS优选地包含DP为2至250、更优选地5至100、甚至更优选地10至60的β-连接的果糖单元的链。优选地，FOS的平均DP大于20。FOS可以包括菊粉、果聚糖和/或混合型多聚果糖。特别优选的FOS是菊粉。适合在组合物中使用的FOS也是可商购的，例如HP(Orafti公司)。
在一个优选的实施例中，不可消化的碳水化合物由益生元低聚糖组成并且不含人乳寡糖。
组合物优选地包含量为基于总组合物的0.25wt.％至25wt.％、更优选地0.5wt.％至10wt.％、最优选地1.5wt.％至7.5wt.％的益生元低聚糖。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含80mg至4g益生元低聚糖/100ml、更优选地150mg至2g/100ml、甚至更优选地300mg至1g益生元低聚糖/100ml。
人乳低聚糖
不可消化的碳水化合物优选地包含人乳低聚糖。
“人乳低聚糖”(HMO)存在于人乳中并且是由一种或多种以下单体构建的不可消化的碳水化合物：D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰葡糖胺、L-岩藻糖和唾液酸(N-乙酰神经氨酸)。
优选地，HMO是经选择的唾液酸低聚糖，如3'-唾液酸乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸乳糖(6'-SL)、乳糖唾液酸-四糖a,b,c(LST)、二唾液酸乳糖-N-四糖(DSLNT)、唾液酸-乳糖-N-六糖(S-LNH)、DS-LNH和岩藻低聚糖，如(未)硫酸化岩藻糖寡糖、2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖(LNFP)I、II、III、IV、乳糖-N-新岩藻五糖(LNnFP)、乳糖-N-二岩藻糖基-六糖(LNDH)、及其混合物。
在一个优选的实施例中，不可消化的碳水化合物由HMO组成并且不含益生元低聚糖。
组合物优选地包含0.038wt.％至12wt.％HMO、优选地0.075wt.％至9wt.％HMO、更优选地0.15wt.％至6wt.％HMO、甚至更优选地0.3wt.％至2.5wt.％HMO。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含0.01g至5g/100ml、更优选地0.05g至4.5g/100ml组合物、更优选地0.1g至4.0g/100ml组合物、甚至更优选地0.5g至3.5g/100ml组合物、最优选地1g至3g/100ml组合物的量的HMO。
优选地，HMO选自2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、3-唾液酸乳糖(3'-SL)、6-唾液酸乳糖(6'-SL)、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)或其组合。更优选地，HMO选自2'-FL、3-FL、3'-SL和6'-SL、或其组合。最优选地，HMO是2'-FL。
2'-FL，优选地α-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→4)-D-Glc，可从例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)商购获得。可替代地，它可以从人乳中分离(例如，如Andersson和Donald,1981,J Chromatogr[色谱杂志].211:170-1744中所述)，或由遗传修饰的微生物产生(例如，如Albermann等人,2001,Carbohydrate Res.[碳水化合物研究]334:97-103中所述)。
在又一个优选的实施例中，不可消化的碳水化合物是益生元低聚糖和HMO的混合物。更优选地，不可消化的碳水化合物包含GOS、和FOS与2'-FL和/或LNT的组合，最优选地GOS、FOS与2'-FL的组合。
优选地，HMO(优选地2'-FL)与益生元低聚糖(优选地GOS)的重量比是5至0.05、更优选地5至0.1、更优选地2至0.2。优选地，HMO(优选地2'-FL)与益生元低聚糖(优选地FOS)的重量比是10至0.05、更优选地5至0.1、更优选地2至0.5。
酪蛋白磷酸肽(CPP)
如本文所用，CPP定义为具有至少一个磷酸丝氨酸(SerP)残基/肽分子的酪蛋白衍生肽。CPP优选地包含至少1个SerP残基/20个氨基酸、更优选地至少1个SerP残基/10个氨基酸或甚至1-3个SerP残基/7个氨基酸。除了或代替SerP，还可以存在其它磷酸化氨基酸，例如磷酸苏氨酸(ThrP)或磷酸酪氨酸(TyrP)。CPP优选地具有在0.6wt.％与1.5wt.％之间的磷含量。CPP可通过酶促水解酪蛋白或酪蛋白酸盐，特别是全酪蛋白、α-酪蛋白、κ-酪蛋白或β-酪蛋白，例如使用胰蛋白酶、胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰酶或细菌(芽孢杆菌属)、真菌或植物内切和/或外切蛋白酶或其混合物来制备。优选地，CPP是牛CPP。
该组合物优选地包含CPP。优选地，组合物包含25-160mg、优选地45-80mg/100g组合物。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含5-20mg CPP/100ml、更优选地6-16mg/100ml组合物。
优选地，叶黄素与CPP的重量比在从1:150至1:1000、更优选从1:200至1:900的范围内。
1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油(OPO)
该组合物优选地包含1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油(OPO)。优选地，该组合物包含2-12g OPO/100g组合物、更优选地2.5-8g OPO/100g组合物。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含0.27-1.62g OPO/100ml、优选地0.34-1.35g OPO/100ml。
合适的可商购的OPO来源是例如来自Loders Croklaan公司以BetapolTM的名称或安赛科有限公司(Enzymotec)的InFatTM。可替代地，OPO可以以例如EP 0698078和/或EP0758846中所述的方式制备。
其他组分
组合物优选地是肠内营养组合物、更优选地是口服营养组合物。优选地，该营养组合物是营养完整的组合物。组合物的非限制性实例包括强化食品、补充剂、营养品、胶囊、粉剂、果汁、乳粉、早晨或夜晚补充剂等。
组合物优选地包含可消化的碳水化合物、脂质、蛋白质及其组合。
优选地，该组合物包含可消化的碳水化合物。优选的可消化的碳水化合物是乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糊精，更优选地，可消化的碳水化合物是乳糖。优选地，该组合物包含至少40g可消化的碳水化合物/100g组合物、更优选地45-70g可消化的碳水化合物/100g组合物。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含5-9g/100ml的可消化的碳水化合物、优选地6-8g/100ml的可消化的碳水化合物。
优选地，该组合物包含蛋白质。优选的蛋白质来源是乳蛋白或植物蛋白。优选地，该组合物包含5-20g蛋白质/100g组合物、更优选地8-15g蛋白质/100g组合物。换句话说，当该组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含0.8-4g蛋白质/100ml、更优选地1-3g蛋白质/100ml的即饮组合物。
优选地，该组合物包含脂质。优选地，该组合物包含15-35g/100g组合物、优选地20-30g/100g组合物。换句话说，当组合物重构为液体形式的即饮组合物时，该重构的组合物优选地包含2.5-5g脂质/100ml、优选地3.0-4.5g脂质/100ml。
优选地，该脂质包含亚油酸和/或α-亚油酸。优选地，该组合物包含1.5-6g亚油酸/100g组合物。在另一个优选的实施例中，该组合物包含150-550mgα-亚油酸/100g组合物。
优选地，该脂质包含DHA和/或ARA。优选地，该组合物包含65-150mg DHA/100g组合物。优选地，该组合物包含100-200mg ARA/100g组合物。
在一个优选的实施例中，该组合物选自婴儿配方食品、后续配方食品、成长乳、人乳强化剂、补充剂、婴儿食品、断奶产品等。更优选地，该组合物是婴儿配方食品、后续配方食品或幼儿配方食品。甚至更优选地，该组合物是婴儿配方食品或后续配方食品，最优选地用于早产儿或小于胎龄儿的婴儿配方食品或后续配方食品。
在本发明中，婴儿配方食品是指旨在用于0至约4至6个月大的婴儿的人工制造的营养组合物，并旨在作为人乳的替代品。通常，婴儿配方食品适合用作唯一的营养来源。这样的婴儿配方食品也称为一段配方食品。用于从4至6个月大至12个月大的婴儿的后续配方食品旨在作为开始食用其他食物进行断奶的婴儿的补充喂养物。婴儿配方食品和后续配方食品受到严格的监管，例如EU法规第609/2013号和第2016/127号。在本发明的上下文中，幼儿配方食品是指旨在用于12个月至36个月大的婴儿的人工制造的营养组合物，其旨在作为婴儿的补充喂养物。在本发明的上下文中，幼儿配方食品也可以称为成长乳。
在一个优选的实施例中，组合物是婴儿配方食品、后续配方食品或幼儿配方食品，并且优选地包含：
-3至7g脂质/100kcal、优选地4至6g脂质/100kcal、最优选地4.5至5.5g脂质/100kcal，
-1.7至3.5g蛋白质/100kcal、更优选地1.8至3.0g蛋白质/100kcal、最优选地1.8至2.5g蛋白质/100kcal；以及
-5至20g可消化的碳水化合物/100kcal、更优选地6至16g可消化的碳水化合物/100kcal、最优选地10至15g可消化的碳水化合物/100kcal。
优选地，该组合物是婴儿配方食品、后续配方食品或幼儿配方食品，并且当呈即饮形式时，其能量密度为60kcal至75kcal/100ml、更优选地60至70kcal/100ml。
本发明的第三方面涉及一种营养组合物，其包含可消化的碳水化合物、脂质、蛋白质和至少400kcal/100g组合物的能量含量，其中该组合物包含：
a.60至430μg叶黄素/100g组合物；
b.基于总组合物的1.5wt.％至7.5wt.％的不可消化的低聚糖，该不可消化的低聚糖选自低聚半乳糖、低聚果糖、人乳低聚糖或其组合；以及
c.25至160mg酪蛋白磷酸肽/100g组合物、或2至12g 1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油/100g组合物。
优选地，本发明涉及一种包含可消化的碳水化合物、蛋白质和脂质的营养组合物，其中该组合物是粉剂组合物，该粉剂组合物每100g包含：
a.至少400kcal能量含量；
b.60-430μg叶黄素；
c.3.5-7.5g包含低聚果糖和低聚半乳糖的不可消化的碳水化合物；
d.45-70g可消化的碳水化合物，优选地乳糖；
该组合物进一步包含以下中的至少一种：
e.25-80mg酪蛋白磷酸肽；或
f.2-8g 1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油。
优选地，上文所述的用于本发明的用途和方法的所有其他任选的成分经过适当的修改后适用于该组合物。
通过以下非限制性实例说明本发明。
实例
材料与方法
成分制备
根据其溶解度制备每种受试成分的浓缩储备液。在50mM NaOH中制备酪蛋白磷酸肽(CPP，100x)，并以61.6μg/mL的最终浓度使用。将短链脂肪酸(75％乙酸钠/20％丙酸钠/5％丁酸钠，B5887/P1880/S5636，西格玛奥德里奇公司)以4M的储备液浓度重悬于DMEM培养基(31053028，吉博科公司(Gibco))中，并以2mM最终浓度施用。胶束用于将叶黄素递送到细胞中。在310mM牛磺胆酸钠和64.5mM磷脂酰胆碱中以1mg/mL的浓度制备叶黄素(PHR1699，西格玛奥德里奇公司)。施用于细胞的最终浓度为0.415μg/mL叶黄素。在乙醇中以100mM制备2-棕榈酰甘油MAG(OPO)(75614，西格玛奥德里奇公司)浓缩储备溶液。实验中使用的最终浓度为100μM。通过将成分储备溶液溶解在无血清DMEM(GibcoTM31053028)或PBS溶液(PBS，14190144，吉博科公司；0.6％ BSA；1.2mM CaCl2；1mM MgCl2)中获得成分的最终浓度。
细胞培养和维持
将人Caco-2细胞系(HTB-37ATCC)用作肠上皮的模型。将细胞(传代50-70)维持在完全生长培养基DMEM(高糖+Glutamax，酚红，31966021，吉博科公司)中，该完全生长培养基DMEM补充有10％热灭活胎牛血清(10270106，吉博科公司)、1％青霉素-链霉素(15140-130，吉博科公司)、在MEM中的1％非必需氨基酸(MEM NEAA100X，11140-035，吉博科公司)、在MEM中的1％丙酮酸钠(100mM储备，11360-039，吉博科公司)的。使细胞在37℃和5％ CO2下生长，并在80％汇合度时传代。
细胞凋亡测定
为研究氧化应激对细胞凋亡的影响，将Caco-2细胞以1x 105细胞/mL接种在白色不透明96孔板(康宁科斯塔公司(Corning Costar)，3917)(200μL/孔)中并培养4天，直至达到100％汇合度。然后，将细胞在含有成分的去血清培养基中在37℃ 5％CO2下预孵育16小时。包括不含H2O2的培养基的阴性对照。每板双重测试受试成分，每次测定设置三个板。随后，将细胞与2mM H2O2在含有或不含有成分的PBS溶液(PBS，14190144，吉博科公司；0.6％BSA；1.2mM CaCl2；1mM MgCl2)中孵育1小时。最后，去除激发培养基，并将细胞在补充有或不补充有成分和细胞凋亡试剂(来自下述的普洛麦格公司(Promega)试剂盒)的去血清DMEM中培养21小时。
为了确定细胞凋亡，使用实时Glo膜联蛋白V凋亡和坏死测定(JA1011，普洛麦格公司)。在恢复开始时以及在21小时的过程中以规律的间隔测量发光(测量细胞表面上的PS:膜联蛋白V结合作为细胞凋亡的标志物)。
IL-8和DNA损伤(8-OhdG)的测量
为了研究这些成分在氧化应激的背景下的作用，使用用过氧化氢处理过的Caco-2细胞测量炎症(IL-8)和DNA损伤(8-OhdG)的标志物。简而言之，将Caco-2细胞以2.5×105细胞/mL接种在24孔板(3526，康宁康宁公司(Corning Inc.))上，并使其生长23天。每2至3天更新培养基。在第23天，去除每个孔中的培养基，并用成分-DMEM溶液(1ml/孔)替换，在37℃ 5％ CO2下持续16小时。包括不含H2O2的培养基的阴性对照。每板双重测试受试成分，每次测定设置三个板。此后，去除成分-DMEM溶液，并将细胞用1mM过氧化氢(H2O2)在含有或不含有成分的PBS溶液中激发1小时。1小时后，从细胞中去除激发培养基，并且添加PBS溶液中的成分并孵育4小时。孵育后，收集上清液，在4℃下以2500rpm离心10分钟，并立即用于用ELISA试剂盒测量IL-8或8-OhdG。
使用人IL-8ELISA试剂盒(RAB0319，西格玛奥德里奇公司)确定IL-8浓度。使用人8-OhdG ELISA试剂盒(ab201734，艾博抗公司(Abcam))评估DNA损伤。按照制造商的方案使用每个商业试剂盒。通过使用酶标仪(FlexStation 3，分子仪器公司(MolecularDevices))进行发光测量。
统计分析
值表示为平均值±SD。实验重复的次数是3次重复。使用GraphPad Prism 9进行统计分析。对于参数数据，使用双因素方差分析(Two-Way ANOVA)，随后进行LSD事后检验来评估可能的差异。p值低于0.05的差异被认为具有统计学显著性。
结果
结果细胞凋亡测定
在图1中，示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的细胞凋亡的影响。在图2中，示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的细胞凋亡的影响。曲线下面积从时间点0至21小时确定。水平条指示比较组之间的显著差异。
和单独的SCFA的影响或叶黄素与CPP或OPO对H2O2诱发的细胞凋亡的影响相比，SCFA、叶黄素、与CPP或OPO的组合协同减少了H2O2诱发的细胞凋亡。
结果IL-8测定
在图3中，示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的IL-8产生的影响。在图4中，示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的IL-8产生的影响。水平条指示比较组之间的显著差异。
和单独的SCFA的影响或叶黄素与CPP或OPO对IL-8产生的影响相比，SCFA、叶黄素、与CPP或OPO的组合显著减少了产生的IL-8的量。
结果DNA损伤(8-OhdG)
在图5中，示出了SCFA、叶黄素和CPP对H2O2诱发的8-OhdG产生的影响。在图6中，示出了SCFA、叶黄素和OPO对H2O2诱发的8-OhdG产生的影响。水平条指示比较组之间的显著差异。
和单独的SCFA的影响或叶黄素与CPP或OPO对8-OhdG产生的影响相比，SCFA、叶黄素、与CPP或OPO的组合显著减少了产生的8-OhdG的量。

Claims (17)

1.一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物以及酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在人类受试者中减少或预防氧化应激损伤和/或预防氧化应激介导的病症中使用。
2.一种组合物，其包含叶黄素、不可消化的碳水化合物和酪蛋白磷酸肽或1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油中的至少一种，该组合物用于在减少人类受试者的氧化应激介导的肠道屏障功能障碍中使用。
3.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该不可消化的碳水化合物是不可消化的低聚糖，优选地，该不可消化的碳水化合物选自益生元低聚糖、人乳低聚糖(HMO)或其组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该不可消化的碳水化合物是益生元低聚糖，优选地选自以下的益生元低聚糖：低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)或其混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该不可消化的碳水化合物是HMO，优选地选自以下的HMO：2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、3’-唾液酸乳糖(3’-SL)、6’-唾液酸乳糖(6’-SL)、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)或其组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该组合物包含25-160mg酪蛋白磷酸肽/100g组合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该组合物包含2至12g的1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油/100g组合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中如通过对在施用根据前述权利要求中任一项所述的组合物的人类受试者中测量的氧化应激损伤与在未施用根据前述权利要求中任一项所述的组合物的相似人类受试者中测量的氧化应激损伤进行比较所确定的，人类受试者中氧化应激损伤的减少≥3％、优选地≥5％。
9.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中氧化应激介导的病症是氧化应激介导的炎性病症、优选地氧化应激介导的炎性胃肠疾病。
10.根据权利要求9所述用于使用的组合物，其中氧化应激介导的炎性胃肠疾病选自炎性肠病、肠易激综合征、肠道感染、胃食管反流病(GERD)或胃炎。
11.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的组合物，其中该人类受试者是成人、优选地至少50岁的成人。
12.根据权利要求11所述用于使用的组合物，其中该使用有助于健康老龄化。
13.根据权利要求11或12所述用于使用的组合物，其中氧化应激介导的病症选自心血管疾病(CVD)、神经和神经退行性疾病、癌症、肌少症和年龄相关性黄斑变性(AMD)。
14.根据权利要求1至10中任一项所述用于使用的组合物，其中该人类受试者是婴儿或幼儿，优选地年龄在0-60个月之间。
15.根据权利要求14所述用于使用的组合物，其中该婴儿是早产儿和/或小于胎龄儿。
16.根据权利要求14或15所述用于使用的组合物，其中这些氧化应激介导的病症选自坏死性小肠结肠炎(NEC)、呼吸窘迫综合征(RDS)和脑损伤。
17.一种营养组合物，其包含可消化的碳水化合物、脂质、蛋白质和至少400kcal/100g组合物的能量含量，其中该组合物包含：
a.60至430μg叶黄素/100g组合物；
b.基于总组合物的1.5wt.％至7.5wt.％的不可消化的低聚糖，该不可消化的低聚糖选自低聚半乳糖、低聚果糖、人乳低聚糖或其组合；以及
c.25至160mg酪蛋白磷酸肽/100g组合物、或2至12g 1,3-二油酰基-2-棕榈酰甘油/100g组合物。
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