CN120842201B

CN120842201B - N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法

Info

Publication number: CN120842201B
Application number: CN202511354475.5A
Authority: CN
Inventors: 刘文山; 王焕挺; 李明; 张振华; 潘晓华; 张利娜
Original assignee: Zhejiang Weifeng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Weifeng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2025-09-22
Filing date: 2025-09-22
Publication date: 2026-01-06
Anticipated expiration: 2045-09-22
Also published as: CN120842201A

Abstract

本发明涉及一种杂环化合物的制备方法，具体涉及N‑（5‑嘧啶甲基）‑2‑吡啶胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将4,6‑二羟基嘧啶与N,N‑二甲基甲酰胺和三氯氧磷在20~30℃下反应0.5～1小时，然后升温至110~115℃反应3～4小时，得到4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲醛；（2）将4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲醛与钯碳催化剂和金属盐协同催化剂在氢气氛围中于40~50℃反应5～6小时，得到5‑羟甲基嘧啶；（3）5‑羟甲基嘧啶与甲磺酰氯在‑5~5℃下反应，得到嘧啶‑5‑甲磺酸甲酯；（4）嘧啶‑5‑甲磺酸甲酯与2‑氨基吡啶在50~60℃下反应4小时，得到N‑（5‑嘧啶甲基）‑2‑吡啶胺。

Description

N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物的制备方法，具体涉及N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法。该化合物作为重要的医药中间体，广泛应用于药物分子的合成领域。

背景技术

N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺是一类重要的含氮杂环中间体，广泛应用于农药和医药领域。随着其应用范围的不断扩大，开发高效、经济、环保的合成方法具有重要意义。

目前，制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的方法主要有以下几种：中国专利申请CN118239891A公开了两种合成路线，其路线一采用甲氧基丙烯酸甲酯和原甲酸酯构建嘧啶环，通过乙二醇保护、加氢脱氯、与2-氨基吡啶反应和还原获得目标产物；路线二从4-氯-5-甲酰基嘧啶直接与2-氨基吡啶反应，随后还原获得目标产物。中国专利申请CN118251388A则采用完全不同的合成策略，通过三步骤法合成：将3-氯丙酰氯与N,N-二烷基甲酰胺和草酰氯反应，再与吡啶-2-胺反应，最后与甲脒盐反应得到目标产物。

然而，上述方法仍存在一些局限性：CN118239891A的路线一反应步骤较多，涉及保护和脱保护，增加了工艺复杂度；路线二虽然步骤减少，但需要预先制备4-氯-5-甲酰基嘧啶，该原料成本较高。CN118251388A虽然避开了嘧啶环构建的复杂性，但最终产品的收率和纯度有待提高。此外，这些方法普遍存在催化剂利用率低、反应条件苛刻等缺点，不利于工业化生产。

特别值得注意的是，在上述合成路线中，如果经过嘧啶-5-甲醛这一中间体，由于其结构不稳定，极易发生氧化、聚合等副反应，导致产品收率低、纯度差，给生产带来诸多不便。

因此，亟需开发一种高效、经济、环保的N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，以满足工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、经济、环保的N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，该方法避开不稳定中间体嘧啶-5-甲醛，提高产品收率和纯度，减少废弃物排放，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括如下步骤：

(1) 将4,6-二羟基嘧啶与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷在20~30℃下反应0.5～1小时，然后升温至110~115℃反应3～4小时，得到4,6-二氯嘧啶-5-甲醛；

(2) 将步骤（1）所得4,6-二氯嘧啶-5-甲醛与钯碳催化剂和金属盐协同催化剂在氢气氛围中于40~50℃反应5～6小时，得到5-羟甲基嘧啶；

(3) 将步骤（2）所得5-羟甲基嘧啶与甲磺酰氯在-5~5℃下反应，得到嘧啶-5-甲磺酸甲酯；

(4) 将步骤（3）所得嘧啶-5-甲磺酸甲酯与2-氨基吡啶在50~60℃下反应4小时，得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺。

优选地，步骤（1）中所述N,N-二甲基甲酰胺与所述4,6-二羟基嘧啶的质量比为6~7:1，所述三氯氧磷与所述4,6-二羟基嘧啶的质量比为6~7:1。

优选地，步骤（1）所述反应在氮气保护下进行，反应结束后，通过减压回收部分三氯氧磷，加入二氯乙烷溶解，然后将反应混合物加入水中，分层后，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到所述4,6-二氯嘧啶-5-甲醛。

优选地，步骤（2）中所述钯碳催化剂为5%钯碳，所述金属盐协同催化剂选自氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰中的一种或多种。

优选地，步骤（2）中所述钯碳催化剂与所述金属盐协同催化剂的质量比为10:1~2:1，优选5:1~3:1。

优选地，步骤（2）中所述反应在醋酸异丙酯溶剂中进行，所述反应在1.5~2.5 MPa氢气压力下进行，所述反应还包括添加三乙胺。

优选地，步骤（3）中所述反应在二氯甲烷溶剂中进行，所述反应还包括添加三乙胺作为碱，所述反应在-5℃下进行30分钟，然后在20~25℃下继续反应2小时。

优选地，步骤（3）中所述甲磺酰氯与所述5-羟甲基嘧啶的摩尔比为1.2:1~1.5:1。

优选地，步骤（4）中所述反应在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，所述2-氨基吡啶与所述嘧啶-5-甲磺酸甲酯的摩尔比为1:1~1.2:1，所述反应还包括添加三乙胺作为碱。

优选地，步骤（4）所述反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，向残留液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，所述N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的纯度不低于95%。

本发明的有益效果：

1.工艺路线创新：本发明以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应一步实现甲酰化和氯代，随后经过钯碳/金属盐协同催化加氢还原、甲磺酰化和亲核取代等步骤，高效合成目标产物。该路线避开了不稳定中间体嘧啶-5-甲醛，显著提高了工艺稳定性。

2.协同催化系统的引入：本发明在加氢还原步骤中引入金属盐作为钯碳的协同催化剂，形成双功能催化体系。该体系中，钯碳主要负责加氢还原反应，而金属盐作为Lewis酸协同活化甲醛基团，增强其对氢的亲和性，提高还原效率，缩短反应时间，减少副反应，提高产品质量。

3.反应效率高：整个合成路线步骤紧凑，各反应条件温和可控，产品收率高，纯度好。尤其是协同催化系统的应用，使得加氢还原步骤的反应时间从传统的6～7小时缩短至5～6小时，同时钯碳用量可减少10%～15%，显著降低了生产成本。

4.环境友好：通过合理设计工艺路线和反应条件，减少了废弃物的产生。特别是步骤（1）中三氯氧磷的部分回收利用，减少了三废排放，符合绿色化学的理念。

5.工业适用性强：本发明采用的原料易得，操作简便，工艺参数明确，设备要求不高，适合工业化生产。各步骤的放大效应小，有利于工业化实施。

附图说明

图1为实施例5的气相色谱图。

具体实施方式

下面结合图1和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

本发明的N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，核心在于以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应一步实现甲酰化和氯代，随后经过钯碳/金属盐协同催化加氢还原、甲磺酰化和亲核取代等步骤，高效合成目标产物。

其中，步骤（1）利用Vilsmeier-Haack反应，在N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷作用下，一步实现了4,6-二羟基嘧啶的甲酰化和氯代。该反应机理为：首先N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷反应生成Vilsmeier试剂，随后4,6-二羟基嘧啶的5位发生亲电取代反应引入甲酰基，同时4,6位羟基在三氯氧磷作用下被氯取代，一步得到4,6-二氯嘧啶-5-甲醛。该步骤反应条件温和，操作简便，原子经济性高。

步骤（2）是本发明的创新点之一，引入了钯碳/金属盐协同催化系统。在该系统中，钯碳主要负责加氢还原反应，而金属盐（如氯化铁、氯化锌等）作为Lewis酸协同活化甲醛基团，增强其对氢的亲和性。这种双功能催化体系使甲醛基团的还原选择性显著提高，同时抑制了芳环的过度还原等副反应。此外，协同效应还加快了反应速率，使反应时间从传统的6～7小时缩短至5～6小时，同时钯碳用量可减少10%～15%，显著降低了生产成本。

步骤（3）采用甲磺酰氯活化羟基，将5-羟甲基嘧啶转化为嘧啶-5-甲磺酸甲酯。甲磺酸酯是优良的离去基团，为后续亲核取代反应奠定了基础。该步骤在低温下进行，以控制反应的放热性和选择性。

步骤（4）是2-氨基吡啶对嘧啶-5-甲磺酸甲酯的亲核取代反应，在适当温度和碱的作用下高效进行，直接得到目标产物N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺。

以下通过具体实施例详细说明本发明：

实施例1

N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：制备4,6-二氯嘧啶-5-甲醛：

在氮气保护下，向1.0L反应瓶中投入三氯氧磷684.0g，搅拌下滴入98.0g N,N-二甲基甲酰胺，滴毕，20℃保温0.5h。接着，向反应体系中分批加入100.0g 4,6-二羟基嘧啶，然后升温至110℃，保温反应3h。

反应完毕后，降温至50℃，减压回收250.0g三氯氧磷（可直接套用），然后加入800.0g二氯乙烷，搅拌溶解。然后在温度不超过30℃条件下，将反应体系缓慢加入到800g水中，加完后继续搅拌0.5h。分层，水相再用300g二氯乙烷萃取，合并有机相。有机相再用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩，得4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，纯度97%，收率98%。

步骤（2）：制备5-羟甲基嘧啶：

将上步所得4,6-二氯嘧啶-5-甲醛加入2.0L高压釜中，醋酸异丙酯800g，三乙胺150g，5g 5%钯碳催化剂，1g氯化铁（III）（钯碳与氯化铁的质量比为5:1），氮气置换3次，氢气置换2次，充入氢气，控制压力在2.0 MPa，升温至45℃保温反应5.5h，至体系不吸氢，反应结束，降温，过滤。再用300g醋酸异丙酯浸泡滤饼，合并滤液，减压浓缩干，得油状物5-羟甲基嘧啶，纯度98%，收率92%。

步骤（3）：制备嘧啶-5-甲磺酸甲酯：

向1.0L反应瓶中加入66g上步所得5-羟甲基嘧啶，600g二氯甲烷，91g三乙胺，氮气保护下，搅拌冷却至-5℃。然后，缓慢向体系中加入82g甲磺酰氯，温度不超过5℃。加完后在0℃搅拌反应30min，然后升温至25℃继续2h。

反应完毕后，降温至5℃，缓慢加入300mL水，搅拌30min。静置分层。水相再用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相。用200g饱和氯化钠溶液洗涤有机相一次。减压浓缩得黄色油状物嘧啶-5-甲磺酸甲酯，纯度96.5%，收率87%。

步骤（4）：制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺：

向1.0L反应瓶中，依次加入600g N,N-二甲基甲酰胺，80g嘧啶-5-甲磺酸甲酯和47g三乙胺，氮气保护下，加入48g 2-氨基吡啶。先在室温搅拌反应1h，然后升温至55℃，搅拌反应4h。检测反应完毕。

升温，减压蒸馏大部分N,N-二甲基甲酰胺，降温，向残留液中加入500g水，然后加入二氯甲烷300g×3萃取3次，分层。合并有机相，有机相减压浓缩得红棕色油状物，即为N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度95.6%，收率90.2%。

实施例2

(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括以下步骤：

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（2）中，使用0.8g氯化锌代替氯化铁作为协同催化剂（钯碳与氯化锌的质量比为6.25:1），反应温度为40℃，反应时间为6h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度97.5%，收率91%。

其余步骤与实施例1相同，最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度95.8%，收率89.5%。

实施例3

(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括以下步骤：

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（1）中，反应温度为30℃保温1h，然后升温至115℃保温反应4h。

步骤（2）中，使用1.5g氯化铜作为协同催化剂（钯碳与氯化铜的质量比为3.33:1），反应压力为1.5 MPa，反应温度为50℃，反应时间为5h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度98.5%，收率93%。

步骤（3）中，甲磺酰氯用量为90g。

步骤（4）中，反应温度为60℃，反应时间为3.5h。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度96.0%，收率91.5%。

实施例4

(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括以下步骤：

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（2）中，使用钯碳和氯化锰的混合催化剂，其中钯碳5g，氯化锰1.25g（钯碳与氯化锰的质量比为4:1），反应压力为2.5 MPa，反应温度为48℃，反应时间为5.5h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度99%，收率94%。

步骤（3）中，在-5℃下反应40min，然后升温至20℃继续反应2h。

步骤（4）中，2-氨基吡啶用量为50g。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度96.5%，收率92.0%。

实施例5

(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，包括以下步骤：

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（1）中，三氯氧磷用量为700g，N,N-二甲基甲酰胺用量为100g。

步骤（2）中，使用混合金属盐协同催化剂，即氯化铁0.5g和氯化锌0.5g（钯碳与混合金属盐的质量比为5:1），反应压力为1.8 MPa，反应温度为42℃。请参照图1，得到5-羟甲基嘧啶，纯度98.69%，收率92.5%。

步骤（4）中，N,N-二甲基甲酰胺用量为650g，三乙胺用量为50g。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度96.2%，收率91.0%。

对比例1

制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺（无协同催化剂）

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（2）中，仅使用5g 5%钯碳催化剂，不添加金属盐协同催化剂，反应温度为45℃，反应时间延长至7h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度96%，收率85%。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度94.5%，收率82.0%。

对比例2

制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺（协同催化剂用量过低）

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（2）中，使用5g 5%钯碳催化剂和0.2g氯化铁（钯碳与氯化铁的质量比为25:1），反应温度为45℃，反应时间为6.5h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度96.5%，收率87%。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度95.0%，收率85.5%。

对比例3

制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺（协同催化剂用量过高）

与实施例1基本相同，不同之处在于：

步骤（2）中，使用5g 5%钯碳催化剂和2.5g氯化铁（钯碳与氯化铁的质量比为2:1），反应温度为45℃，反应时间为5h。得到5-羟甲基嘧啶，纯度95%，收率84%，产品中含有少量金属杂质。

最终得到N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，纯度94.0%，收率83.0%。

实验测试与结果分析

为了验证本发明方法的优越性，对上述实施例和对比例的关键指标进行了测试对比，主要包括反应时间、催化剂用量、产品收率和纯度等参数。测试结果如下表所示：

表1 不同实施例和对比例的实验结果对比

从上表可以看出，本发明方法与传统方法相比具有显著优势：

1.反应时间缩短：使用协同催化系统的实施例1-5，加氢反应时间普遍缩短至5～6小时，而不使用协同催化剂的对比例1需要7小时才能完成反应。

2.收率提高：实施例1-5的5-羟甲基嘧啶收率为91%～94%，最终产品收率为89.5%～92.0%，明显高于对比例1的85%和82.0%。

3.产品纯度提升：实施例1-5的5-羟甲基嘧啶纯度为97.5%～99.0%，最终产品纯度为95.6%～96.5%，高于对比例1的96.0%和94.5%。

4.催化剂比例的重要性：协同催化剂用量过低（对比例2）或过高（对比例3）都会导致收率和纯度降低。最佳的钯碳与金属盐比例为3:1至6:1之间。

5.不同金属盐的影响：氯化铁、氯化锌、氯化铜和氯化锰都表现出良好的协同催化效果，其中氯化铜（实施例3）和氯化锰（实施例4）效果略优，这可能与它们的Lewis酸性和氧化还原特性有关。

进一步分析协同催化系统的作用机理，金属盐作为Lewis酸可以与甲醛基团配位，活化C=O键，增强其对氢的亲和性，同时钯碳活化氢气，两者协同作用，显著提高还原反应的效率和选择性。此外，金属盐还可以稳定钯催化剂，减少其流失和团聚，延长催化剂寿命，提高其利用率。

综上所述，本发明通过引入钯碳/金属盐协同催化系统，成功解决了传统方法中存在的反应时间长、收率低、纯度差等问题，为N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的工业化生产提供了高效、经济、环保的新方法。

根据上述实验结果，本发明的最佳实施方案如下：

1.起始原料采用4,6-二羟基嘧啶，通过Vilsmeier-Haack反应一步实现甲酰化和氯代，得到4,6-二氯嘧啶-5-甲醛。

2.加氢还原步骤采用钯碳与氯化锰组成的协同催化系统（质量比为4:1），在1.5-2.5 MPa氢气压力和45-50℃温度下反应5～6小时，得到高纯度的5-羟甲基嘧啶。

3.甲磺酰化步骤在低温下进行，然后缓慢升温，确保反应的选择性和完全性。

4.最后一步亲核取代反应在适当温度和碱的作用下进行，直接得到高纯度的N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺。

该方案不仅避开了不稳定中间体嘧啶-5-甲醛，而且通过协同催化系统的应用，显著提高了反应效率和产品质量，减少了废弃物排放，适合工业化生产。

本发明提供了一种制备N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的新方法，该方法以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，通过Vilsmeier-Haack反应、协同催化加氢还原、甲磺酰化和亲核取代等步骤，高效合成目标产物。特别是在加氢还原步骤中引入的钯碳/金属盐协同催化系统，显著提高了反应效率和产品质量，为N-（5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的工业化生产提供了新的技术方案。

以上实施例仅为本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，本领域的技术人员在不脱离本发明精神和范围的前提下，对本发明技术方案作出的简单修改或等同替换，均落入本发明的保护范围内。

Claims

1.N-(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(4) 将步骤（3）所得嘧啶-5-甲磺酸甲酯与2-氨基吡啶在50~60℃下反应4小时，得到N-(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺；

步骤（2）中所述钯碳催化剂为5%钯碳，所述金属盐协同催化剂选自氯化铁、氯化锌、氯化铜、氯化锰中的一种或多种；

步骤（2）中所述钯碳催化剂与所述金属盐协同催化剂的质量比为5:1~3:1；

步骤（2）中所述反应在醋酸异丙酯溶剂中进行，所述反应在1.5~2.5 MPa氢气压力下进行，所述反应还包括添加三乙胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述N,N-二甲基甲酰胺与所述4,6-二羟基嘧啶的质量比为6~7:1，所述三氯氧磷与所述4,6-二羟基嘧啶的质量比为6~7:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述反应在氮气保护下进行，反应结束后，通过减压回收部分三氯氧磷，加入二氯乙烷溶解，然后将反应混合物加入水中，分层后，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到所述4,6-二氯嘧啶-5-甲醛。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述反应在二氯甲烷溶剂中进行，所述反应还包括添加三乙胺作为碱，所述反应在-5℃下进行30分钟，然后在20~25℃下继续反应2小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述甲磺酰氯与所述5-羟甲基嘧啶的摩尔比为1.2:1~1.5:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述反应在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行，所述2-氨基吡啶与所述嘧啶-5-甲磺酸甲酯的摩尔比为1:1~1.2:1，所述反应还包括添加三乙胺作为碱。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，向残留液中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得到N-(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺，所述N-(5-嘧啶甲基）-2-吡啶胺的纯度不低于95%。