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CN120829576A - 具有酶响应的高载药量纳米药物的制备方法和应用 - Google Patents

具有酶响应的高载药量纳米药物的制备方法和应用

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CN120829576A
CN120829576A CN202410494849.2A CN202410494849A CN120829576A CN 120829576 A CN120829576 A CN 120829576A CN 202410494849 A CN202410494849 A CN 202410494849A CN 120829576 A CN120829576 A CN 120829576A
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dox
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drug
nanomedicine
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CN202410494849.2A
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潘杰
万冬
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Tiangong University
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Tianjin Polytechnic University
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Abstract

本发明公开了具有酶响应的高载药量纳米药物的制备方法和应用，具有酶响应的高载药量纳米药物，其特征是如式(I)所示：本发明的具有酶响应的高载药量的纳米药物通过在DOX表面引入亲水性高分子聚合物mPEG(mPEG为甲氧基聚乙二醇的简写)，提高DOX体内血液循环中稳定性；并将多个功能整合到一个系统中，能够针对不同的给药阶段做出不同的响应，显著提高DOX化疗的抗癌效果，降低其毒副作用。

Description

具有酶响应的高载药量纳米药物的制备方法和应用
技术领域
本发明主要涉及癌细胞的研究与治疗，具体涉及一种具有酶响应的高载药量的纳米药物mPEGn-GFLGDDD-DOX的制备方法。
背景技术
近年来，由于全球人口老龄化、居住环境恶化以及生活习惯不健康等诸多因素，癌症已经成为了世界上除心血管疾病外导致人类死亡的最大因素。肿瘤治疗包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及生物治疗等。然而传统化疗药物和传统纳米药物普遍存在很多缺点，导致治疗效果较差，对正常细胞组织的毒副作用较大，极大降低患者的生活质量。为进一步改善上述问题，本发明构建一种新型纳米药物递送系统，以改善其在体内生物利用度，增强药物稳定性，促进更多药物发挥疗效，同时降低毒副作用。
阿霉素(DOX)是临床上常用的化疗药物，其抗瘤谱较广，被认为是最有效的化疗药物之一。本产品针对DOX水溶性差、药物的无选择性分布、体内半衰期短、疗效低、毒副作用大等缺点，设计出具备高载药、细胞高摄取以及肿瘤组织强渗透的新型纳米药物制剂。
发明内容
本发明的第一个目的是结合肿瘤部位特殊微环境响应，构建了一种具有酶响应的高载药量的新型嵌段聚合物mPEGn-GFLGDDD-DOX。
本发明的第二个目的是根据嵌段聚合物制备了包载DOX的纳米胶束mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX，并提供纳米胶束的制备方法。
本发明的第三个目的在键合DOX的基础上键合4倍DOX，制备成高载药量的纳米胶束mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX。
本发明的技术方案概述如下：
一种具有酶响应的高载药量的嵌段聚合物mPEGn-GFLGDDD-DOX，具有如(I)所示的结构：
其中n＝23-364
优选地：n＝79
一种具有酶响应的高载药量的嵌段聚合物mPEGn-GFLGDDD-DOX的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲氧基聚乙二醇羧基(mPEG)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(摩尔比为1∶1.2∶1.2)溶解于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温下反应4～6h，反应结束后的溶液用0.45μm有机滤膜过滤，得到活化好的mPEGn-NHS。
(2)将多肽GFLGDDD溶解于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入步骤1)所得液体中，反应24h，，在室温下反应得到mPEGn-GFLGDDD；
(3)将mPEGn-GFLGDDD、NHS和DCC(摩尔比为1∶1.2∶1.2)于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下反应4小时，得到mPEGn-GFLGDDD-NHS；
(4)向mPEGn-GFLGDDD-NHS中加入脱盐的阿霉素(摩尔比为1∶4)，室温下反应24h，经透析、冷冻干燥得到化合物mPEGn-GFLGDDD-DOX；所述DOX为阿霉素的简称。
本发明的优点：
(1)本发明通过在DOX表面引入亲水性高分子聚合物mPEGn，可以在生理条件下自组装形成纳米颗粒，提高了DOX在水中溶解性和稳定性，延长了DOX在人体内的循环时间。
(2)本发明的纳米药物具有组织蛋白酶B敏感。纳米药物通过EPR效应到达肿瘤组织部位时，肿瘤微环境中高浓度的组织蛋白酶B能够将多肽在G和D之间的特定位点处响应性切断，实现了细胞响应性去PEG化；剩余部分通过胞吞进入细胞内，胶束中部分物理包载DOX被释放，提高癌症的治疗疗效。
(3)本发明设计了一种具有较高载药量的纳米药物，可以使更多的DOX作用于癌细胞中，明显提高该化合物的治疗效果。
附图说明
图1 mPEGn-GFLGDDD-DOX嵌段聚合物的结构示意图；
图2 mPEGn-GFLGDDD-DOX嵌段聚合物的红外谱图；
图3 mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX纳米胶束的粒径图；
图4 mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX纳米胶束的透射电子显微镜(TEM)图。
图5是给药情况下小鼠的肿瘤体积变化(GFLGDDD简写为DDD)
图6是给药情况下小鼠的体重变化(GFLGDDD简写为DDD)
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式限制本发明，与该领域相关的普通人员，对本发明进行的一些非本质的调整和改进，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种具有酶响应的高载药量的嵌段聚合物mPEGn-GFLGDDD-DOX的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：mPEGn-GFLGDDDD的制备
(1)称取1mmol mPEGn-COOH、1.2mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1.2mmol N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，置于圆底烧瓶中，室温下磁力搅拌反应4h；反应结束后用0.45μm有机滤膜进行过滤，得到mPEGn-NHS；
(2)将多肽GFLGDDD先溶解于无水的DMF中，将其加入步骤1的过滤液中，室温下磁力搅拌反应24h；
(3)将反应后的溶液用0.45μm有机滤膜过滤到MWCO 4000的透析袋中。以DMF为透析液透析24h，再用去离子水透析48h，每隔4h换一次水，把有机溶剂透析出来；
(4)结束后，把透析袋中的滤液转移至培养皿，用保鲜膜封口，并用注射器扎好小孔，放入冰箱待完全冷冻后，再放入冷冻干燥仪中，最终得到白色絮状物质mPEGn-GFLGDDD；
步骤二：mPEGn-GFLGDDD-DOX的制备
(1)称取mPEGn-DDD(1mmol)、NHS(1.2mmol)、DCC(1.2mmol)溶于5mL DMF中，全部放入圆底烧瓶中，室温下反应4h，反应结束后的溶液用0.45μm有机滤膜过滤，得到活化好的mPEGn-GFLGDDD-NHS；
(2)称取DOX·HCl(1mmol)、TEA(3mmol)(摩尔比为1：3)溶于一定量得DMF中，避光条件下反应24h，反应结束后将滤液转移到的透析袋中(MWCO 500)，用去离子水透析48h，每间隔4h换一次水。透析结束后，将液体加入到培养皿，保鲜膜封口并用注射器扎若干孔，放入冰箱冷冻后，再放入冷冻干燥机中得到红色粉末DOX；
(3)称取4mmol的DOX加入步骤1的滤液中，水浴加热50℃，搅拌反应24小时，反应结束后，将溶液用0.45μm有机滤膜过滤至MWCO 5000的透析袋中，以DMF为透析液透析24h，结束后再以蒸馏水为透析液透析48h，每间隔4h换一次水；
(4)上述反应全部结束后，把透析袋里的液体转移至培养皿，用保鲜膜封口，并用注射器扎若干孔，放入冰箱待完全冷冻后，再放入冷冻干燥机中得到最终红色粉末mPEGn-GFLGDDD-DOX；
上述合成路线如下所示：
其中：n＝79
材料mPEGn-GFLGDDD-DOX的红外光谱图如图2所示，3421cm-1处是多肽中-NH伸缩振动特征峰，2907cm-1是mPEGn-COOH中的CH3、CH2的伸缩振动峰，1656cm-1处是肽键O＝C-N-H的伸缩振动峰，1108cm-1是DOX中醚键-C-O-C的特征峰，通过红外光谱图的分析大概得知材料中的主要官能团，证明材料mPEGn-GFLGDDD-DOX已经初步合成。
实施例2
薄膜水化法制备具有酶响应的高载药量的mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX纳米胶束：
采用实施例1方法合成出mPEGn-GFLGDDD-DOX嵌段聚合物，用薄膜水化法制备抗肿瘤具有酶响应的高载药量的mPEGn-GFLGDDD-DOX纳米胶束，具体步骤如下：
(1)避光条件下用天平分别称取10mg的mPEGn-GFLGDDD-DOX和1mg的DOX放入到圆底烧瓶中，并加入2mL的二氯甲烷，超声使其充分溶解，然后在室温下搅拌30min；
(2)搅拌结束后通过旋蒸除去有机溶剂，当溶剂挥发完全时在烧瓶壁上形成一层薄膜停止旋蒸，加入2mL的去离子水至烧瓶中，超声使壁上的薄膜充分溶解在水里，再使用超声波细胞粉碎机超声20s，避光搅拌3h，使其充分自组装成胶束；
(3)将步骤2的溶液用0.45μm的水系膜过滤至洁净的培养皿中，用保鲜膜封口并用注射器扎若干孔，放入冰箱待完全冷冻后再放入冷冻干燥仪中，得到红色mPEGn-GFLGDDD-DOX&DOX粉末；
纳米胶束的平均直径为160nm(图3)，胶束呈单峰，分布范围较窄。当平均粒径小于50-200nm时，使药物在血液中长时间循环，避免被网状内皮系统识别排出体外，进而胶束能有效地通过被动靶向被输送至肿瘤部位。利用TEM可以观察纳米胶束在水溶液中的大小和形貌(图4)，在水中自组装形成粒径150nm左右的球形纳米颗粒，分布均匀，且大小均一，有较好的分散性。
实施例3
为了更好地考察本发明在生物体内抑制恶性肿瘤方面的效果，在小鼠体内建立4T1乳腺癌移植模型，然后分别注射实施例2制备的载DOX的抗肿瘤胶束、临床中应用的阿霉素注射液和PBS。
具体方法和步骤：在BALB/c 4-6周龄雌性小鼠皮下接种4T1小鼠乳腺癌细胞，接种后每天观察，当小鼠的肿瘤体积达到50～100mm3时，将小鼠随机分为4组，每组4只并标记，具体分组如下：
1.实验组：通过尾静脉注射100μL实施例2制备的载DOX的抗肿瘤胶束的溶液(溶剂为PBS)，其中DOX当量浓度为1mg/mL。
2.对照组：通过尾静脉注射100μL制备的载DOX的抗肿瘤胶束mPEGn-DOX的溶液(溶剂为PBS)，其中DOX当量浓度为1mg/mL。
3.阿霉素组：通过尾静脉注射100μL浓度为1mg/mL的DOX·HCl的溶
4.空白对照组(PBS组)：尾静脉注射100μL的PBS；
从打药的当天记为第0天，此后每4天注射一次，共给4次(0，4，8，12)。从第0天开始，每隔一天用电子天平称量小鼠的体重，并用游标卡尺测量小鼠肿瘤垂直方向上的两个直径，分别作为肿瘤的长和宽，按照公式V＝(L×W2)/2计算肿瘤的体积(V表示肿瘤的体积，L代表肿瘤较长的直径，W代表肿瘤较短的直径)；记录相关数据，判断不同药物对小鼠生长状况的影响及肿瘤的抑制作用；
在治疗过程中，发现实验组小鼠的肿瘤体积增长缓慢，PBS组肿瘤生长快速；阿霉素组的小鼠肿瘤体积增长较PBS组生长稍慢，但体重下降明显，状态过差；对照组的小鼠肿瘤体积增长介于阿霉素组和实验组之间，停止给药后肿瘤也没有复发的迹象，实验过程中小鼠状态正常。第21天后，实验结束；将小鼠肿瘤剥离下来，称量肿瘤质量及测量肿瘤的长和宽；
从治疗开始到治疗结束共21天，期间小鼠肿瘤体积变化如图5所示，小鼠体重变化如图6所示。治疗第21天处死实验组、对比组、阿霉素组和PBS组，实验组治疗21天时，肿瘤体积仅为初始体积的8.52倍，且小鼠体重变化不大；阿霉素组肿瘤体积增长了14.74倍，体重变化不大；阿霉素组肿瘤体积增长了10.34倍，体重下降明显，说明该药物对生物体产生较大毒性；PBS组肿瘤体积增长了22.71倍，体重变化不明显；说明该药物抑制肿瘤生长的作用显著，对生物体正常组织的毒性小，安全性高。
本发明通过mPEGn-GFLGDDD-DOX自组装形成胶束，制备胶束时通过游离DOX与mPEGn-GFLGDDD-DOX化合物端DOX之间的π-π堆积(π-πstacking)作用，将DOX通过物理方式包埋到胶束的疏水内核中，既能够由于分子间作用使其形成的胶束内核更加紧密，减小临界胶束浓度(CMC)并在注射时保持胶束结构，有利于胶束在生理条件下有较好的稳定性，又能够提高整个递送系统的载药量，提高治疗效果；
本发明合成mPEGn-GFLGDDD-DOX材料，并利用其制备出载阿霉素的酶响应纳米胶束。该胶束的亲水外层为甲氧基聚乙二醇(mPEG)，延长在体内的循环时间，从而通过EPR效应更多地在肿瘤部位聚集，胶束暴露于肿瘤组织处高表达组织蛋白酶B后，多肽序列GFLGDDD能够在G和D处被切断并脱掉mPEG外壳，胶束尺寸变小，便于肿瘤组织内部强渗透。此外，胶束通过引入功能性多肽GFLGDDD，并将多肽DDD的主链和三个侧链全部偶联上化疗药物DOX，有效的解决了纳米药物载药量低的问题，提高治疗效果，更好的满足临床需要。
本发明通过上述实施例来说明本发明的聚合物及其胶束制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.具有酶响应的高载药量纳米药物，其特征是如式(I)所示：
其中n＝23-364，简写为mPEGn-GPLGDDD-DOX。
2.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征是所述n＝79。
3.权利要求1或2的具有酶响应的高载药量纳米药物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将甲氧基聚乙二醇羧基(mPEG)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(摩尔比为1∶1.2∶1.2)溶解于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在室温下反应4～6h，反应结束后的溶液用0.45μm有机滤膜过滤，得到活化好的mPEGn-NHS。
(2)将多肽GFLGDDD溶解于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入步骤1)所得液体中，反应24h，在室温下反应得到mPEGn-GFLGDDD；
(3)将mPEGn-GFLFDDD、NHS和DCC(摩尔比为1∶1.2∶1.2)于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下反应4小时，得到mPEGn-GFLGDDD-NHS；
(4)向mPEGn-GFLGDDD-NHS中加入脱盐的阿霉素(摩尔比为1∶4)，室温下反应24h，经透析、冷冻干燥得到化合物mPEGn-GFLGDDD-DOX；所述DOX为阿霉素的简称。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
5.权利要求1或2的具有酶响应的高载药量纳米药物在制备抗癌药物中的应用。
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