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CN120813389A - 抗cdh6抗体-药物缀合物和vegf抑制剂的组合 - Google Patents

抗cdh6抗体-药物缀合物和vegf抑制剂的组合

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CN120813389A
CN120813389A CN202480018403.0A CN202480018403A CN120813389A CN 120813389 A CN120813389 A CN 120813389A CN 202480018403 A CN202480018403 A CN 202480018403A CN 120813389 A CN120813389 A CN 120813389A
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CN
China
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antibody
amino acid
acid sequence
seq
cancer
Prior art date
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Application number
CN202480018403.0A
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English (en)
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长濑翔太郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种药用组合物和一种治疗方法，其中组合给予特异性抗CDH6抗体‑药物缀合物和VEGF抑制剂。本发明提供了一种药用组合物和一种治疗方法，其中抗体‑药物缀合物与VEGF抑制剂组合给予，所述抗体‑药物缀合物中由下式(其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的结合位点)所示的药物接头和抗CDH6抗体或该抗体的功能片段通过硫醚键键合。

Description

抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及其中组合给予特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用组合物，和/或包括组合给予受试者特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的治疗方法。
背景领域
助于营养物或氧气的供应以及代谢废物的排泄的血管生成对实体瘤生长为重要的。血管内皮生长因子(VEGF)，特别是VEGF-A，已被鉴定为诱导肿瘤血管生成的重要因子。VEGF可通过其与VEGF受体的相互作用激活内皮细胞的VEGF信号转导，从而刺激内皮细胞的生长和存活，增加血管通透性，并支持生长肿瘤的代谢需求。VEGF抑制剂作为通过抑制VEGF和VEGF受体之间的相互作用来抑制血管生成并表现出抗肿瘤作用的药物而已知。这种VEGF抑制剂的实例可包括抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白以及包含抗VEGF结合结构域的双特异性抗体(非专利文献1至4)。
其中与癌细胞表面表达的抗原结合并可将抗原内化到细胞中的抗体与具有细胞毒活性的药物缀合的抗体-药物缀合物(ADC)可选择性地将药物递送至癌细胞，并从而可通过在癌细胞中积累药物来杀死癌细胞。包含抗CDH6抗体和拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物作为成分的抗体-药物缀合物为已知的抗体-药物缀合物(专利文献1)。
然而，当上述抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂组合使用时，既没有发表显示优异的组合效应的测试结果，也没有发表表明这种测试结果的科学根据。
[引文列表]
[专利文献]
[专利文献1] 国际公开号WO 2018/212136
[非专利文献]
[非专利文献1] Garcia等人, Cancer Treat. Rev. (2020) 86: 102017
[非专利文献2] Geindreau等人. Int. J. Mol. Sci. (2021) 22 (9): 4871.
[非专利文献3] Esfandiari等人, Nat. Rev. Drug Discov. (2022) 21 (6):411-412.
[非专利文献4] Xu等人, Cancer Lett. (2022) 538: 215699.
发明概述
[技术问题]
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物(包含依喜替康衍生物作为成分的抗CDH6抗体-药物缀合物)已被证实即使当单独使用时也表现出优异的抗肿瘤作用。然而，需要获得一种治疗方法，该方法可通过将抗体-药物缀合物与具有不同作用机制的另一种抗癌剂组合使用，以多种方式抑制癌细胞的生长并发挥进一步卓越的抗肿瘤作用。
本发明的一个目的为提供其中组合给予特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用组合物，和/或包括将特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂组合给予受试者的治疗方法。
[对问题的解决方案]
本发明人已经为实现上述目的进行了深入研究，并且因此通过发现组合给予的特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂表现出优异的组合效应(高度安全和显著的抗肿瘤作用)而完成了本发明。
因此，本发明提供以下[1]至[309]。
[1] 包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物，其中组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，和
抗CDH6抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段缀合的抗体-药物缀合物：
[式1]
其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的连接位置。
[2] 根据[1]的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为与SEQ IDNO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或该抗体的功能片段。
[3] 根据[1]或[2]的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及
呈选自以下组合(6)至(9)的任何一种组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3：
(6) 由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(7) 由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(8) 由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(9) 由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成CDRL3。
[4] 根据[1]至[3]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3以及CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。[5] 根据[1]至[4]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下的抗体或该抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[6] 根据[1]至[5]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为人源化抗体或该抗体的功能片段。
[7] 根据[1]至[6]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含选自以下可变区(1)至(5)的任何一种重链可变区：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(4) 与(1)至(3)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(5) 在(1)至(4)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，和
选自以下可变区(6)至(9)的任何一种轻链可变区：
(6) 由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(7) 由SEQ ID NO: 40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(8) 与(6)和(7)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(9) 在(6)至(8)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。
[8] 根据[1]至[7]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈以下组合(1)至(4)的任何一个的重链可变区和轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
(4) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[9] 根据[1]至[8]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段。
[10] 根据[1]至[9]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下组合(1)至(4)中任何一个的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(2) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(3) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 41中所示的氨基酸序列组成的轻链，和
(4) 由SEQ ID NO: 35中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链。
[11] 根据[1]至[10]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或该抗体的功能片段。
[12] 根据[1]至[11]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其中
重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
[13] 根据[12]的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[14] 根据[13]的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[15] 根据[12]至[14]中任何一项的药用组合物，其中缺失的氨基酸为赖氨酸。
[16] 根据[12]至[15]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或该抗体的功能片段。
[17] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[18] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[19] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[20] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[21] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[22] 根据[1]至[16]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[23] 根据[1]至[22]中任何一项的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[24] 根据[23]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[25] 根据[24]的药用组合物，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[26] 根据[23]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[27] 根据[26]的药用组合物，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[28] 根据[23]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[29] 根据[28]的药用组合物，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[30] 根据[23]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[31] 根据[30]的药用组合物，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[32] 根据[1]至[31]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[33] 根据[1]至[31]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[34] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗癌症。
[35] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[36] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[37] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[38] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[39] 根据[1]至[33]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗卵巢癌。
[40] 根据[39]的药用组合物，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[41] 根据[39]或[40]的药用组合物，其中卵巢癌为转移性的。
[42] 包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物，其中组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，并且
抗CDH6抗体-药物缀合物为由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
[43] 根据[42]的药用组合物，其中抗CDH6抗体为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[44] 根据[42]或[43]的药用组合物，其中赖氨酸残基从抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
[45] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[46] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[47] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[48] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[49] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[50] 根据[42]至[44]中任何一项的药用组合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[51] 根据[42]至[50]中任何一项的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[52] 根据[51]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[53] 根据[52]的药用组合物，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[54] 根据[51]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[55] 根据[54]的药用组合物，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[56] 根据[51]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[57] 根据[56]的药用组合物，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[58] 根据[51]的药用组合物，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[59] 根据[58]的药用组合物，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[60] 根据[42]至[59]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[61] 根据[42]至[59]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[62] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗癌症。
[63] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[64] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[65] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[66] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[67] 根据[42]至[61]中任何一项的药用组合物，其中药用组合物用于治疗卵巢癌。
[68] 根据[67]的药用组合物，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[69] 根据[67]或[68]的药用组合物，其中卵巢癌为转移性的。
[70] 根据[1]至[69]中任何一项的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
[71] 一种治疗方法，其包括组合给予需要治疗的受试者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，
其中抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段缀合的抗体-药物缀合物：
[式3]
其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的连接位置。
[72] 根据[71]的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为与SEQ IDNO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或该抗体的功能片段。
[73] 根据[71]或[72]的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和，
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
呈选自以下组合(6)至(9)的任何一种组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3：
(6) 由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(7) 由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(8) 由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(9) 由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[74] 根据[71]至[73]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3以及CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[75] 根据[71]至[74]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下的抗体或该抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[76] 根据[71]至[75]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为人源化抗体或该抗体的功能片段。
[77] 根据[71]至[76]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含选自以下可变区(1)至(5)的任何一种重链可变区：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(4) 与(1)至(3)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(5) 在(1)至(4)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，和
选自以下可变区(6)至(9)的任何一种轻链可变区：
(6) 由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(7) 由SEQ ID NO: 40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(8) 与(6)和(7)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(9) 在(6)至(8)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。
[78] 根据[71]至[77]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈以下组合(1)至(4)的任何一个的重链可变区和轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
(4) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[79] 根据[71]至[78]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段。
[80] 根据[71]至[79]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下组合(1)至(4)中任何一个的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(2) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(3) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 41中所示的氨基酸序列组成的轻链，和
(4) 由SEQ ID NO: 35中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链。
[81] 根据[71]至[80]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或该抗体的功能片段。
[82] 根据[71]至[81]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰的抗体或该抗体的功能片段：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
[83] 根据[82]的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[84] 根据[83]的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[85] 根据[82]至[84]中任何一项的治疗方法，其中缺失的氨基酸为赖氨酸。
[86] 根据[82]至[85]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或该抗体的功能片段。
[87] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[88] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[89] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[90] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[91] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[92] 根据[71]至[86]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[93] 根据[71]至[92]中任何一项的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[94] 根据[93]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[95] 根据[94]的治疗方法，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[96] 根据[93]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[97] 根据[96]的治疗方法，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[98] 根据[93]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[99] 根据[98]的治疗方法，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[100] 根据[93]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[101] 根据[100]的治疗方法，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[102] 根据[71]至[101]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[103] 根据[71]至[101]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[104] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗癌症。
[105] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[106] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[107] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[108] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[109] 根据[71]至[103]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗卵巢癌。
[110] 根据[109]的治疗方法，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[111] 根据[109]或[110]的治疗方法，其中卵巢癌为转移性的。
[112] 治疗方法，其包括组合给予需要治疗的受试者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，
其中抗CDH6抗体-药物缀合物为由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
[113] 根据[112]的治疗方法，其中抗CDH6抗体为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[114] 根据[112]或[113]的治疗方法，其中赖氨酸残基从抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
[115] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[116] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[117] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[118] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[119] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[120] 根据[112]至[114]中任何一项的治疗方法，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[121] 根据[112]至[120]中任何一项的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[122] 根据[121]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[123] 根据[122]的治疗方法，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[124] 根据[121]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[125] 根据[124]的治疗方法，其中抗VEGF受体抗体是雷莫芦单抗。
[126] 根据[121]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[127] 根据[126]的治疗方法，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[128] 根据[121]的治疗方法，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[129] 根据[128]的治疗方法，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[130] 根据[112]至[129]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[131] 根据[112]至[129]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[132] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗癌症。
[133] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[134] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[135] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[136] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[137] 根据[112]至[131]中任何一项的治疗方法，其中治疗方法用于治疗卵巢癌。
[138] 根据[137]的治疗方法，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[139] 根据[137]或[138]的治疗方法，其中卵巢癌为转移性的。
[140] 根据[71]至[139]中任何一项的治疗方法，其中抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
[141] 通过组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂用于治疗疾病的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中，由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段缀合：
[式5]
其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的连接位置。
[142] 根据[141]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为与SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或该抗体的功能片段。
[143] 根据[141]或[142]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
呈选自以下组合(6)至(9)的任何一种组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3：
(6) 由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(7) 由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(8) 由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(9) 由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[144] 根据[141]至[143]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3以及CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[145] 根据[141]至[144]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下的抗体或该抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ IDNO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[146] 根据[141]至[145]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为人源化抗体或该抗体的功能片段。
[147] 根据[141]至[146]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含选自以下可变区(1)至(5)的任何一种重链可变区：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(4) 与(1)至(3)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(5) 在(1)至(4)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，和
选自以下可变区(6)至(9)的任何一种轻链可变区：
(6) 由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(7) 由SEQ ID NO: 40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(8) 与(6)和(7)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(9) 在(6)至(8)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。
[148] 根据[141]至[147]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈以下组合(1)至(4)的任何一种的重链可变区和轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
(4) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[149] 根据[141]至[148]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段。
[150] 根据[141]至[149]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下组合(1)至(4)中任何一种的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(2) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(3) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 41中所示的氨基酸序列组成的轻链，和
(4) 由SEQ ID NO: 35中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链。
[151] 根据[141]至[150]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或该抗体的功能片段。
[152] 根据[141]至[151]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰的抗体或该抗体的功能片段：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
[153] 根据[152]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[154] 根据[153]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[155] 根据[152]至[154]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中缺失的氨基酸为赖氨酸。
[156] 根据[152]至[155]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或该抗体的功能片段。
[157] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[158] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[159] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[161] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[161] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[162] 根据[141]至[156]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[163] 根据[141]至[162]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[164] 根据[163]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[165] 根据[164]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[166] 根据[163]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[167] 根据[166]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[168] 根据[163]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[169] 根据[168]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[170] 根据[163]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[171] 根据[170]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[172] 根据[141]至[171]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[173] 根据[141]至[171]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[174] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗癌症。
[175] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[176] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[177] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[178] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[179] 根据[141]至[173]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[180] 根据[179]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[181] 根据[179]或[180]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中卵巢癌为转移性的。
[182] 通过组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂用于治疗疾病的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物由下式表示：
[式6]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
[183] 根据[182]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体为包含由SEQ IDNO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[184] 根据[182]或[183]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中赖氨酸残基从抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
[185] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[186] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[187] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[188] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[189] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[190] 根据[182]至[184]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[191] 根据[182]至[190]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[192] 根据[191]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[193] 根据[192]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[194] 根据[191]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[195] 根据[194]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[196] 根据[191]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[197] 根据[196]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[198] 根据[191]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[199] 根据[198]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[200] 根据[182]至[199]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[201] 根据[182]至[199]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[202] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗癌症。
[203] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[204] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[205] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[206] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[207] 根据[182]至[201]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[208] 根据[207]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[209] 根据[207]或[208]的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中卵巢癌为转移性的。
[210] 根据[141]至[209]中任何一项的抗CDH6抗体-药物缀合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
[211] 抗CDH6抗体-药物缀合物用于制造用于通过与VEGF抑制剂组合给予来治疗疾病的药物的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中，由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段缀合：
[式7]
其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的连接位置。
[212] 根据[211]的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为与SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或该抗体的功能片段。
[213] 根据[211]或[212]的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和
呈选自以下组合(6)至(9)的任何一种组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3：
(6) 由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(7) 由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(8) 由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和，
(9) 由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[214] 根据[211]至[213]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3以及CDRL1、CDRL2和CDRL3的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(2) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ IDNO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，
(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和
(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[215] 根据[211]至[214]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下的抗体或该抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
[216] 根据[211]至[215]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为人源化抗体或该抗体的功能片段。
[217] 根据[211]至[216]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为这样的抗体或该抗体的功能片段，其包含选自以下可变区(1)至(5)的任何一种重链可变区：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，
(4) 与(1)至(3)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(5) 在(1)至(4)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，和
选自以下可变区(6)至(9)的任何一种轻链可变区：
(6) 由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(7) 由SEQ ID NO: 40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(8) 与(6)和(7)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列，和
(9) 在(6)至(8)中任何一个的氨基酸序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。
[218] 根据[211]至[217]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含呈以下组合(1)至(4)的任何一种的重链可变区和轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(2) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，
(3) 由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和，
(4) 由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[219] 根据[211]至[218]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或该抗体的功能片段。
[220] 根据[211]至[219]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含以下组合(1)至(4)中任何一种的抗体或该抗体的功能片段：
(1) 由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(2) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链，
(3) 由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 41中所示的氨基酸序列组成的轻链，和，
(4) 由SEQ ID NO: 35中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链。
[221] 根据[211]至[220]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或该抗体的功能片段。
[222] 根据[211]至[221]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰的抗体或该抗体的功能片段：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
[223] 根据[222]的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[224] 根据[223]的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或该抗体的功能片段。
[225] 根据[222]至[224]中任何一项的用途，其中缺失的氨基酸为赖氨酸。
[226] 根据[222]至[225]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体或该抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或该抗体的功能片段。
[227] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[228] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[229] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[230] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[231] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[232] 根据[211]至[226]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[233] 根据[211]至[232]中任何一项的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[234] 根据[233]的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[235] 根据[234]的用途，其中抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
[236] 根据[233]的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[237] 根据[236]的用途，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[238] 根据[233]的用途，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[239] 根据[238]的用途，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[240] 根据[233]的用途，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[241] 根据[240]的用途，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[242] 根据[211]至[241]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[243] 根据[211]至[241]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[244] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗癌症。
[245] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[246] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[247] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[248] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[249] 根据[211]至[243]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗卵巢癌。
[250] 根据[249]的用途，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[251] 根据[249]或[250]的用途，其中卵巢癌为转移性的。
[252] 抗CDH6抗体-药物缀合物用于制造用于通过与VEGF抑制剂组合给予来治疗疾病的药物的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物由下式表示：
[式8]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
[253] 根据[252]的用途，其中抗CDH6抗体为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[254] 根据[252]或[253]的用途，其中赖氨酸残基从抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
[255] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在1-10的范围内。
[256] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在2-8的范围内。
[257] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在5-8的范围内。
[258] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
[259] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7.5-8的范围内。
[260] 根据[252]至[254]中任何一项的用途，其中在抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目为约8。
[261] 根据[252]至[260]中任何一项的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[262] 根据[261]的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
[263] 根据[262]的用途，其中VEGF抑制剂为贝伐珠单抗。
[264] 根据[261]的用途，其中VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
[265] 根据[264]的用途，其中抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
[266] 根据[261]的用途，其中VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
[267] 根据[266]的用途，其中包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
[268] 根据[261]的用途，其中VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
[269] 根据[268]的用途，其中多特异性抗体为双特异性抗体。
[270] 根据[252]至[269]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[271] 根据[252]至[269]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[272] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗癌症。
[273] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
[274] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
[275] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
[276] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
[277] 根据[252]至[271]中任何一项的用途，其中用途为用于治疗卵巢癌。
[278] 根据[277]的用途，其中卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
[279] 根据[277]或[278]的用途，其中卵巢癌为转移性的。
[280] 根据[211]至[279]中任何一项的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
[281] 药用产品，其包含抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，用于组合给予，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]中任何一项中所定义的。
[282] 根据[281]的药用产品，其中药用产品用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[283] 根据[281]或[282]的药用产品，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[284] 根据[281]或[282]的药用产品，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[285] 包含抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的组合药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[286] 根据[285]的组合药物，其中组合药物用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[287]根据[285]或[286]的组合药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[288] 根据[285]或[286]的组合药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[289] 包含抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用组合，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[290] 根据[289]的药用组合，其中药用组合用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[291] 根据[289]或[290]的药用组合，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[292] 根据[289]或[290]的药用组合，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[293] 抗CDH6抗体-药物缀合物与VEGF抑制剂组合用于治疗疾病的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[294] 根据[293]的用途，其中疾病如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中所定义的。
[295] 根据[293]或[294]的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[296] 根据[293]或[294]的用途，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[297] 包含抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[298] 根据[297]的药物，其中药物用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[299] 根据[297]或[298]的药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[300] 根据[297]或[298]的药物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[301] 药用组合物，其包含(i) 抗CDH6抗体-药物缀合物和(ii) VEGF抑制剂，其中组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[302] 根据[301]的药用组合物，其中药用组合物用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[303] 根据[301]或[302]的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[304] 根据[301]或[302]的药用组合物，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[305] 试剂盒，其包含(i) 包含抗CDH6抗体-药物缀合物的第一组合物和(ii) 包含VEGF抑制剂的第二组合物，其中组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[306] 根据[305]的试剂盒，其中试剂盒用于治疗如在[34]至[41]和[62]至[69]的任何一项中定义的疾病。
[307] 根据[305]或[306]的试剂盒，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)分别包含在不同的制剂中，并且同时(大约同时)或在不同时间给予。
[308] 根据[305]或[306]的试剂盒，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂(作为活性成分)包含在用于给予的单一制剂中。
[309] 治疗癌症的方法，其包括组合给予需要治疗的受试者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，其中抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂如在[1]至[31]、[42]至[59]和[70]的任何一项中所定义的。
[发明的有利效果]
本发明可提供其中组合给予特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用组合物，和/或包括组合给予受试者特异性抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的治疗方法。
附图简述
[图1] 图1为显示人类CDH6 EC3的氨基酸序列(SEQ ID NO: 1)的图解。
[图2] 图2为显示抗CDH6抗体重链CDRH1的氨基酸序列(SEQ ID NO: 2)的图解。
[图3] 图3为显示抗CDH6抗体重链CDRH2的氨基酸序列(SEQ ID NO: 3)的图解。
[图4] 图4为显示抗CDH6抗体重链CDRH3的氨基酸序列(SEQ ID NO: 4)的图解。
[图5] 图5为显示抗CDH6抗体轻链CDRL1的氨基酸序列(SEQ ID NO: 5)的图解。
[图6] 图6为显示抗CDH6抗体轻链CDRL2的氨基酸序列(SEQ ID NO: 6)的图解。
[图7] 图7为显示抗CDH6抗体轻链CDRL3的氨基酸序列(SEQ ID NO: 7)的图解。
[图8] 图8为显示抗CDH6抗体重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 27)的图解。
[图9] 图9为显示抗CDH6抗体重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO: 28)的图解。
[图10] 图10为显示成熟抗CDH6抗体重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 29)的图解。
[图11] 图11为显示抗CDH6抗体轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 36)的图解。
[图12] 图12为显示抗CDH6抗体轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO: 37)的图解。
[图13] 图13为显示成熟抗CDH6抗体轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 38)的图解。
[图14] 图14为显示抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)的各自的单个给予组以及抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗的组合给予组(组合)在皮下移植OV-90细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图解。
[图15] 图15为显示在皮下移植OV-90细胞的小鼠中，抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)的各自的单个给予组以及抗-CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗的组合给予组(组合)第21天时平均肿瘤体积自作为基线的第0天时平均肿瘤体积的变化百分比的图解。
实施方案的描述
在下文中，将描述用于进行本发明的优选实施方案。应当注意的是，以下描述的实施方案仅说明本发明的代表性实施方案，并且本发明的范围不应由于这些实例所致而狭义地解释。
1. 定义
钙粘蛋白为存在于细胞膜的表面，并通过其N-末端胞外结构域的钙离子依赖性结合而作为细胞-细胞粘附分子或作为负责细胞-细胞相互作用的信号分子起作用的糖蛋白。经典的钙粘蛋白属于钙粘蛋白超家族，并且为由五个胞外结构域(EC结构域)、一个跨膜区和胞内结构域组成的单次跨膜蛋白。
CDH6 (钙粘蛋白-6)为由790个氨基酸组成的单次跨膜蛋白，其被分类到II型钙粘蛋白家族中，并且这种蛋白具有N-末端胞外和C-末端胞内结构域。在1995年首次克隆了人类CDH6基因(Shimoyama Y等人, Cancer Research, 2206-2211, 55, May 15, 1995)，并且其序列可参考例如登录号NM_004932和NP_004923 (NCBI)。SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列为人类CDH6的胞外结构域3 (在本说明书中也称为EC结构域3或EC3)的氨基酸序列。
在本说明书中，术语“癌症”与术语“肿瘤”具有相同的含义地使用。
在本说明书中，术语“基因”用于不仅包括DNA，而且还包括其mRNA和cDNA及其cRNA。
在本说明书中，术语“CDH6”可与CDH6蛋白具有相同的含义地使用。
在本说明书中，术语“抗CDH6抗体”是指与CDH6 (钙粘蛋白-6)特异性地结合的抗体。抗CDH6抗体优选地为通过与CDH6结合而具有内化到CDH6表达细胞中的活性的抗体。
在本说明书中，术语“抗体的功能片段”，也称为“抗体的抗原结合片段”，用于意指具有针对抗原的结合活性的抗体的部分片段，并且包括Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、双价抗体(diabody)、线性抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体等。Fab’，其为通过在还原条件下处理F(ab’)2而获得的抗体可变区的单价片段，也包括在抗体的抗原结合片段中。然而，抗体的抗原结合片段不限于这些分子，只要抗原结合片段具有抗原结合能力即可。这些抗原结合片段不仅包括通过用适当的酶处理抗体蛋白的全长分子而获得的那些，而且包括使用遗传工程抗体基因在适当的宿主细胞中产生的蛋白。
在本说明书中，术语“CDR”用于意指互补决定区。已知抗体分子的重链和轻链各自具有三个CDR。这种CDR也称为高变区，并且位于抗体的重链和轻链的可变区中。这些区域具有特别高度可变的一级结构并且在重链和轻链各自中的多肽链一级结构上分成三个位点。在本说明书中，关于抗体的CDR，重链的CDR从重链氨基酸序列的氨基末端侧起分别称为CDRH1、CDRH2和CDRH3，而轻链的CDR从轻链氨基酸序列的氨基末端侧起分别称为CDRL1、CDRL2和CDRL3。这些位点在三维结构上彼此靠近，并决定抗体对抗体所结合的抗原的特异性。
在本说明书中，术语“大约”是指可与参考值相差最多正负10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的值。优选地，术语“大约”是指与参考值相差正负10%、5%或1%的范围。
在本说明书中，术语“耐药性”是指对用抗癌剂治疗无反应的特性，并且也可表示为“难治性”、“非反应性”或“无反应性”。该术语还可表示为“不耐受性”，因为由于非反应而无法阻止肿瘤生长。在本发明中，术语“耐药性”包括在用抗癌剂治疗之后，其中患者的癌症对用抗癌剂治疗具有低敏感的情况，其中癌细胞既不消失也不减小尺寸的情况，其中既未获得完全缓解(CR)也未获得部分缓解(PR)的情况，和/或其中癌症在早期进展的情况(例如卵巢癌在6个月内或少于6个月)。
在本说明书中，术语“化学疗法”是指使用一种或多种用于治疗癌症的化疗药物的治疗。
在本说明书中，术语“化疗药物”是指用于治疗癌症的化学疗法的物质。化疗药物的实例可包括烷化剂(例如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、噻替哌、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素和达卡巴嗪)、抗代谢物(例如吉西他滨、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤和喷司他丁)、长春花生物碱(例如长春碱和长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素)、铂化合物(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)、蒽二酮类(例如米托蒽醌)、取代脲类(例如羟基脲)、甲基肼类(例如盐酸丙卡巴肼)、维生素A代谢物(例如维甲酸)及其药学上可接受的盐。化疗药物没有特别限制，只要该物质用于化学疗法即可。
在本说明书中，术语“铂基化学疗法”是指使用一种或多种铂基药物联合或不联合除铂基药物以外的一种或多种化疗药物的癌症治疗。
在本说明书中，“铂基药物”是指用于治疗癌症的铂化合物。铂基药物的实例包括但不限于顺铂、卡铂和奥沙利铂。
在本说明书中，术语“癌症复发”是指在未检测到癌症的一段时间之后，癌症在体内恢复到与原发性肿瘤相同的位置或与原发性肿瘤不同位置。“癌症复发”根据以下参考文献进行定义。
NCI词典，“复发(recurrence)”，NCI Dictionary of Cancer Terms [在线].National Cancer Institute [2023-12-27检索]. 检索自<cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/recurrence>。
在本说明书中，术语“化疗方案”是指定义药物、剂量、频率等的化学疗法的治疗计划。例如，术语“包含铂基药物的化疗方案”是指包括给予铂基药物的化疗方案，和术语“包含铂基药物和紫杉烷类的化疗方案”是指包括给予铂基药物和紫杉的化疗方案。
2. 抗CDH6抗体-药物缀合物
用于本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段缀合的抗体-药物缀合物：
[式9]
其中A表示与抗CDH6抗体或该抗体的功能片段的连接位置。
在本发明中，抗体-药物缀合物中由接头和药物组成的部分结构称为“药物-接头”。这种药物-接头连接于抗体中链间二硫键位点(重链之间的两个位点及重链和轻链之间的两个位点)处形成的巯基(换言之，半胱氨酸残基的硫原子)。
本发明的药物-接头包含作为成分的拓扑异构酶I抑制剂依喜替康(IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，(也表示为化学名: (1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))。依喜替康由下式表示：
[式10]
并且为具有抗肿瘤作用的喜叔碱衍生物。
用于本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物也可由下式表示：
[式11]
在该上下文中，抗体为抗CDH6抗体或该抗体的功能片段(优选地抗CDH6抗体)，并且药物-接头经由硫醚键与抗体缀合(由式中括号中所示的结构表示的每个药物-接头均经由硫醚键与抗体缀合)。n与所谓缀合的药物分子的平均数目(DAR；药物-抗体比)具有相同的含义，并且表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
在一些实施方案中，抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(也称为R-DXd或DS-6000a)。
迁移到癌细胞中之后，在接头部分处裂解本发明中使用的抗体-药物缀合物，以释放由下式表示的化合物：
[式12]
(在下文，称为化合物(A))。
上述化合物被认为是本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的初始来源，并且已证实具有拓扑异构酶I抑制作用(Ogitani Y.等人, Clinical CancerResearch, 2016, Oct 15; 22 (20): 5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
拓扑异构酶I为一种裂解并重新连接DNA的单链从而改变DNA的构象以参与DNA合成的酶。因此，具有拓扑异构酶I抑制作用的物质可抑制DNA合成，从而将细胞分裂停滞在细胞周期的S期(DNA合成期)，并通过细胞凋亡诱导细胞死亡，从而抑制癌细胞的生长。
已知本发明中使用的抗体-药物缀合物具有旁观者抗肿瘤效应(Suzuki H等人,Molecular Cancer Therapeutics, (2024) 23 (3): 257-271)。
这种旁观者抗肿瘤效应通过一个过程来发挥，所述过程中本发明中使用的抗体-药物缀合物内化到表达靶标的癌细胞中，然后在该细胞中释放化合物，以便也对附近存在的不表达靶标的癌细胞发挥抗肿瘤作用。
当根据本发明的抗体-药物缀合物与VEGF抑制剂组合使用时，这种旁观者抗肿瘤效应也作为优异的抗肿瘤作用而发挥。
只要抗肿瘤化合物经由接头结构部分与抗CDH6抗体缀合，抗CDH6抗体-药物缀合物的其他实例就没有特别限制。其实例可包括CUSP06、BSI-709以及国际公开号WO 2023/102875和WO 2023/104188中描述的那些。
3. 抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗体
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体可来源于任何物种，并且优选地为来源于人类、大鼠、小鼠或兔的抗CDH6抗体。当抗CDH6抗体来源于除人类以外的物种时，优选的是通过众所周知的技术嵌合化或人源化抗CDH6抗体。本发明的抗CDH6抗体可为多克隆抗体或可为单克隆抗体，并且单克隆抗体为优选的。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体优选地具有能够靶向癌细胞的特性，并且优选地为具有例如能够识别癌细胞的特性、能够结合于癌细胞的特性、通过细胞摄取而内化到癌细胞中的特性和/或针对癌细胞的细胞杀伤活性的抗体。
可通过流式细胞术证实抗体针对癌细胞的结合活性。可通过以下证实抗体摄取到癌细胞中：(1) 使用与该抗体结合的二级抗体(荧光标记的)在荧光显微镜下使细胞摄取的抗体可视化的测定(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)，(2) 使用与该抗体结合的二级抗体(荧光标记的)测量细胞摄取的荧光的量的测定(MolecularBiology of the Cell Vol. 15, 5268-5282, December 2004)或(3) 使用结合于该抗体的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中该毒素在细胞摄取后释放，以便抑制细胞生长(BioTechniques 28: 162-165, 2000年1月)。白喉毒素的催化区和蛋白G的重组缀合蛋白可用作免疫毒素。
可通过测量针对细胞生长的抑制活性体外来证实抗体的抗肿瘤活性。例如，培养过表达抗体靶蛋白的癌细胞系，并将抗体以不同浓度加入到培养系统中，以测量针对病灶形成、集落形成和球状体生长的抑制活性。抗肿瘤活性可在体内得到证实，例如通过将抗体给予已经向其接种高表达靶蛋白的肿瘤细胞系的裸鼠，并然后测量癌细胞的变化。
由于抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，因此优选但不是必不可少的是，抗体本身应当具有抗肿瘤作用。为了特异性和/或选择性地发挥抗肿瘤化合物针对癌细胞的细胞毒性，重要并且优选的是，该抗体应当具有被内化并转移到癌细胞中的特性。
可通过本领域已知的程序获得本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体。例如，可使用本领域经常进行的方法获得抗CDH6抗体，该方法涉及用抗原多肽免疫动物并然后收集和纯化体内产生的抗体。抗原的来源不限于人类，并且因此，动物也可用来源于非人类动物比如小鼠、大鼠等的抗原进行免疫。在这种情况下，可测试与获得的异源抗原结合的抗体与人类抗原的交叉反应性，以筛选适用于人类疾病的抗体。
备选地，产生针对该抗原的抗体的抗体产生细胞可根据本领域已知的方法(例如Kohler和Milstein, Nature (1975) 256, 495-497；和Kennet, R.编辑, MonoclonalAntibodies, 365-367, Plenum Press, N. Y. (1980))与骨髓瘤细胞融合以建立杂交瘤，以便获得单克隆抗体。
可通过允许宿主细胞根据遗传操纵产生编码抗原蛋白的基因来获得抗原。具体地讲，产生能够表达抗原基因的载体，并然后将载体引入到宿主细胞中，使得该基因在其中表达，并且之后可将表达的抗原纯化。也可通过用基于上述遗传操纵的抗原表达细胞或表达抗原的细胞系免疫动物的方法获得抗体。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体优选地为为了降低对人类的异源抗原性而人工修饰的遗传重组抗体，比如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选地为仅具有人源性抗体基因序列的抗体，即人类抗体。可通过已知方法产生这些抗体。
嵌合抗体的实例可包括其中可变区和恒定区彼此异源的抗体，比如通过将小鼠或大鼠来源的抗体的可变区与人源性恒定区缀合而形成的嵌合抗体(Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984))。
人源化抗体的实例可包括通过仅将异源抗体的互补决定区(CDR)掺入到人源性抗体而形成的抗体(Nature (1986) 321,第522-525页)、通过将来自异源抗体的一些框架的氨基酸残基以及异源抗体的CDR序列根据CDR移植方法掺入到人类抗体中而形成的抗体(国际公开号WO90/07861)，以及通过使用基因转换诱变策略人源化的抗体(美国专利号5821337)。
人类抗体的实例可包括使用产生人类抗体的小鼠制备的抗体，该小鼠具有包含人类抗体的重链和轻链基因的人类染色体片段(参见Tomizuka, K.等人, Nature Genetics(1997) 16, 第133-143页；Kuroiwa, Y.等人, Nucl. Acids Res. (1998) 26, 第3447-3448页；Yoshida, H.等人, Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects 第10卷, 第69-73页(Kitagawa, Y., Matsuda, T.和Iijima, S.编辑), Kluwer AcademicPublishers, 1999；Tomizuka, K.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, 第722-727页；等)。其另一个实例可包括已从人类抗体文库中选择的噬菌体展示来源的抗体(参见Wormstone, I. M.等人, Investigative Ophthalmology&Visual Science. (2002)43 (7), 第2301-2308页；Carmen, S.等人, Briefings in Functional Genomics andProteomics (2002), 1 (2), 第189-203页；Siriwardena, D.等人, Ophthalmology(2002) 109 (3), 第427-431页；等)。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体可优选地为与SEQ IDNO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体。这种抗CDH6抗体的实例可包括国际公开号WO 2018/212136中描述的抗体(H01L02、H02L02、H02L03、H04L02等)。如应用于抗体的短语“与SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合”用于意指与CDH6的其他胞外结构域相比较，抗体与CDH6的EC3结构域强力结合。
抗体的内化活性(内化能力)可使用例如与抑制蛋白合成的毒素(皂草素)缀合的试剂(例如抗大鼠IgG试剂Rat-ZAP (Advanced Targeting Systems)和抗人类IgG试剂Hum-ZAP (Advanced Targeting Systems))来评估(参见国际公开号WO 2018/212136)。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体优选地为已给予上述抗体和皂草素标记的抗大鼠IgG抗体或皂草素标记的抗人类IgG抗体的表达CDH6的细胞的存活率(以相对于定义为100%的未添加抗体的细胞存活率的比率表示)为80%或更低，更优选地70%或更低，和仍然更优选地60%或更低的抗体。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体优选地为包含以下的抗体：
含有呈选自以下组合(1)至(5)的任何一种组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链：(1) 由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(2) 由SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(3) 由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(4) 由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，和(5) 由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及
含有呈选自以下组合(6)至(9)的任何一种组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链：(6) 由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(7) 由SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(8) 由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ IDNO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和(9) 由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3的重链，以及含有由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3的重链，以及含有由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 9中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 10中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列组成的CDRH3的重链，以及含有由SEQ ID NO: 12中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 13中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 14中所示的氨基酸序列组成的CDRL3的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 15中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 16中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 17中所示的氨基酸序列组成的CDRH3的重链，以及含有由SEQ ID NO: 18中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 19中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 20中所示的氨基酸序列组成的CDRL3的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 21中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 22中所示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 23中所示的氨基酸序列组成的CDRH3的重链，以及含有由SEQ ID NO: 24中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 25中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 26中所示的氨基酸序列组成的CDRL3的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体可仍然更优选地为包含以下的给定组合的抗体：含有任何一种选自以下可变区(1)至(3)的重链可变区的重链：(1)SEQ ID NO: 28、31或34中所示的氨基酸序列，(2) 与氨基酸序列(1)具有至少95%或更高同一性的氨基酸序列(优选地与除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高同一性的氨基酸序列)，和(3) 在氨基酸序列(1)中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，以及含有任何一种选自以下可变区(4)至(6)的轻链可变区的轻链：(4) SEQID NO: 37或40中所示的氨基酸序列，(5) 与氨基酸序列(4)具有至少95%或更高同一性的氨基酸序列(优选地与除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95%或更高序列同一性的氨基酸序列)，和(6) 在氨基酸序列(4)中包含一个或几个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含以下的抗体：含有SEQ ID NO: 28中所示的重链可变区氨基酸序列的重链、含有SEQ ID NO:31中所示的重链可变区氨基酸序列的重链或含有SEQ ID NO: 34中所示的重链可变区氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO: 37中所示的轻链可变区氨基酸序列的轻链或具有SEQID NO: 40中所示的轻链可变区氨基酸序列的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区的重链以及含有由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区的重链以及含有由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 34中所示的氨基酸序列组成的重链可变区的重链以及含有由SEQ ID NO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含以下的抗体：含有由SEQ ID NO: 31中所示的氨基酸序列组成的重链可变区的重链以及含有由SEQ ID NO: 40中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的轻链。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中赖氨酸残基从抗体重链的羧基末端缺失的抗体。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中赖氨酸残基从抗体重链的羧基末端缺失的抗体。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含由SEQ ID NO: 35中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中赖氨酸残基从抗体重链的羧基末端缺失的抗体。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗CDH6抗体仍然更优选地为包含由SEQ ID NO: 32中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 41中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中赖氨酸残基从抗体重链的羧基末端缺失的抗体。
通过将与上述重链氨基酸序列和轻链氨基酸序列显示高度同一性的序列组合在一起，可选择具有与每种上述抗体相当的生物活性的抗体。这种同一性通常为80%或更高的同一性，优选地85%或更高的同一性，更优选地90%或更高的同一性，仍然更优选地95%或更高的同一性，和最优选地99%或更高的同一性。
可通过使用Clustal W版本2 (Larkin MA, Blackshields G, Brown NP, ChennaR, McGettigan PA, McWilliam H, Valentin F, Wallace IM, Wilm A, Lopez R,Thompson JD, Gibson TJ and Higgins DG (2007), “Clustal W and Clustal Xversion 2.0”, Bioinformatics. 23 (21): 2947-2948)的默认参数比对序列来确定两种类型氨基酸序列之间的同一性。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗体还包括抗体的修饰。“修饰”用于意指其经化学或生物修饰的根据本发明的抗体。这种化学修饰的实例包括化学修饰，比如化学部分与氨基酸骨架的结合或化学部分与N-连接或O-连接的碳水化合物链的结合。这种生物修饰的实例包括其已经历翻译后修饰(例如N-连接或O-连接的糖基化、N-末端或C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化和甲硫氨酸氧化)的抗体，以及由于已允许使用原核生物宿主细胞表达而向其N-末端添加甲硫氨酸残基的抗体。另外，这种修饰还意指包括为了使得能够检测或分离根据本发明的抗体或抗原而标记的抗体，例如酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体。根据本发明的抗体的这种修饰可用于改善抗体在血液中的稳定性和滞留；降低抗原性；检测或分离抗体或抗原；等。
此外，通过调节与根据本发明的抗体结合的糖链修饰(糖基化、去岩藻糖基化等)，可增强抗体依赖性细胞毒性活性。作为调节抗体的糖链修饰的技术，国际公开号WO 99/54342、WO 00/61739、WO 02/31140、WO 2007/133855和WO 2013/120066等中描述的那些为已知的，但技术不限于此。根据本发明的抗体还包括已对其调节上述糖链修饰的抗体。
已知缺失在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体重链羧基末端处的赖氨酸残基(Journal of Chromatography A, 705:129-134 (1995))，并且还已知缺失在重链羧基末端处的两个氨基酸残基，甘氨酸和赖氨酸，并且新定位于羧基末端的脯氨酸残基被酰胺化(Analytical Biochemistry, 360:75-83 (2007))。然而，这些重链序列的这种缺失和修饰对抗体的抗原结合活性和效应子功能(补体活化、抗体依赖性细胞毒性等)没有影响。因此，根据本发明的抗体还包括已经历上述修饰的抗体和抗体的功能片段，并且这种抗体的具体实例包括在重链羧基末端包含1或2个氨基酸缺失的缺失突变体，和通过使上述缺失突变体酰胺化而形成的缺失突变体(例如其中羧基末端位点处的脯氨酸残基酰胺化的重链)。然而，涉及根据本发明的抗体重链羧基末端处的缺失的缺失突变体不限于上述缺失突变体，只要它们保留抗原结合活性和效应子功能即可。构成根据本发明的抗体的两条重链可为选自全长抗体和上述缺失突变体的任何一种类型的重链，或者可为选自上述组的任何两种类型的组合。单个缺失突变体的比率可受产生根据本发明的抗体的培养哺乳动物细胞的类型和培养条件的影响。根据本发明的抗体的实例可优选地包括其中在两条重链的每一条的羧基末端处缺失一个氨基酸残基的抗体。从根据本发明的抗体中重链的羧基末端处缺失的氨基酸可优选地为赖氨酸残基。
根据本发明的抗体同种型的实例可包括IgG (IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。其中，IgG1、IgG2和IgG4为优选的。
在SEQ ID NO: 27中所示的hH01重链全长氨基酸序列中，由1至19位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为信号序列，由20至141位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为可变区，和由142至471位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为恒定区。
在SEQ ID NO: 30中所示的hH02重链全长氨基酸序列中，由1至19位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为信号序列，由20至141位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为可变区，和由142至471位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为恒定区。
在SEQ ID NO: 33中所示的hH04重链全长氨基酸序列中，由1至19位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为信号序列，由20至141位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为可变区，和由142至471位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为恒定区。
在SEQ ID NO: 36中所示的hL02轻链全长氨基酸序列中，由1至20位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为信号序列，由21至128位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为可变区，和由129至233位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为恒定区。
在SEQ ID NO: 39中所示的hL03轻链全长氨基酸序列中，由1至20位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为信号序列，由21至128位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为可变区，和由129至233位的氨基酸残基组成的氨基酸序列为恒定区。
在一些实施方案中，本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物中的抗体为raludotatug。
4. 抗CDH6抗体-药物缀合物的产生
用于产生根据本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物的药物-接头中间体由下式表示：
[式13]
上述药物-接头中间体可由化学名N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺表示，并且可参考国际公开号WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998和WO 2019/044947等的说明书产生。
通过使上述药物-接头中间体与具有巯基(thiol group) (或者也称为巯基(sulfhydryl group))的抗CDH6抗体反应，可产生本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物。
可通过本领域技术人员众所周知的方法获得具有巯基的抗CDH6抗体(Hermanson,G.T, Bioconjugate Techniques, 第56-136页, 第456-493页, Academic Press(1996))。例如，通过在抗体内每链间二硫化物使用0.3-3摩尔当量的还原剂比如三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)，并在含有螯合剂比如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗CDH6抗体反应，可获得抗体内具有部分或完全还原的链间二硫化物的巯基的抗CDH6。
进一步地，使用每具有巯基的抗CDH6抗体为2-20摩尔当量的药物-接头中间体，可产生其中每抗CDH6抗体缀合2-8个药物分子的抗CDH6抗体-药物缀合物。
通过例如测量抗体-药物缀合物及其缀合前体在280 nm和370 nm 的两种波长下的UV吸光度的计算方法(UV方法)或用还原剂处理抗体-药物缀合物并通过HPLC测量量化每个所得片段的计算方法(HPLC方法)，可计算产生的抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体分子缀合的药物分子的平均数目。
参考国际公开号WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2018/135501和WO 2018/212136等的说明书，可进行抗体与药物-接头中间体之间的缀合和抗体-药物缀合物中每抗体分子缀合的药物分子的平均数目的计算。
在一些实施方案中，根据本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地为1-10，更优选地2-8，仍然更优选地5-8，仍然更优选地7-8，仍然更优选地7.5-8，和仍然更优选地为约8。
在其他实施方案中，根据本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体分子缀合的药物或药物-接头单元的数目为优选地在2-8范围内的整数，更优选地选自2、4、6或8，和仍然更优选地为8。
参考国际公开号WO 2018/212136等的说明书可产生抗CDH6抗体-药物缀合物。
5. VEGF抑制剂
在本发明中，术语“VEGF抑制剂”是指抑制VEGF和VEGF受体之间相互作用的物质。
根据本发明的VEGF抑制剂没有特别限制，只要该物质具有上述特性即可。VEGF抑制剂可为抗体、抗体的功能片段、融合蛋白、免疫粘附素、核酸、寡核苷酸、适体、多肽或低分子量化合物。根据本发明的VEGF抑制剂优选地为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
在本发明中，术语“抗VEGF抗体”是指与VEGF特异性地结合的抗体，或该抗体的功能片段。
在本发明中，术语“抗VEGF受体抗体”是指与VEGF受体特异性地结合的抗体，或该抗体的功能片段。
在本发明中，术语“包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白”是指具有来源于VEGF受体胞外结构域的VEGF结合结构域(还包括VEGF结合结构域的突变体)的融合蛋白。
在本发明中，术语“包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体”是指对至少两个不同位点具有结合特异性的抗体或该抗体的功能片段，其中结合特异性的至少一种为针对VEGF的。
在本发明中，术语“包含抗VEGF结合结构域的双特异性抗体”是指对两个不同位点具有结合特异性的抗体或该抗体的功能片段，其中结合特异性的一种为针对VEGF的。
根据本发明的VEGF抑制剂更优选地为抗VEGF抗体。根据本发明的VEGF抗体优选地为贝伐珠单抗或赛伐珠单抗(sevacizumab)，并且更优选地为贝伐珠单抗。
根据本发明的VEGF抑制剂更优选地为抗VEGF受体抗体。根据本发明的抗VEGF受体抗体优选地为雷莫芦单抗。
根据本发明的VEGF抑制剂更优选地为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。根据本发明的包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白优选地为阿柏西普。
根据本发明的VEGF抑制剂更优选地为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体，和仍然更优选地为包含抗VEGF结合结构域的双特异性抗体。根据本发明的包含抗VEGF结合结构域的双特异性抗体优选地为依沃西单抗(非专利文献3)、CTX-009 (也称为ABL-001；非专利文献4)、BI836880 (Clin. Exp. Metastasis (2020) 37 (6): 637-648)、那赛昔珠单抗(非专利文献3)、伐努赛珠单抗(非专利文献4)或PM8002 (Journal of Clinical Oncology41, no. 16_suppl (June 01, 2023) 2536-2536)。
本发明的药用组合物可作为含有药学上可接受的载体、稀释剂、助溶剂、乳化剂、防腐剂、助剂等的药用组合物给予。“药学上可接受的载体”等可取决于目标疾病的类型或物质的剂型从宽的范围内适当地选择。“药学上可接受的载体”等包括例如灭菌液体。在本文中，液体包括例如水和油(石油及动物来源、植物来源或合成来源的油)。油可为例如花生油、大豆油、矿物油或芝麻油。当静脉内给予以上药用组合物时，水为更典型的液体。盐水溶液、右旋糖水溶液和甘油水溶液也可用作液体，特别是用于注射溶液。合适的药用媒介物可选自本领域已知的媒介物。在E. W. Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中公开了合适的药学上可接受的载体的实例。制剂对应于给予模式。
可适当地选择用于给予本发明的抗肿瘤剂的方法。例如，可进行通过注射给予，并且可采用局部注射、腹膜内注射、选择性静脉内注射、静脉内注射、皮下注射、器官灌注液注射等。例如，可通过注射或团注进行给予。注射液可使用从盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物、各种缓冲溶液等形成的载体来配制。备选地，可通过在使用时将呈粉末状态的制剂与液体载体混合来制备注射液。根据一个具体优选的实施方案，通过注射进行本发明中使用的抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的给予。非肠道给予为优选的给予途径。
在开发制剂的同时，也可适当地选择其他给予方法。例如，在口服给予的情况下，口服溶液剂、粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂为适用的。口服溶液剂可制成口服液体制剂，比如混悬剂和糖浆剂，使用例如：水；糖，比如蔗糖、山梨醇和果糖；二醇，比如聚乙二醇；油，比如芝麻油和大豆油；抗菌剂，比如对羟基苯甲酸烷基酯；以及矫味剂，比如草莓味和薄荷味。可使用以下配制粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂：例如赋形剂，比如乳糖、葡萄糖、蔗糖或甘露醇；崩解剂，比如淀粉或海藻酸钠；润滑剂，比如硬脂酸镁或滑石粉；粘合剂，比如聚乙烯醇、羟丙基纤维素或明胶；表面活性剂，比如脂肪酸酯；和/或增塑剂，比如甘油。由于易于给予，片剂和胶囊剂为优选的单位剂型。固体药用载体用于产生片剂或胶囊剂。
6. 药物
在下文中，将描述根据本发明的药用组合物和治疗方法，其中组合给予抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂。
本发明包括包含与VEGF抑制剂组合使用或与VEGF抑制剂组合给予的抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物。
在本发明的药用组合物和治疗方法中，抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂可作为活性成分分别包含在不同的制剂中，并且同时(本领域的技术人员自然地会理解“同时”可为或可不为大约同时)或在不同时间给予，或者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂可作为活性成分包含在用于给予的单个制剂中。
在本发明的药用组合物和治疗方法中，本发明中使用的两种或更多种类型的VEGF抑制剂可组合给予。
本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗癌症，可优选地用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌，可更优选地用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤，并且可仍然更优选地用于治疗选自以下的至少一种癌症：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
本发明的药用组合物和治疗方法可仍然更优选地用于治疗选自以下的至少一种癌症：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
本发明的药用组合物和治疗方法可仍然更优选地用于治疗选自以下的至少一种癌症：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤，可仍然更优选地用于治疗卵巢癌，和可仍然更优选地用于治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
通过本发明的药用组合物和治疗方法靶向的癌症可优选地为转移性癌症。
本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗伴有HRD (同源重组缺陷)的癌症，并且可优选地用于治疗伴有HRD的卵巢癌。伴有HRD的癌症是指对经由同源重组修复DNA双链断裂的能力表现出损伤的癌症。伴有HRD的卵巢癌是指对经由同源重组修复DNA双链断裂的能力表现出损伤的卵巢癌。本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗伴有HRP (也称为同源重组修复能力或HRD阴性)的癌症并且可优选地用于治疗伴有HRP的卵巢癌。伴有HRP的癌症是指经由同源重组(也称为同源重组DNA修复或同源重组修复)保留适当地进行DNA修复的能力的癌症。伴有HRP的卵巢癌是指经由同源重组(也称为同源重组DNA修复或同源重组修复)保留适当地进行DNA修复的能力的卵巢癌。
本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗对铂基化学疗法具有耐药性的癌症。
本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗对包含铂基药物和紫杉烷的化学疗法具有耐药性的癌症。
本发明的药用组合物和治疗方法可用于治疗在给予本发明的药用组合物或用其治疗之前复发的癌症。
癌症复发可发生于包含铂基药物的化疗方案完成的6个月(或约6个月)内。癌症复发可发生于包含铂基药物的化疗方案完成的少于6个月(或约6个月)内。癌症复发可发生于包含铂基药物和紫杉烷的化疗方案完成的6个月(或约6个月)内。癌症复发可发生于包含铂基药物和紫杉烷的化疗方案完成的少于6个月(或约6个月)内。
癌症复发可发生于包含铂基药物的化疗方案完成的6个月(或约6个月)或之后。癌症复发可发生于包含铂基药物的化疗方案完成的6个月(或约6个月)之后。癌症复发可发生于包含铂基药物和紫杉烷的化疗方案完成的6个月(或约6个月)或之后。癌症复发可发生于包含铂基药物和紫杉烷的化疗方案完成的6个月(或约6个月)之后。
当在癌症中证实CDH6表达时，可优选地使用本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物。
CDH6肿瘤标志物的存在与否可例如通过从癌症患者收集肿瘤组织，制备福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品，并进行通过免疫组织化学(IHC)、流式细胞仪、Western印迹等的在基因产物(蛋白)水平的测试或者通过原位杂交(ISH)、定量PCR (q-PCR)、微阵列分析等的在基因转录水平的测试来证实，或者也可通过从癌症患者收集无细胞血液循环肿瘤DNA(ctDNA)并使用下一代测序仪(NGS)等进行测试来确定。
本发明的药用组合物和治疗方法可优选地用于哺乳动物，并且可更优选地用于人类。
可通过例如生成其中癌细胞移植到受试动物的模型，并且测量由应用本发明的药用组合物和治疗方法所致的肿瘤体积减少或寿命延长作用来证实本发明的药用组合物和治疗方法的抗肿瘤作用。此外，与单个给予本发明中使用的每种抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的抗肿瘤作用的比较可提供对本发明中使用的抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的组合作用的证实。
另外，本发明的药用组合物和治疗方法的抗肿瘤作用可在临床研究中以实体肿瘤中反应评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)评估方法、WHO评估方法、麦克唐纳(Macdonald's)评估方法、体重测量和其他方法来证实；并且可通过指标比如完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、进行性疾病(PD)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)等来证实。
与用于癌症疗法的现有药用组合物和治疗方法相比较，上述方法可提供对本发明的药用组合物和治疗方法在抗肿瘤作用方面的优越性的证实。
本发明的药用组合物和治疗方法可延缓癌细胞的生长，抑制其增殖，和进一步地可杀死癌细胞。这些作用可允许癌症患者摆脱由癌症引起的症状，或者可实现癌症患者的QOL的改善并通过维持癌症患者的生命来达到治疗效果。即使药用组合物或治疗方法不能实现杀死癌细胞，其也可通过抑制或控制癌细胞的生长而为癌症患者提供更高的QOL，同时实现更长期的存活。
本发明的药用组合物可通过作为全身疗法应用于患者以及另外地通过局部应用于癌组织而获得治疗效果。
本发明的药用组合物可作为包含一种或多种药学上相容性的成分的组合物给予。取决于本发明中使用的抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的剂量、给予浓度等，可从本领域通常使用的药用添加剂等中适当地选择用于使用的药学上相容性的成分。例如，本发明中使用的抗体-药物缀合物可作为含有缓冲液比如组氨酸缓冲液、赋形剂比如蔗糖或海藻糖以及表面活性剂比如聚山梨酯80或20的药用组合物来给予。本发明中使用的包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物可优选地用于注射剂，可更优选地用于水性注射剂或冷冻干燥的注射剂，并且可仍然更优选地用于冷冻干燥的注射剂。
在水性注射剂的情况下，本发明中使用的包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物可优选地用适当的稀释剂稀释，并然后通过静脉内滴注给予。稀释剂的实例可包括葡萄糖溶液和生理盐水，可优选地包括葡萄糖溶液，并且可更优选地包括5%葡萄糖溶液。
在冷冻干燥的注射剂的情况下，本发明中使用的包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物可优选地溶解于注射用水中，然后用适当的稀释剂以必要的量稀释，并然后通过静脉内滴注给予。稀释剂的实例可包括葡萄糖溶液和生理盐水，可优选地包括葡萄糖溶液，并且可更优选地包括5%葡萄糖溶液。
可用于给予本发明的药用组合物的给予途径的实例可包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径，并且可优选地包括静脉内途径。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以1-180天的间隔给予人类一次，可优选地每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次或每10周一次地给予，并且可更优选地每3周一次或每4周一次地给予，并且可仍然更优选地每3周一次地给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以每给予约0.001-100 mg/kg的剂量给予，并且可以每给予优选地约0.1-约15 mg/kg，更优选地约0.5-约12 mg/kg，仍然更优选地约1.0-约10 mg/kg，仍然更优选地约1.6-约9.6 mg/kg，和仍然更优选地约4.8-约8.0mg/kg给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以以每给予约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9.0、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4、约9.5、约9.6、约9.7、约9.8、约9.9、约10.0、约10.1、约10.2、约10.3、约10.4、约10.5、约10.6、约10.7、约10.8、约10.9、约11.0、约11.1、约11.2、约11.3、约11.4、约11.5、约11.6、约11.7、约11.8、约11.9或约12.0 mg/kg或更高给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可优选地以每给予约1.6 mg/kg、约3.2mg/kg、约4.8 mg/kg、约5.4 mg/kg、约5.6 mg/kg、约6.4 mg/kg、约8.0 mg/kg或约9.6 mg/kg给予，可更优选地以约3.2 mg/kg、约4.8 mg/kg、约5.4 mg/kg、约5.6 mg/kg、约6.4 mg/kg、约8.0 mg/kg或约9.6 mg/k给予，并且可仍然更优选地以约4.8 mg/kg、约5.4 mg/kg、约5.6 mg/kg、约6.4 mg/kg或约8.0 mg/kg给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以以每给予0.001-100 mg/kg的剂量给予，并且可优选地以每给予0.1-15 mg/kg，更优选地0.5-12 mg/kg，仍然更优选地1.0-10mg/kg，仍然更优选地1.6-9.6 mg/kg，和仍然更优选地4.8-8.0 mg/kg给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以以每给予0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9或12.0 mg/kg或更高给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可优选地以每给予1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、5.4 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg或9.6 mg/kg给予，可更优选地以3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、5.4 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kg或8.0 mg/kg给予，并且可仍然更优选地以4.8 mg、5.4 mg/kg，5.6 mg/kg，6.4 mg/kg或8.0 mg/kg给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可以以每给予约5-约3000 mg的剂量给予，可优选地以约10-约2000 mg的剂量给予，可更优选地以约100-约1500 mg的剂量给予，并且可仍然更优选地以约200-约1000 mg的剂量给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可优选地以每给予约200 mg、约205 mg、约210 mg、约215 mg、约220 mg、约225 mg、约230 mg、约235 mg、约240 mg、约245 mg、约250mg、约255 mg、约260 mg、约265 mg、约270 mg、约275 mg、约280 mg、约285 mg、约290 mg、约295 mg、约300 mg、约305 mg、约310 mg、约315 mg、约320 mg、约325 mg、约330 mg、约335mg、约340 mg、约345 mg、约350 mg、约355 mg、约360 mg、约365 mg、约370 mg、约375 mg、约380 mg、约385 mg、约390 mg、约395 mg、约400 mg、约405 mg、约410 mg、约415 mg、约420mg、约425 mg、约430 mg、约435 mg、约440 mg、约445 mg、约450 mg、约455 mg、约460 mg、约465 mg、约470 mg、约475 mg、约480 mg、约485 mg、约490 mg、约495 mg、约500 mg、约505mg、约510 mg、约515 mg、约520 mg、约525 mg、约530 mg、约535 mg、约540 mg、约545 mg、约550 mg、约555 mg、约560 mg、约565 mg、约570 mg、约575 mg、约580 mg、约585 mg、约590mg、约595 mg、约600 mg、约605 mg、约610 mg、约615 mg、约620 mg、约625 mg、约630 mg、约635 mg、约640 mg、约645 mg、约650 mg、约655 mg、约660 mg、约665 mg、约670 mg、约675mg、约680 mg、约685 mg、约690 mg、约695 mg、约700 mg、约705 mg、约710 mg、约715 mg、约720 mg、约725 mg、约730 mg、约735 mg、约740 mg、约745 mg、约750 mg、约755 mg、约760mg、约765 mg、约770 mg、约775 mg、约780 mg、约785 mg、约790 mg、约795 mg、约800 mg、约805 mg、约810 mg、约815 mg、约820 mg、约825 mg、约830 mg、约835 mg、约840 mg、约845mg、约850 mg、约855 mg、约860 mg、约865 mg、约870 mg、约875 mg、约880 mg、约885 mg、约890 mg、约895 mg、约900 mg、约905 mg、约910 mg、约915 mg、约920 mg、约925 mg、约930mg、约935 mg、约940 mg、约945 mg、约950 mg、约955 mg、约960 mg、约965 mg、约970 mg、约975 mg、约980 mg、约985 mg、约990 mg、约995 mg或约1000 mg的剂量给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物可优选地以每给予200 mg、205 mg、210mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650mg、655 mg、660 mg、665 mg、670 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980mg、985 mg、990 mg、995 mg或1000 mg的剂量给予。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物的剂量方案可为例如0.1 mg/kg (以3周间隔；下文称为“q3w”)、0.2 mg/kg (q3w)、0.3 mg/kg (q3w)、0.4 mg/kg (q3w)、0.5 mg/kg(q3w)、0.6 mg/kg (q3w)、0.7 mg/kg (q3w)、0.8 mg/kg (q3w)、0.9 mg/kg (q3w)、1.0 mg/kg (q3w)、1.1 mg/kg (q3w)、1.2 mg/kg (q3w)、1.3 mg/kg (q3w)、1.4 mg/kg (q3w)、1.5mg/kg (q3w)、1.6 mg/kg (q3w)、1.7 mg/kg (q3w)、1.8 mg/kg (q3w)、1.9 mg/kg (q3w)、2.0 mg/kg (q3w)、2.1 mg/kg (q3w)、2.2 mg/kg (q3w)、2.3 mg/kg (q3w)、2.4 mg/kg(q3w)、2.5 mg/kg (q3w)、2.6 mg/kg (q3w)、2.7 mg/kg (q3w)、2.8 mg/kg (q3w)、2.9 mg/kg (q3w)、3.0 mg/kg (q3w)、3.1 mg/kg (q3w)、3.2 mg/kg (q3w)、3.3 mg/kg (q3w)、3.4mg/kg (q3w)、3.5 mg/kg (q3w)、3.6 mg/kg (q3w)、3.7 mg/kg (q3w)、3.8 mg/kg (q3w)、3.9 mg/kg (q3w)、4.0 mg/kg (q3w)、4.1 mg/kg (q3w)、4.2 mg/kg (q3w)、4.3 mg/kg(q3w)、4.4 mg/kg (q3w)、4.5 mg/kg (q3w)、4.6 mg/kg (q3w)、4.7 mg/kg (q3w)、4.8 mg/kg (q3w)、4.9 mg/kg (q3w)、5.0 mg/kg (q3w)、5.1 mg/kg (q3w)、5.2 mg/kg (q3w)、5.3mg/kg (q3w)、5.4 mg/kg (q3w)、5.5 mg/kg (q3w)、5.6 mg/kg (q3w)、5.7 mg/kg (q3w)、5.8 mg/kg (q3w)、5.9 mg/kg (q3w)、6.0 mg/kg (q3w)、6.1 mg/kg (q3w)、6.2 mg/kg(q3w)、6.3 mg/kg (q3w)、6.4 mg/kg (q3w)、6.5 mg/kg (q3w)、6.6 mg/kg (q3w)、6.7 mg/kg (q3w)、6.8 mg/kg (q3w)、6.9 mg/kg (q3w)、7.0 mg/kg (q3w)、7.1 mg/kg (q3w)、7.2mg/kg (q3w)、7.3 mg/kg (q3w)、7.4 mg/kg (q3w)、7.5 mg/kg (q3w)、7.6 mg/kg (q3w)、7.7 mg/kg (q3w)、7.8 mg/kg (q3w)、7.9 mg/kg (q3w)、8.0 mg/kg (q3w)、8.1 mg/kg(q3w)、8.2 mg/kg (q3w)、8.3 mg/kg (q3w)、8.4 mg/kg (q3w)、8.5 mg/kg (q3w)、8.6 mg/kg (q3w)、8.7 mg/kg (q3w)、8.8 mg/kg (q3w)、8.9 mg/kg (q3w)、9.0 mg/kg (q3w)、9.1mg/kg (q3w)、9.2 mg/kg (q3w)、9.3 mg/kg (q3w)、9.4 mg/kg (q3w)、9.5 mg/kg (q3w)、9.6 mg/kg (q3w)、9.7 mg/kg (q3w)、9.8 mg/kg (q3w)、9.9 mg/kg (q3w)、10.0 mg/kg(q3w)、10.1 mg/kg (q3w)、10.2 mg/kg (q3w)、10.3 mg/kg (q3w)、10.4 mg/kg (q3w)、10.5 mg/kg (q3w)、10.6 mg/kg (q3w)、10.7 mg/kg (q3w)、10.8 mg/kg (q3w)、10.9 mg/kg (q3w)、11.0 mg/kg (q3w)、11.1 mg/kg (q3w)、11.2 mg/kg (q3w)、11.3 mg/kg (q3w)、11.4 mg/kg (q3w)、11.5 mg/kg (q3w)、11.6 mg/kg (q3w)、11.7 mg/kg (q3w)、11.8 mg/kg (q3w)、11.9 mg/kg (q3w)或12.0 mg/kg (q3w)。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物的剂量方案优选地为1.6 mg/kg (q3w)、3.2 mg/kg (q3w)、4.8 mg/kg (q3w)、5.4 mg/kg (q3w)、5.6 mg/kg (q3w)、6.4 mg/kg(q3w)、8.0 mg/kg (q3w)或9.6 mg/kg (q3w)，更优选地3.2 mg/kg (q3w)、4.8 mg/kg(q3w)、5.4 mg/kg (q3w)、5.6 mg/kg (q3w)、6.4 mg/kg (q3w)或8.0 mg/kg (q3w)，和仍然更优选地4.8 mg/kg (q3w)、5.4 mg/kg (q3w)、5.6 mg/kg (q3w)、6.4 mg/kg (q3w)或8.0mg/kg (q3w)。
本发明中使用的抗CDH6抗体-药物缀合物的剂量方案优选地为200 mg (q3w)、205mg (q3w)、210 mg (q3w)、215 mg (q3w)、220 mg (q3w)、225 mg (q3w)、230 mg (q3w)、235mg (q3w)、240 mg (q3w)、245 mg (q3w)、250 mg (q3w)、255 mg (q3w)、260 mg (q3w)、265mg (q3w)、270 mg (q3w)、275 mg (q3w)、280 mg (q3w)、285 mg (q3w)、290 mg (q3w)、295mg (q3w)、300 mg (q3w)、305 mg (q3w)、310 mg (q3w)、315 mg (q3w)、320 mg (q3w)、325mg (q3w)、330 mg (q3w)、335 mg (q3w)、340 mg (q3w)、345 mg (q3w)、350 mg (q3w)、355mg (q3w)、360 mg (q3w)、365 mg (q3w)、370 mg (q3w)、375 mg (q3w)、380 mg (q3w)、385mg (q3w)、390 mg (q3w)、395 mg (q3w)、400 mg (q3w)、405 mg (q3w)、410 mg (q3w)、415mg (q3w)、420 mg (q3w)、425 mg (q3w)、430 mg (q3w)、435 mg (q3w)、440 mg (q3w)、445mg (q3w)、450 mg (q3w)、455 mg (q3w)、460 mg (q3w)、465 mg (q3w)、470 mg (q3w)、475mg (q3w)、480 mg (q3w)、485 mg (q3w)、490 mg (q3w)、495 mg (q3w)、500 mg (q3w)、505mg (q3w)、510 mg (q3w)、515 mg (q3w)、520 mg (q3w)、525 mg (q3w)、530 mg (q3w)、535mg (q3w)、540 mg (q3w)、545 mg (q3w)、550 mg (q3w)、555 mg (q3w)、560 mg (q3w)、565mg (q3w)、570 mg (q3w)、575 mg (q3w)、580 mg (q3w)、585 mg (q3w)、590 mg (q3w)、595mg (q3w)、600 mg (q3w)、605 mg (q3w)、610 mg (q3w)、615 mg (q3w)、620 mg (q3w)、625mg (q3w)、630 mg (q3w)、635 mg (q3w)、640 mg (q3w)、645 mg (q3w)、650 mg (q3w)、655mg (q3w)、660 mg (q3w)、665 mg (q3w)、670 mg (q3w)、675 mg (q3w)、680 mg (q3w)、685mg (q3w)、690 mg (q3w)、695 mg (q3w)、700 mg (q3w)、705 mg (q3w)、710 mg (q3w)、715mg (q3w)、720 mg (q3w)、725 mg (q3w)、730 mg (q3w)、735 mg (q3w)、740 mg (q3w)、745mg (q3w)、750 mg (q3w)、755 mg (q3w)、760 mg (q3w)、765 mg (q3w)、770 mg (q3w)、775mg (q3w)、780 mg (q3w)、785 mg (q3w)、790 mg (q3w)、795 mg (q3w)、800 mg (q3w)、805mg (q3w)、810 mg (q3w)、815 mg (q3w)、820 mg (q3w)、825 mg (q3w)、830 mg (q3w)、835mg (q3w)、840 mg (q3w)、845 mg (q3w)、850 mg (q3w)、855 mg (q3w)、860 mg (q3w)、865mg (q3w)、870 mg (q3w)、875 mg (q3w)、880 mg (q3w)、885 mg (q3w)、890 mg (q3w)、895mg (q3w)、900 mg (q3w)、905 mg (q3w)、910 mg (q3w)、915 mg (q3w)、920 mg (q3w)、925mg (q3w)、930 mg (q3w)、935 mg (q3w)、940 mg (q3w)、945 mg (q3w)、950 mg (q3w)、955mg (q3w)、960 mg (q3w)、965 mg (q3w)、970 mg (q3w)、975 mg (q3w)、980 mg (q3w)、985mg (q3w)、990 mg (q3w)、995 mg (q3w)或1000 mg (q3w)。
当本发明中使用的VEGF抑制剂为贝伐珠单抗时，给予方法的实例包括但不限于以下剂量和给予。例如，贝伐珠单抗以每给予5 mg/kg (体重)或10 mg/kg (体重)通过静脉内滴注注射。给予间隔设置为2周或更长时间。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予7.5 mg/kg (体重)通过静脉内滴注注射。给予间隔设置为3周或更长时间。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予15 mg/kg (体重)通过静脉内滴注注射。给予间隔设置为3周或更长时间。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予10 mg/kg (体重)通过静脉内滴注注射。给予间隔设置为2周或更长时间。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予10 mg/kg (体重)以2周的间隔或以每给予15 mg/kg (体重)以3周的间隔通过静脉内滴注注射。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予5 mg/kg或10 mg/kg以2周的间隔通过静脉内滴注注射。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予15 mg/kg以3周的间隔通过静脉内滴注注射。
作为另一种剂量和给予，贝伐珠单抗以每给予10 mg/kg以2周的间隔通过静脉内滴注注射。
当本发明中使用的VEGF抑制剂为雷莫芦单抗时，给予方法的实例包括但不限于以下剂量和给予。例如，雷莫芦单抗以每给予8 mg/kg (体重)每2周经约60分钟通过静脉内滴注注射。第二次给予或之后的给予时间长度可缩短最多30分钟。
作为另一种剂量和给予，雷莫芦单抗以每给予10 mg/kg (体重)每3周经约60分钟通过静脉内滴注注射。第二次给予或之后的给予时间长度可缩短最多30分钟。
作为另一种剂量和给予，雷莫芦单抗以每给予10 mg/kg (体重)每2周经约60分钟通过静脉内滴注注射。第二次给予或之后的给予时间长度可缩短最多30分钟。
当本发明中使用的VEGF抑制剂为阿帕西普时，给予方法的实例包括但不限于以下剂量和给予。例如，阿帕西普以每给予4 mg/kg (体重)每2周经约60分钟通过静脉内滴注注射。
本发明的药用组合物和治疗方法可进一步包含除根据本发明的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂以外的用于癌症的治疗剂。本发明的药用组合物和治疗方法还可与用于癌症的另外治疗剂组合给予，并且从而可增强抗肿瘤作用。用于这种目的的用于癌症的另外治疗剂可与本发明的药用组合物一起同时(大约相同时间)、分别或连续地给予个体。否则，可以不同给予间隔向受试者各自给予另外的治疗剂和药用组合物。这种用于癌症的治疗剂没有限制，只要该物质具有抗肿瘤活性即可。其实例可包括选自以下的至少一种：伊立替康(CPT-11)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西、帕尼单抗、瑞戈非尼、曲氟尿苷/替匹嘧啶、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、甲氨蝶呤、培美曲塞、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、亮丙瑞林、戈舍瑞林、来曲唑、阿那曲唑、黄体酮制剂和拉帕替尼。
本发明的药用组合物和治疗方法可与放射疗法组合使用。例如，癌症患者在用本发明的药用组合物治疗之前和/或之后或在同时(大约相同时间)接受放射疗法。
本发明的药用组合物和治疗方法可用作与手术组合的辅助化疗。本发明的药用组合物可在手术之前给予用于减小肿瘤大小(新辅助化疗)，或者可在手术之后给予用于预防肿瘤复发(辅助化疗)。
本发明的药用组合物和治疗方法可用作维持疗法。例如，在初次化疗之后，继续治疗用于防止复发。
本发明包括疾病的治疗方法，其包括组合给予需要治疗的受试者本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂。本发明包括与VEGF抑制剂组合用于治疗疾病的本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物。本发明包括本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物与VEGF抑制剂组合用于制造用于治疗疾病的药物的用途。本发明包括包含本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用产品。本发明包括包含本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的组合药物。本发明包括包含本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药用组合。本发明包括本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物与VEGF抑制剂组合用于治疗疾病的用途。本发明包括包含本申请的抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂的药物。
实施例
在下文中，将在以下实施例中具体地描述本发明。然而，这些实施例不预期限制本发明的范围。此外，这些实施例无论如何不应以限制的方式解释。
生产实施例1：抗CDH6抗体-缀合物的产生
按照国际公开号WO 2018/212136中描述的的生产方法，使用人源化抗CDH6抗体(抗体包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链)，产生其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗CDH6抗体缀合的抗体-药物缀合物(在下文中，称为“抗CDH6抗体-药物缀合物(1)”)：
[式14]
其中A表示与抗体的连接位置。抗CDH6抗体-药物缀合物(1)的DAR为7.9。
实施例1：抗肿瘤测试(1)
小鼠：对6周龄雌性BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories Japan Inc.)进行实验。
测量和计算表达式：使用电子数字卡尺(CD-15CX, Mitutoyo Corp.)每周两次或三次测量肿瘤的长径和短径，并然后计算肿瘤的体积。以下表达式用于计算：
肿瘤体积(mm3) = 1/2 × 长径(mm) × [短径(mm)]2
将抗CDH6抗体-药物缀合物(1)用ABS缓冲液(10 mM乙酸盐缓冲液(pH 5.5)，5%山梨醇)稀释，并将稀释液以10 mL/kg的剂量静脉内给予每只小鼠的尾部。将贝伐珠单抗(Avastin(R)，100 mg/4 mL)用生理盐水稀释，并将稀释液以10 mL/kg的剂量腹膜内给予。
将购自ATCC (American Type Culture Collection)的人类卵巢癌系OV-90细胞悬浮于Matrigel Matrix中，并将细胞悬浮液以2.5 × 106细胞的剂量皮下接种到每只雌性裸小鼠的右侧翼区。接种之后17天，将小鼠随机分组(第0天)。在第0天以3 mg/kg的剂量给予抗CDH6抗体-药物缀合物(1)。在第0天以5 mg/kg的剂量给予贝伐珠单抗。建立它们的各自单个给予组和组合给予组，和作为对照组的ABS缓冲液给予组。
抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗的组合使用结果显示于图14。在图14中，横坐标描绘开始给予之后的天数，和纵坐标描绘肿瘤体积。
根据以下表达式计算肿瘤生长抑制作用(TGI)。
TGI (%) = [1 - (药物给予组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积)] ×100
在第21天，贝伐珠单抗单个给予的肿瘤生长抑制作用为35%。抗CDH6抗体-药物缀合物(1)单个给予的TGI为79%。另一方面，发现抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗组合给予具有比抗CDH6抗体-药物缀合物(1)单个给予和贝伐珠单抗单个给予具有显著更好的肿瘤生长抑制作用(分别地，P = 0.0045和P<0.0001；通过常用对数变换使用得自肿瘤体积的值通过Dunnett检验计算)。组合给予的TGI (92%)高于各自单个给予，表明组合使用增强抗肿瘤作用。
根据以下表达式计算自基线的变化(%) (第21天平均肿瘤体积自作为基线的第0天平均肿瘤体积的变化百分比)，并显示于图15。
[表达式1]
另外，表1中描述了每组自基线的变化(%)。如图15和表1所示，在组合给予组中自基线的变化(%)为负值，表明伴随消退的强的组合效应。
[表1]
此外，如在Bissery等人，Cancer Res., 51: 4845-4852 (1991)中所述评估了抗肿瘤活性。具体地讲，当对照组的中位肿瘤体积达到750-1500 mm3时，根据以下表达式计算T/C (%)。T/C超过42%评估为“非活性的”，T/C为或低于42%评估为“活性的”，和T/C低于10%评估为“高活性的”。
[表达式2]
在第10天，对照组的中位肿瘤体积为885 mm3，抗CDH6抗体-药物缀合物(1)单个给予的中位肿瘤体积为231 mm3(T/C = 26%)，贝伐珠单抗单个给予的中位肿瘤体积为630 mm3(T/C = 71%)，并且抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗组合给予的中位肿瘤体积为129 mm3(T/C = 15%)。
在第14天，对照组的中位肿瘤体积为1337 mm3，抗CDH6抗体-药物缀合物(1)单个给予的中位肿瘤体积为169 mm3(T/C = 12%)，贝伐珠单抗单个给予的中位肿瘤体积为852mm3(T/C = 63%)，并且抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗组合给予的中位肿瘤体积为78 mm3(T/C = 6%)。
因此，在第14天，发现抗CDH6抗体-药物缀合物(1)单个给予为“活性的”和贝伐珠单抗单个给予为“非活性的”，而抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗的组合给予组为“高活性的”(表2)。
[表2]
单个给予组和组合给予组均未表现出任何特别显著的发现，比如体重严重减轻。因此，抗CDH6抗体-药物缀合物(1)和贝伐珠单抗的组合提高了功效而没有增加毒性。
[工业实用性]
从上述实验结果发现，通过组合给予抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，根据本发明的抗体-药物缀合物表现出优异的抗肿瘤作用。
[序列表的自由文本]
SEQ ID NO: 1：人类CDH6 EC3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 2：chG019 CDRH1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 3：chG019 CDRH2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 4：chG019 CDRH3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 5：chG019 CDRL1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 6：chG019 CDRL2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 7：chG019 CDRL3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 8：rG019 CDRH2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 9：rG055 CDRH1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 10：rG055 CDRH2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 11：rG055 CDRH3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 12：rG055 CDRL1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 13：rG055 CDRL2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 14：rG055 CDRL3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 15：rG056 CDRH1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 16：rG056 CDRH2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 17：rG056 CDRH3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 18：rG056 CDRL1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 19：rG056 CDRL2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 20：rG056 CDRL3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 21：rG061 CDRH1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 22：rG061 CDRH2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 23：rG061 CDRH3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 24：rG061 CDRL1的氨基酸序列
SEQ ID NO: 25：rG061 CDRL2的氨基酸序列
SEQ ID NO: 26：rG061 CDRL3的氨基酸序列
SEQ ID NO: 27：hH01重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 28：hH01重链可变区的氨基酸序列
SEQ ID NO: 29：除信号序列之外的hH01重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 30：hH02重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 31：hH02重链可变区的氨基酸序列
SEQ ID NO: 32：除信号序列之外的hH02重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 33：hH04重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 34：hH04重链可变区的氨基酸序列
SEQ ID NO: 35：除信号序列之外的hH04重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 36：hL02轻链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 37：hL02轻链可变区的氨基酸序列
SEQ ID NO: 38：除信号序列之外的hL02轻链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 39：hL03轻链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO: 40：hL03轻链可变区的氨基酸序列
SEQ ID NO: 41：除信号序列之外的hL03轻链的全长氨基酸序列。

Claims (106)

1.包含抗CDH6抗体-药物缀合物的药用组合物，其中组合给予所述抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，和
所述抗CDH6抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段缀合的抗体-药物缀合物：
[式1]
其中A表示与抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段的连接位置。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为与SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或所述抗体的功能片段。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含以下的抗体或所述抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ IDNO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或所述抗体的功能片段。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或所述抗体的功能片段。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰的抗体或所述抗体的功能片段：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或所述抗体的功能片段。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或所述抗体的功能片段。
9.根据权利要求6-8中任何一项所述的药用组合物，其中所述缺失的氨基酸为赖氨酸。
10.根据权利要求6-9中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或所述抗体的功能片段。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的药用组合物，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头结构单元的平均数目在1-10的范围内。
12.根据权利要求1-10中任何一项所述的药用组合物，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头结构单元的平均数目在7-8的范围内。
13.根据权利要求1-12中任何一项所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
14.根据权利要求13所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
15.根据权利要求14所述的药用组合物，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
16.根据权利要求13所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
17.根据权利要求16所述的药用组合物，其中所述抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
18.根据权利要求13所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
19.根据权利要求18所述的药用组合物，其中所述包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
20.根据权利要求13所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
21.根据权利要求20所述的药用组合物，其中所述多特异性抗体为双特异性抗体。
22.根据权利要求1-21中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂分别包含在不同的制剂中，并且同时或在不同时间给予。
23.根据权利要求1-21中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂包含在用于给予的单一制剂中。
24.根据权利要求1-23中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗癌症。
25.根据权利要求1-23中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫体癌和鼻咽癌。
26.根据权利要求1-23中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
27.根据权利要求1-23中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
28.根据权利要求1-23中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗卵巢癌。
29.根据权利要求28所述的药用组合物，其中所述卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
30.根据权利要求28或29所述的药用组合物，其中所述卵巢癌为转移性的。
31.药用组合物，其包含抗CDH6抗体-药物缀合物，其中组合给予所述抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，和
所述抗CDH6抗体-药物缀合物为由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与所述抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
32.根据权利要求31所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
33.根据权利要求31或32所述的药用组合物，其中赖氨酸残基从所述抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
34.根据权利要求31-33中任何一项所述的药用组合物，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
35.根据权利要求31-34中任何一项所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
36.根据权利要求35所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
37.根据权利要求36所述的药用组合物，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
38.根据权利要求35所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
39.根据权利要求38所述的药用组合物，其中所述抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
40.根据权利要求35所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
41.根据权利要求40所述的药用组合物，其中所述包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
42.根据权利要求35所述的药用组合物，其中所述VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
43.根据权利要求42所述的药用组合物，其中所述多特异性抗体为双特异性抗体。
44.根据权利要求31-43中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂分别包含在不同的制剂中，并且同时或在不同时间给予。
45.根据权利要求31-43中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂包含在用于给予的单一制剂中。
46.根据权利要求31-45中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗癌症。
47.根据权利要求31-45中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
48.根据权利要求31-45中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
49.根据权利要求31-45中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
50.根据权利要求31-45中任何一项所述的药用组合物，其中所述药用组合物用于治疗卵巢癌。
51.根据权利要求50所述的药用组合物，其中所述卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
52.根据权利要求50或51所述的药用组合物，其中所述卵巢癌为转移性的。
53.根据权利要求1-52中任何一项所述的药用组合物，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
54.治疗方法，其包括组合给予需要所述治疗的受试者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，
其中所述抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段缀合的抗体-药物缀合物：
[式3]
其中A表示与抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段的连接位置。
55.根据权利要求54所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为与SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列特异性地结合并具有允许细胞摄取的内化能力的抗体或所述抗体的功能片段。
56.根据权利要求54或55的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含以下的抗体或所述抗体的功能片段：由SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列组成的CDRH2、由SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列组成的CDRH3、由SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。
57.根据权利要求54-56中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 28中所示的氨基酸序列组成的重链可变区和由SEQ IDNO: 37中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区的抗体或所述抗体的功能片段。
58.根据权利要求54-57中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体或所述抗体的功能片段。
59.根据权利要求54-58中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中重链或轻链已经历选自以下的一种或两种或更多种修饰的抗体或所述抗体的功能片段：N-连接的糖基化、O-连接的糖基化、N-末端加工、C-末端加工、脱酰胺化、天冬氨酸异构化、甲硫氨酸氧化、向N-末端添加甲硫氨酸残基、脯氨酸残基的酰胺化、N-末端谷氨酰胺或N-末端谷氨酸转化为焦谷氨酸和从羧基末端缺失一个或两个氨基酸。
60.根据权利要求59所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中从其重链的羧基末端缺失一个或两个氨基酸的抗体或所述抗体的功能片段。
61.根据权利要求60所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中从其两条重链的每一条的羧基末端缺失一个氨基酸的抗体或所述抗体的功能片段。
62.根据权利要求59-61中任何一项所述的治疗方法，其中所述缺失的氨基酸为赖氨酸。
63.根据权利要求59-62中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体或所述抗体的功能片段为其中其重链的羧基末端处的脯氨酸残基进一步酰胺化的抗体或所述抗体的功能片段。
64.根据权利要求54-63中任何一项所述的治疗方法，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头结构单元的平均数目在1-10的范围内。
65.根据权利要求54-63中任何一项所述的治疗方法，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头结构单元的平均数目在7-8的范围内。
66.根据权利要求54-65中任何一项所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
67.根据权利要求66所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
68.根据权利要求67所述的治疗方法，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
69.根据权利要求66所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
70.根据权利要求69所述的治疗方法，其中所述抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
71.根据权利要求66所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
72.根据权利要求71所述的治疗方法，其中所述包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
73.根据权利要求66所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
74.根据权利要求73所述的治疗方法，其中所述多特异性抗体为双特异性抗体。
75.根据权利要求54-74中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂分别包含在不同的制剂中，并且同时或在不同时间给予。
76.根据权利要求54-74中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂包含在用于给予的单一制剂中。
77.根据权利要求54-76中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗癌症。
78.根据权利要求54-76中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
79.根据权利要求54-76中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
80.根据权利要求54-76中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
81.根据权利要求54-76中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
82.根据权利要求81所述的治疗方法，其中所述卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
83.根据权利要求81或82所述的治疗方法，其中所述卵巢癌为转移性的。
84.治疗方法，其包括组合给予需要所述治疗的受试者抗CDH6抗体-药物缀合物和VEGF抑制剂，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
其中抗体为抗CDH6抗体，药物-接头经由硫醚键与抗体缀合，并且n表示每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目。
85.根据权利要求84所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体为包含由SEQ ID NO: 29中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO: 38中所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
86.根据权利要求84或85所述的治疗方法，其中赖氨酸残基从所述抗CDH6抗体重链的羧基末端缺失。
87.根据权利要求84-86中任何一项所述的治疗方法，其中在所述抗CDH6抗体-药物缀合物中每抗体缀合的药物-接头单元的平均数目在7-8的范围内。
88.根据权利要求84-87中任何一项所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白或包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
89.根据权利要求88所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF抗体。
90.根据权利要求89所述的治疗方法，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
91.根据权利要求88所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为抗VEGF受体抗体。
92.根据权利要求91所述的治疗方法，其中所述抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
93.根据权利要求88所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白。
94.根据权利要求93所述的治疗方法，其中所述包含VEGF受体胞外结构域的融合蛋白为阿柏西普。
95.根据权利要求88所述的治疗方法，其中所述VEGF抑制剂为包含抗VEGF结合结构域的多特异性抗体。
96.根据权利要求95所述的治疗方法，其中所述多特异性抗体为双特异性抗体。
97.根据权利要求84-96中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂分别包含在不同的制剂中，并且同时或在不同时间给予。
98.根据权利要求84-96中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物和所述VEGF抑制剂包含在用于给予的单一制剂中。
99.根据权利要求84-98中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗癌症。
100.根据权利要求84-98中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤、甲状腺癌、胆管癌、肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、脑肿瘤、头颈部癌、肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、子宫癌、胰腺癌、Wilms肿瘤和神经母细胞瘤。
101.根据权利要求84-98中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：肾细胞癌、肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌。
102.根据权利要求84-98中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自以下的至少一种：卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜样卵巢癌和卵巢黏液性肿瘤。
103.根据权利要求84-98中任何一项所述的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
104.根据权利要求103所述的治疗方法，其中所述卵巢癌为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
105.根据权利要求103或104所述的治疗方法，其中所述卵巢癌为转移性的。
106.根据权利要求54-105中任何一项所述的治疗方法，其中所述抗CDH6抗体-药物缀合物为raludotatug-德鲁替康(DS-6000a)。
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