CN120813350A - 有用于缓解疼痛的方案和组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗患者，包括需要镇痛治疗的患者以及减少阿片类药物和阿片样化合物(例如II类、III类和IV类镇痛剂)在受治疗患者中的滥用可能性并且减少、消除和/或防止潮热、多汗和/或瘙痒副作用的方法。所述方法包括每天一次向患者给药包含晶型A和/或游离碱形式的西博帕多的速释组合物。

Description

有用于缓解疼痛的方案和组合物

背景技术

阿片类激动剂通过作用于中枢性和外周性神经系统中的阿片类受体来阻断疼痛感觉发送信号至大脑，从而提供镇痛作用。阿片类激动剂有不同的可用剂型。阿片类激动剂可被表征为完全激动剂阿片类药物或部分激动剂阿片类药物。然而，阿片类药物施用的不良常见副作用包括镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、生理依赖、耐受性和呼吸抑制。

西博帕多(反式-6′-氟-4′,9′-二氢-N,N-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1,1′-(3′H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺)是一种镇痛痛敏素/孤啡肽(NOP)和阿片类受体激动剂(WO2004/043967、WO 2008/040481、WO 2012/016703、WO 2012/016699、WO 2012/016695、WO2012/016698、WO 2012/016697、WO 2013/007361)。西博帕多在若干大鼠急性和慢性疼痛模型中表现出高度强效且灵验的抗伤害性和抗过敏性作用，其中静脉施用后的ED50值为0.5-5.6μg/kg，并且口服施用后为25.1μg/kg。与选择性μ(μ)阿片类受体(MOP)激动剂相比，西博帕多在慢性神经性疼痛的模型中比急性伤害性疼痛更强效。

西博帕多在各种疼痛状态下均显示出广泛的活性，并且在急性伤害性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛以及尤其是慢性神经性疼痛的动物模型中是高度强效且灵验的。与阿片类药物(诸如吗啡)相比，西博帕多在慢性疼痛(尤其是神经源性疼痛)中显示出比在急性伤害性疼痛中更高的镇痛效力。此外，即使在剂量高于诱导镇痛所需的剂量后，西博帕多也不会影响运动协调和呼吸功能，并且因此显示出比阿片类药物更好的耐受性概况。因此，西博帕多的治疗窗口比吗啡更宽(K.Linz等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2014 535-548)。

仍然需要不携带与用于缓解患者疼痛的传统阿片类药物相关联的公认风险的改进疗法。

附图说明

图1示出口服人体滥用可能性研究的单一剂量、随机化、双盲、安慰剂和阳性对照交叉试验的结果，以改良的完成者人群中的药物喜好(VAS)评分的差异绘制为图表。

图2提供示出口服人体滥用可能性研究的单一剂量、随机化、双盲、安慰剂和阳性对照交叉试验的结果，以完成者人群中的药物喜好(VAS)评分的差异绘制为图表。

图3示出药物喜好视觉模拟量表(VAS)。

图4示出健康志愿者中西博帕多诱发的呼吸抑制。

图5示出平均药物喜好时间进程概况。

图6A示出西博帕多对大鼠海洛因自我施用的作用。

图6B示出西博帕多对大鼠海洛因自我施用的作用。

图7A示出药物喜好(此刻)VAS–治疗阶段期间按治疗的总结参数。改良的完成者人群。T_Emax和T_Emin按小时进行报告。

图7B示出药物喜好(此刻)VAS–治疗阶段期间按治疗的总结参数。改良的完成者人群。T_Emax和T_Emin按小时进行报告。

图8A示出药物喜好(此刻)VAS–治疗阶段期间按治疗的总结参数。完成者人群。T_Emax和T_Emin按小时进行报告。

图8B示出药物喜好(此刻)VAS–治疗阶段期间按治疗的总结参数。完成者人群。T_Emax和T_Emin按小时进行报告。

图9示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图10D示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图11示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图12示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图13示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图14示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图15示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图16示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。改良的完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vs ha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图17示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图18示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图19示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图20示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值；对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图21示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图22示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图23示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图24示出药物喜好(此刻)VAS–分析结果。完成者人群。P值≤0.05经加粗。对于药物喜好Emax的主要分析，检验的假设如下：检验h0:μC1-μP≤15vs ha:μC1-μP>15，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC2-μP≤15vsha:μC2-μP>15，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值；检验h0:μC1-μT≤0vs ha:μC1-μT>0，其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μC2-μT≤0vs ha:μC2-μT>0，其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值；检验h0:μT-μP≥11vs ha:μT-μP<11，其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。对于其他所有分析，假设与上述相同，但其中界值为0，且西博帕多与安慰剂的比较假设为双侧的。符号检验假设检验中位数而非均值。

图25示出了治疗中出现的不良事件(TEAE)的总体总结。安全性人群。缩写：AE＝不良事件，TEAE＝治疗中出现的不良事件，SAE＝严重不良事件。所有AE均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。百分比基于安全性人群中的受试者数量。对于患者计数，如果受试者经历了一个或多个事件，则该受试者在受试者计数中仅计数一次。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。

图26示出了按系统器官类别和优选术语的治疗中出现的不良事件的总结。安全性人群。缩写：TEAE＝治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。在每个汇总级别(系统器官分类或优选术语)中，有一次以上不良事件的受试者仅计数一次。所有不良事件均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。系统器官分类和优选术语按频率顺序排列。百分比基于安全性人群中的受试者数量。

图27示出了按系统器官类别和优选术语的治疗中出现的不良事件的总结。安全性人群。缩写：TEAE＝治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。在每个汇总级别(系统器官分类或优选术语)中，有一次以上不良事件的受试者仅计数一次。所有不良事件均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。系统器官分类和优选术语按频率顺序排列。百分比基于安全性人群中的受试者数量。

图28示出了按系统器官类别和优选术语的治疗中出现的不良事件的总结。安全性人群。缩写：TEAE＝治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。在每个汇总级别(系统器官分类或优选术语)中，有一次以上不良事件的受试者仅计数一次。所有不良事件均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。系统器官分类和优选术语按频率顺序排列。百分比基于安全性人群中的受试者数量。

图29示出了按系统器官类别和优选术语的治疗中出现的不良事件的总结。安全性人群。缩写：TEAE＝治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。在每个汇总级别(系统器官分类或优选术语)中，有一次以上不良事件的受试者仅计数一次。所有不良事件均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。系统器官分类和优选术语按频率顺序排列。百分比基于安全性人群中的受试者数量。

图30示出了按系统器官类别和优选术语的治疗中出现的不良事件的总结。安全性人群。缩写：TEAE＝治疗中出现的不良事件。TEAE定义为在研究药品给药后直至研究结束或提前终止时发生的任何新AE。在每个汇总级别(系统器官分类或优选术语)中，有一次以上不良事件的受试者仅计数一次。所有不良事件均使用《监管活动医学词典》(MedDRA)24.1版进行编码。系统器官分类和优选术语按频率顺序排列。百分比基于安全性人群中的受试者数量。

发明内容

在某些实施例中，提供了一种有用于治疗受试者的组合物，其中该组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供药学上可接受的完全μ激动剂的治疗性作用以及比药学上可接受的部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，受试者正在针对疼痛受治疗。在某些实施例中，疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。在某些实施例中，西博帕多为游离碱。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型A。在某些实施例中，部分μ激动剂为曲马多。在某些实施例中，提供了西博帕多在治疗受试者中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，提供了西博帕多在制备用于治疗受试者的药剂中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。

在某些实施例中，提供了一种用于治疗受试者的组合物、用途或方法，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物、盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，受试者正在针对疼痛受治疗。在某些实施例中，疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。在某些实施例中，每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。在某些实施例中，西博帕多为游离碱。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型A。在某些实施例中，部分μ激动剂为曲马多。

在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的组合物、用途或方法，该方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种有用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热，同时提供阿片类药物的镇痛治疗性作用的组合物、用途或方法，其中该组合物包含西博帕多。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，本文提供的组合物或方案包含作为组合物中的唯一活性药物成分或唯一镇痛剂的西博帕多。

在某些实施例中，提供了一种用于减少II类、III类和IV类阿片类药物和阿片样镇痛剂在需要镇痛治疗的患者中的滥用可能性和副作用的组合物、用途或方法，该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐或水合物的速释组合物。在某些实施例中，组合物为每日施用一次的速释组合物，并且在施用后至少约8至24小时的时段内提供镇痛作用。在某些实施例中，疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。在某些实施例中，向患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的100μg至400μg西博帕多。在某些实施例中，向患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂单位剂型。在某些实施例中，片剂为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种在约8至24小时的时段内减少患者II类、III类和IV类阿片类药物滥用可能性和副作用的方法。该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该组合物的作用机制包括针对痛敏素/孤啡肽(NOP)和μ-阿片肽(MOP)受体的双重受体。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS)评分来评估滥用可能性。可选地，使用瞳孔测量法和/或多任务测试来进一步评估滥用可能性。在某些实施例中，该方法进一步包括以超治疗剂量向患者给药西博帕多。超治疗剂量可包含如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，超治疗剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂，可选地为薄膜包衣片剂。

在某些实施例中，提供了一种用于减少II类和IV类阿片类药物在其易感患者中的滥用可能性和副作用的方案。该方法包括：(a)停止用缺乏针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体的阿片类药物或阿片类激动剂对患者进行治疗；(b)每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该速释组合物包含针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体。在某些实施例中，(a)包括通过在1至3天的时段内降低(a)中阿片类药物或阿片类激动剂的剂量来逐步减少II类或IV类阿片类药物或阿片类激动剂的用量。步骤(a)和(b)可以在相同或重叠的时间段期间进行。在某些实施例中，(a)的阿片类药物或阿片类激动剂选自曲马多、羟考酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、可待因、他喷他多、美沙酮、哌替啶或左啡诺。在某些实施例中，选自恶心、呕吐、头晕、瘙痒和/或潮热感的副作用中的一种或多种被减少或消除。在某些实施例中，患者肾功能或肝功能受损。

在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的方法。该方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，所用的组合物为西博帕多游离碱。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。

根据本发明的以下详细描述，本发明的仍其他方面和优点将是显而易见的。

具体实施方式

本发明提供了用于使用西博帕多治疗疼痛的方法和组合物，该组合物具有阿片类药物水平的镇痛作用，但具有与阿片类药物相比低得多的滥用可能性和可忽略不计的戒断反应和/或生理依赖以及与阿片类药物或阿片样镇痛剂相比显著减少的呼吸抑制。

不受理论的束缚，发明人意外地发现，西博帕多组合物提供完全μ激动剂的活性，同时提供比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在对μ阿片类受体的完全激动剂或部分激动剂的指代中，术语“μ”或“mu”可互换使用。完全激动剂与阿片类受体紧密结合，并且可以经历构象变化以产生作用。完全激动剂的实例可以包括例如可待因、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮和羟吗啡酮。这些完全激动剂通常被分类为阿片类药物，属于II类(级)药物。在某些情况下，完全激动剂(例如，当与对乙酰氨基酚混合时的可待因)可以属于III类(级)药物。部分μ阿片类受体激动剂的实例包括曲马多和其他阿片样化合物，例如，丁丙诺啡、布托啡诺，通常分类为IV类(级)药物。

令人惊奇的是，当根据本文所提供的方法施用西博帕多(特别是晶型A西博帕多)时，受试者与采用完全μ激动剂同样有效地得到治疗，但与部分μ阿片类药物或阿片样药物(诸如曲马多)相比，滥用可能性减少。这种性质的组合出乎意料。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。

与已知的II级、III类和IV类阿片类药物和阿片样镇痛剂相比，西博帕多提高了处方疼痛治疗结束后停止接受诊疗的比率。西博帕多提供了与芬太尼等强效激动剂类似的镇痛作用，同时提供了比类似的完全激动剂更少的治疗相关的不良事件。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物通过递送完全mu(μ)激动剂活性(例如，镇痛或其他治疗性作用)来治疗受试者，同时避免完全μ激动剂(例如，芬太尼、羟考酮、吗啡、海洛因、可待因、哌替啶或其他I类或III类镇痛剂)的成瘾性质，并且提供比部分μ激动剂(例如，曲马多或其他IV类阿片样镇痛剂)更低的成瘾性质和/或更低的滥用可能性。

在进一步的实施例中，与采用羟考酮和曲马多治疗后不同，施用西博帕多不会产生与使用阿片类镇痛剂相关联的瘙痒、多汗、燥热感和/或潮热。本文提供了用于通过施用西博帕多为患者提供阿片类药物水平镇痛作用同时预防瘙痒的方法。在某些实施例中，提供了用于预防接受阿片类药物水平镇痛作用的患者中的瘙痒的方法，其包括施用有效量的西博帕多。本文提供了用于通过施用有效量的西博帕多为患者提供阿片类药物水平镇痛作用同时预防多汗的方法。在某些实施例中，提供了用于预防接受阿片类药物水平镇痛作用的患者中的多汗的方法，其包括施用有效量的西博帕多。本文提供了用于通过施用有效量的西博帕多为患者提供阿片类药物水平镇痛作用同时预防燥热感和/或潮热的方法。在某些实施例中，提供了用于预防接受阿片类药物水平镇痛作用的患者中的潮热的方法，其包括施用有效量的西博帕多。

出于本说明书的目的，“疼痛的治疗”是指任何疼痛的改善、疼痛的减轻或疼痛缓解，包括其预防。

如本文所使用，“西博帕多”意欲包括反式-6'-氟-4',9'-二氢-N,N-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1,1'-(3'H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺(也称为(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺；游离碱：CAS号86351391-1)、其药学上可接受的盐及其溶剂化物：参见例如US 7799931，其通过引用并入本文。还参见US 8895604中描述的晶型；US8765800、US8618156以及US8614245，其通过引用并入本文。

在某些实施例中，选择游离碱形式的西博帕多。在某些实施例中，西博帕多API组合物包含至少50％至100％的晶型A，或至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或约100％。晶型可以以药学上可接受的盐形式存在，例如盐酸盐和/或半水合物、水合物、溶质或无水形式。在某些实施例中，西博帕多作为游离碱和/或晶型A存在于活性药物成分(API)和/或药物组合物中。参见实例部分A，其中西博帕多晶型A的粉末X射线衍射(PXRD)图案通过引用并入本文。在某些实施例中，西博帕多晶型A通过以下中的一者或多者进行表征：部分A的表中的PXRD图案，

包括在7.8±0.2度2θ和31.6±0.2度2θ处的特征峰的X射线粉末衍射图案，并且其中活性成分包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3,EI-螺-[环己烷-1,1,-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺，其非对映体过量为约90％de。在某些实施例中，该晶型包括在11.7±0.2度2θ处的特征峰。在某些实施例中，该晶型包括在18.3±0.2度2θ处的特征峰。在某些实施例中，该晶型包括在8.8±0.2度2θ和/或15.8±0.2度2θ处的特征峰。在某些实施例中，该晶型包括在约20.4±0.2度2θ和/或23.3±0.2度2θ处的特征峰。在某些实施例中，该晶型包括在11.7±0.2度2θ、8.8±0.2度2θ和/或15.8±0.2度2θ中的一者或两者以及20.4±0.2度2θ和/或23.3±0.2度2θ中的一者或两者处的特征峰。在某些实施例中，该晶型具有吸热事件，其峰温度为约298-308℃，通过差示扫描量热法(DSC)确定。在某些实施例中，该晶型A具有在约1569⁺²cm^-1和/或约1002⁺²cm^-1处的拉曼峰。在某些实施例中，活性成分包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺，其非对映体过量至少为约95％de。在某些实施例中，活性成分包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺，其非对映体过量至少为约97％de。在某些实施例中，活性成分包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺，其非对映体过量至少为约99％de。在某些实施例中，晶型A以相对于(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺的所有晶型和非晶型的总重量的至少约60wt.％的量存在于活性成分中。在某些实施例中，晶型A以相对于(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺的所有晶型和非晶型的总重量的至少约80wt.％的量存在于活性成分中。在某些实施例中，晶型A以相对于(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3,H-螺[环己烷-1,T-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺的所有晶型和非晶型的总重量的至少约90wt.％的量存在于活性成分中。在某些实施例中，晶型A以相对于(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3,H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺的所有晶型和非晶型的总重量的至少约95wt.％的量存在于活性成分中。在某些实施例中，药物组合物含有相对于6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺-[环己烷-1,T-吡喃并-[3,4b]吲哚]-4-胺的总含量最多约1.0wt％的4-二甲氨基-4-苯基环己酮。在某些实施例中，组合物含有相对于6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,T-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺的总含量最多约1.0wt％的4-二甲氨基-4-苯基环己酮。

该化合物的制作方法在例如US 8779160；US8658827；和US10323040中有所描述，其全部通过引用并入本文。

虽然优选西博帕多的游离碱，但也可选择西博帕多的药学上可接受的盐，这些盐可以包括无机酸的盐，诸如盐酸(西博帕多盐酸)、氢溴酸和硫酸，以及有机酸的盐，诸如甲磺酸、富马酸、马来酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、乙酰水杨酸、烟酸、氨基苯甲酸、α-硫辛酸、马尿酸和天冬氨酸。在某些实施例中，西博帕多以非盐形式(游离碱)存在。在其他实施例中，西博帕多作为西博帕多半柠檬酸盐(CAS号：863513-92-2)存在。

在某些实施例中，有用于本发明的某些实施例的西博帕多化合物具有以下结构：

速释剂量的西博帕多的作用持续时间较长，例如静脉给药后长达7小时(例如5至7小时)，或口服给药后大于9小时(例如8至16小时、9至18小时，或更长，例如8至24小时)。

出于本说明书的目的，西博帕多的剂量均与游离碱相关。

如本文所使用，“微粉化”西博帕多是指药物颗粒的大小，其中药物颗粒的平均大小小于10微米。

因此，当使用药学上可接受的盐代替时，其剂量必须与游离碱的等效剂量相适应。例如，“200μg”的剂量意味着200μg游离碱的量，或任何等效量的与200μg游离碱对应的药学上可接受的盐或溶剂化物。

本文提供了单位剂型，例如包衣片剂，包含100μg西博帕多、200μg西博帕多、300μg西博帕多或400μg西博帕多，其中剂量基于游离碱的等效量来确定。在某些实施例中，这些单位剂型包括作为唯一活性成分的微粉化西博帕多游离碱。在其他实施例中，单位剂型中存在其他形式的西博帕多。

西博帕多或其生理上可接受的盐可以全身施用或口服施用。在某些实施例中，西博帕多或其生理上可接受的盐每日施用一次。

虽然本文提供的实例是用一种包含西博帕多的示例性组合物生成的，但其他组合物也可以用于本文提供的方法。参见例如US 9289416，其通过引用并入本文。

如本文所使用，术语“微克”缩写为“μg”或“mcg”，其可互换使用。

如本文所使用，对于经历急性疼痛的成年患者，超治疗剂量通常涉及递送超过400μg至2000μg，例如至少450μg、至少500μg、至少550μg、至少600μg、至少650μg、至少700μg、至少750μg、至少800μg、至少850μg、至少900μg、至少950μg、至少1000μg、至少1100μg、至少1200μg、至少1300μg、至少1400μg、至少1500μg、至少1600μg、至少1700μg、至少1800μg、至少1900μg或至少2000μg的剂量，这是相对于西博帕多游离碱的等效剂量。在某些实施例中，超治疗剂量为至少600μg、至少450μg、至少500μg、至少550μg、至少600μg、至少650μg、至少700μg、至少750μg、至少800μg、至少850μg、至少900μg、至少950μg、至少1000μg、至少1100μg、至少1200μg、至少1300μg、至少1400μg、至少1500μg、至少1600μg、至少1700μg、至少1800μg、至少1900μg或至少2000μg，这是相对于西博帕多游离碱的等效剂量。

例如，如通过引用并入本文的美国专利10,022,353所述，可以使用亚治疗镇痛剂量作为起始剂量来对剂量进行滴定。在某些实施例中，将西博帕多亚治疗镇痛剂量组合成包括给药方案的治疗性方案，该给药方案包括以西博帕多的亚治疗剂量或治疗剂量开始，并在1-3周内或按需要将一个或多个超治疗剂量并入到以其他方式滴定的方案中。在某些实施例中，患者可以接受超治疗剂量1天、3天或3天，接着在后续天接受治疗剂量或亚治疗剂量。在某些实施例中，可以以包括单一的每日剂量的方案递送西博帕多，该剂量在数天至数周的时段内递送，每日剂量保持不变。替代性地，可以以第一剂量递送西博帕多，接着在第2天及后续天增加每日剂量。替代性地，按需要调整剂量。

治疗持续时间没有特别限制，并且可以持续数周、数月或数年，尤其是当要治疗或预防的疼痛为慢性疼痛时。在某些实施例中，当疼痛为慢性时，治疗疼痛至少一周或至少两周。

治疗或预防疼痛和/或阿片类药物依赖性。当要治疗或预防疼痛时，疼痛可以为中度、中度至重度或重度。疼痛可以为慢性或急性；和/或中枢性或外周性；和/或神经性或伤害性。与中枢性/外周性疼痛以及伤害性/神经性疼痛相关，“和/或”反映了整体疼痛可以具有不同成分的可能性，例如，伤害性成分以及神经性成分。在某些实施例中，疼痛是慢性神经性疼痛，可以是外周性或中枢性；急性神经性疼痛，可以是外周性或中枢性；慢性伤害性疼痛，可以是外周性或中枢性；或急性伤害性疼痛，可以是外周性或中枢性。

伤害性疼痛是指当刺激导致对肌肉、骨骼、皮肤或内脏器官的组织损伤时引起的不适。出于本说明书的目的，伤害性疼痛是由外周性神经纤维(伤害感受器)的刺激引起的，这些神经纤维仅对接近或超过伤害强度的刺激作出反应，并且伤害性疼痛可根据伤害性刺激的模式进行分类；最常见的类别是“热刺激”(热或冷)、“机械刺激”(挤压、撕裂等)和“化学刺激”(伤口中的碘、眼睛中的辣椒粉)。伤害性疼痛也可划分为“内脏疼痛”、“深部躯体疼痛”和“浅表躯体疼痛”。

内脏疼痛描述一种源自身体的内部器官或其周围组织的伤害性疼痛。这种疼痛形式通常由有害细胞的浸润以及健康细胞的压迫或伸展引起。患有内脏疼痛的患者往往会感到全身疼痛，因为这种疼痛往往不会局限于特定区域。癌症是内脏疼痛的常见来源。

躯体疼痛是由对身体的一些伤害引起的伤害性疼痛。它通常局限于受影响的区域，并且当身体修复对该区域的损伤时，该疼痛就会减弱。深部躯体疼痛是通过韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉中的伤害感受器的刺激发起的，并且是一种钝痛、酸痛且定位不清的疼痛。实例包括扭伤和骨折。浅表疼痛是由皮肤或表皮组织中的伤害感受器的激活发起的，并且是一种尖锐、边界清晰且位置明确的疼痛。

如果疼痛发生至少3个月或超过愈合时间，则其可分类为慢性疼痛。在某些实施例中，慢性伤害性疼痛选自慢性内脏疼痛、慢性深部躯体疼痛和慢性浅表躯体疼痛。

伤害性疼痛的原因包括骨折、挫伤、烧伤、割伤、炎症(由感染或关节炎引起)和扭伤。因此，伤害性疼痛包括术后疼痛、癌痛、腰痛、神经根病引起的疼痛和炎症性疼痛。

神经性疼痛是源于神经损伤或神经故障的疼痛。在某些实施例中，神经性疼痛选自急性神经性疼痛和慢性神经性疼痛。神经性疼痛可以由影响涉及身体感觉的神经系统(躯体感觉系统)中枢性或外周性部分的损伤或疾病导致。在某些实施例中，该组合物用于在慢性神经性疼痛或急性神经性疼痛、外周性神经性疼痛或中枢性神经性疼痛、单神经性疼痛或多神经性疼痛的治疗中使用。当神经性疼痛为慢性时，其可以是慢性外周性神经性疼痛或慢性中枢性神经性疼痛；在某些实施例中，是慢性外周性单神经性疼痛或慢性中枢性单神经性疼痛；在某些实施例中，是慢性外周性多神经性疼痛或慢性中枢性多神经性疼痛。当神经性疼痛为急性时，其可以是急性外周性神经性疼痛或急性中枢性神经性疼痛；在某些实施例中，是急性外周性单神经性疼痛或急性中枢性单神经性疼痛；在某些实施例中，是急性外周性多神经性疼痛或急性中枢性多神经性疼痛。

中枢性神经性疼痛见于脊髓损伤、多发性硬化症和一些中风。纤维肌疼痛可能是一种中枢性疼痛疾病，对有效的神经性疼痛药品有反应。除了糖尿病性神经病变和其他代谢性疾病外，疼痛性外周性神经病变的常见原因包括带状疱疹感染、HIV相关神经病变、营养不良、毒素、恶性肿瘤的远期表现、遗传和免疫介导的疾病或(例如，椎间盘疾病、关节退化或压缩性骨折引起的)神经干的物理创伤。作为癌症对外周性神经(例如，肿瘤压迫)的直接结果，或化疗、放疗损伤或手术的副作用，神经性疼痛在癌症中很常见。

在某些实施例中，疼痛选自术后疼痛、拇囊炎切除术引起的疼痛、内脏疼痛、癌痛、糖尿病性多发性神经病引起的疼痛、骨关节炎引起的疼痛、纤维肌痛、腰痛、下肢放射痛、(颈椎或腰椎)神经根病引起的疼痛以及炎症性疼痛。

在某些实施例中，疼痛选自由以下或与以下相关联的疼痛组成的组：惊恐障碍[发作性阵发性焦虑症]；分离性[转换]障碍；持续性躯体形式疼痛障碍；仅与心理因素相关的疼痛障碍；非器质性性交困难；其他持久性人格改变；施虐受虐狂；出于心理原因而夸大身体症状；偏头痛；其他头痛综合征；三叉神经痛[G50.0]；非典型面部疼痛[G50.1]；伴有疼痛的幻肢综合征[G54.6]；不伴有疼痛的幻肢综合征[G54.7]；未分类的急性和慢性疼痛[G89]；眼痛[H57.1]；耳痛[H92.0]；未特指的心绞痛[120.9]；其他特指的鼻和鼻窦疾病[J34.8]；其他咽部疾病[J39.2]；颞下颌关节疾病[K07.6]；其他特指的牙齿和支持结构疾病[K08.8]；其他特指的颌骨疾病[K10.8]；其他和未特指的口腔黏膜病变[K13.7]；舌痛[K14.6]；其他特指的肛门和直肠疾病[K62.8]；关节疼痛[M25.5]；肩痛[M25.51]；未分类的骶尾部疾病[M53.3]；脊柱疼痛[M54.]；神经根病[M54.1]；颈痛[M54.2]；坐骨神经痛[M54.3]；腰痛[M54.5]；胸椎疼痛[M54.6]；其他背痛[M54.8]；未特指的背痛[M54.9]；其他肩部病变[M75.8]；其他未分类的软组织疾病[M79]；肌痛[M79.1]；未特指的神经痛和神经炎[M79.2]；肢体疼痛[M79.6]；其他特指的骨疾病[M89.8]；未特指的肾绞痛[N23]；其他特指的阴茎疾病[N48.8]；其他特指的男性生殖器官疾病[N50.8]；乳房痛[N64.4]；与女性生殖器官和月经周期相关的疼痛及其他疾病[N94]；经间痛[N94.0]；其他与女性生殖器官和月经周期相关的特指疾病[N94.8]；咽喉痛和胸部疼痛[R07]；咽喉痛[R07.0]；呼吸时胸痛[R07.1]；心前区疼痛[R07.2]；其他胸痛[R07.3]；未特指的胸痛[R07.4]；腹部和盆腔疼痛[R10]；急性腹痛[R10.0]；局限于上腹部的疼痛[R10.1]；盆腔和会阴疼痛[R10.2]；局限于下腹部其他部位的疼痛[R10.3]；其他及未特指的腹痛[R10.4]；胀气及相关症状[R14]；腹部强直[R19.3]；其他及未特指的皮肤感觉障碍[R20.8]；排尿相关疼痛[R30]；其他及未特指的泌尿系统症状和体征[R39.8]；头痛[R51]；未分类的疼痛[R52]；急性疼痛[R52.0]；慢性顽固性疼痛[R52.1]；其他慢性疼痛[R52.2]；未特指的疼痛[R52.9]；心脏和血管假体、植入物和移植物的其他并发症[T82.8]；泌尿生殖系统假体、植入物和移植物的其他并发症[T83.8]；内部矫形外科假体装置、植入物和移植体的其他并发症[T84.8]；其他未分类的内部矫形外科假体装置、植入物和移植体的其他并发症[T85.8]；其中括号中的信息是指根据ICD-10的分类。

根据待治疗或预防的疼痛类型和程度，以在受试者的感知内，以可接受的副作用缓解疼痛的剂量来施用西博帕多或其生理上可接受的盐。通常，剂量在20μg至2000μg范围内，这是相对于西博帕多游离碱的等效剂量。

在某些实施例中，该剂型适用于每日一次施用，且含有剂量为150μg至800μg、大于190μg至800μg的药理活性剂，即，该剂型含有每日剂量为150μg至800μg的药理活性剂(例如，西博帕多或其盐)。在某个实施例中，该剂量为200μg至800μg、210μg至750μg、220μg至700μg、230μg至650μg、240μg至600μg、250μg至550μg。在某些实施例中，由于西博帕多或其生理上可接受的盐每日一次施用，因此此剂量对应于每日剂量。

出于本说明书的目的，“每日一次施用”(sid，OD)在某些实施例中意味着该药物组合物适合根据包括施用第一药物组合物和后续施用第二药物组合物的根据本发明的方案进行施用，其中第一药物组合物和第二药物组合物两者都在约48小时的时间间隔期间施用，但其中第二药物组合物不早于第一药物组合物施用后18小时、不早于20小时、不早于22小时，尤其是约24小时施用。

“每日一次”施用方案可以通过在特定时间点施用单一含有全量待施用的西博帕多或其药学上可接受的盐的药物组合物，或者替代性地，施用多个剂量单位，即两个、三个或更多个剂量单位来实现，该多个剂量单位的总和含有在该特定时间点给药的全量西博帕多或其药学上可接受的盐，其中个别剂量单位适合同时施用或在短时间段内施用，例如在5、10或15分钟内施用。

在某些实施例中，药物组合物(例如，药物剂型)包含至少一种形式的西博帕多和/或其药学上可接受的盐，或西博帕多或其盐的水合物，或西博帕多或其盐或水合物的溶剂化物。在某些实施例中，药物组合物提供西博帕多或其药学上可接受的盐(或其他活性成分)的速释剂。此种药物组合物具体来说可经设计用于根据欧洲药典或等效物提供西博帕多的速释剂。当药物组合物被包衣时，例如具有可溶于胃液的包衣，可以在此种包衣溶解后监测释放动力学。

出于本说明书的目的，术语“速释”是指满足以下要求中的至少一者(优选地为两者)的任何释放概况。首先，药物组合物在暴露于崩解介质后10分钟或更短时间内崩解。确定崩解时间的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以根据USP XXIV崩解测试程序，使用例如Erweka ZT-71崩解测试仪进行测定。其次，药物组合物在暴露于溶解介质后15分钟内释放至少70wt％的药物。在某些实施例中，药物组合物(剂型)的体外释放性质是根据沉降片的桨法在50、75或100rpm下在37±0.5℃的体外条件下在900mL pH1.2的人工胃液中测定的，或在相同条件下在非人工胃液中测定的。在某些实施例中，该药物组合物在体外条件下，在pH 1.2和37±0.5℃的900mL人工胃液中，根据沉降片的桨法在100rpm下30分钟后释放基于药物组合物中最初含有的西博帕多或其盐的总量的至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％、至少80wt％、至少90wt％或至少95wt％的西博帕多或其盐。

可以选择药物组合物的各种组分。参见例如US 9289416和US10,912,763，其通过引用并入本文。在某些实施例中，药物组合物为片剂、咀嚼片、口香糖、包衣片剂或粉末，可选地填充入胶囊中。在某些实施例中，药物组合物为多微粒形式，呈微片剂、微胶囊、颗粒、丸剂或活性物质晶体的形式，可选地填充入胶囊或压制以形成片剂。固体药物组合物可含有药用辅料，其包括一种或多种润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、助流剂、表面活性剂和防腐剂。

药物组合物中可含有的一种合适的润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂的含量在基于组合物(例如片剂)总重量的0.001至5.0wt％，例如0.01至5wt％、0.1至5wt％、0.1至3wt％、0.1至2wt％或甚至0.5至1.5wt％的范围内。在某些实施例中，药物组合物进一步含有粘合剂。合适的粘合剂包括但不限于明胶、纤维素、改性纤维素(诸如微晶纤维素、甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、淀粉、蔗糖和聚乙二醇；特别优选地为聚乙烯吡咯烷酮和/或微晶纤维素。在某些实施例中，润滑剂的含量在基于组合物(例如片剂)总重量的0.001至30wt％或0.1至25wt％的范围内。在一些实施例中，组合物包含基于组合物(例如片剂)的总重量的1至20wt％、5至20wt％或10至20wt％的粘合剂。在某些实施例中，药物组合物进一步含有填充剂和/或稀释剂，例如选自但不限于由纤维素(例如微晶纤维素)、磷酸二钙、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和碳酸钙组成的组。在某些实施例中，填充剂和/或稀释剂的含量在基于组合物(例如，片剂)总重量的0.001至95wt％、30wt％至约90wt％、0.01至85wt％、0.1至80wt％或10至75wt％的范围内。在某些实施例中，该药物组合物进一步含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂精。在某些实施例中，润滑剂的含量在基于组合物(例如，片剂)总重量的0.001至5wt％，例如0.1至3wt％或约0.5wt％至1.5wt％的范围内。在某些实施例中，该药物组合物进一步含有崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠。在某些实施例中，崩解剂的含量在基于组合物(例如片剂)总重量的0.001至5wt％，例如0.1至3wt％的范围内。该药物组合物可以进一步含有至少一种防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、视黄醇棕榈酸酯和硒；半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

在某些实施例中，固体药物组合物进一步含有包衣，特别是基于聚合物的包衣，更特别地是基于聚乙烯醇的包衣，诸如以商品名“欧巴代”商业销售的包衣。在一些实施例中，药物组合物是片剂，其包含西博帕多或其药学上可接受的盐(例如，其量为0.6±0.4wt％、0.6±0.3wt％、0.6±0.2wt％、0.6±0.1wt％、0.04±0.03wt％、0.04±0.02wt.％或0.04±0.01wt％)、一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，其量为0.001至5.0wt％(例如，0.01至5wt％、0.1至5wt％、0.1至3wt％、0.1至2wt％或甚至0.5至1.5wt％)，一种或多种粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮和/或微晶纤维素)，其量为0.001至30wt％(例如，0.1至25wt％、1至20wt％、5至20wt％或10至20wt％)，以及一种或多种填充剂或稀释剂(例如，微晶纤维素和/或乳糖)，其量为0.001至90wt％(例如，0.01至85wt％、0.1至80wt％或10至75wt％，这些量基于组合物(例如，片剂)的总重量。在一些实施例中，片剂还包含一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸和/或硬脂精)，其量为0.001至5wt％(例如，0.1至3wt％)，和/或一种或多种崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或淀粉羟基乙酸钠)，其量为0.001至5wt％(例如，0.1至3wt％)，这些量基于组合物(例如，片剂)的总重量。在某些实施例中，包衣保护药物组合物免受水分影响，但会迅速溶解于胃液中。在某些实施例中，包衣组合物在胃液中具有小于5分钟，至多4.5分钟、至多4分钟、至多3.5分钟、至多3分钟、至多2.5分钟和/或至多2分钟的崩解时间。对于药物组合物的制造，可以将各种固体辅助物质和药理活性剂均质化，通过湿法、干法或熔融制粒的方式加工以形成颗粒，并压制以形成片剂。替代性地，它们可以通过将辅助物质和药理活性剂直接压片来制造。在某些实施例中，该药物组合物通过湿法制粒，由含有药理活性剂的制粒液，特别是由含有该药理活性剂和表面活性剂的水性制粒液制成。在某些实施例中，然后将所得制粒液顶部喷雾或底部喷雾到含有至少一种辅助物质的固体制剂上，以得到可压制颗粒，该可压制颗粒可以可选地与其他辅助物质混合，然后压制成片剂。

本文进一步提供了使用至少包含西博帕多或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物的方法和方案。在某些实施例中，该组合物包含西博帕多游离碱。在某些实施例中，该组合物为速释组合物。

在某些实施例中，提供了一种在约8至24小时的时段内减少患者II类、III类和IV类阿片类药物滥用可能性和副作用的方法。该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该组合物的作用机制包括针对痛敏素/孤啡肽(NOP)和μ-阿片肽(MOP)受体的双重受体。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS)评分来评估滥用可能性。可选地，使用瞳孔测量法和/或多任务测试来进一步评估滥用可能性。在某些实施例中，该方法进一步包括以约为50μg至800μg或大于190μg至800μg的剂量向患者给药西博帕多，即剂型a含有每日剂量为150μg至800μg的药理活性剂。在某些实施例中，药理活性剂的剂量在200μg至800μg、210μg至750μg、220μg至700μg、230μg至650μg、240μg至600μg、250μg至550μg的范围内。在某些实施例中，可以选择超治疗剂量。超治疗剂量可包含如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，超治疗剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂，可选地为薄膜包衣片剂。

在某些实施例中，提供了一种用于减少II类和IV类阿片类药物在其易感患者中的滥用可能性和副作用的方案。该方法包括：(a)停止用缺乏针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体的阿片类药物或阿片类激动剂对患者进行治疗；(b)每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该速释组合物包含针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体。在某些实施例中，(a)包括通过在1至3天的时段内降低(a)中阿片类药物或阿片类激动剂的剂量来逐步减少II类或IV类阿片类药物或阿片类激动剂的用量。步骤(a)和(b)可以在相同或重叠的时间段期间进行。在某些实施例中，(a)的阿片类药物或阿片类激动剂选自曲马多、羟考酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、可待因、他喷他多、美沙酮、哌替啶或左啡诺。在某些实施例中，选自恶心、呕吐、头晕、瘙痒和/或潮热感的副作用中的一种或多种被减少或消除。在某些实施例中，患者肾功能或肝功能受损。

在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的方法。

在某些实施例中，治疗方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，所用的组合物为西博帕多游离碱。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，剂量单位包含100mcg(μg)西博帕多(等效于游离碱)。在某些实施例中，剂量单位包含200mcg西博帕多(等效于游离碱)。在某些实施例中，剂量单位为300mcg西博帕多(等效于游离碱)。在某些实施例中，剂量单位为400mcg西博帕多。在某些实施例中，单一的每日口服剂量可包含1、2、3、4、5、6、7或8个片剂，这些片剂基本上同时服用(例如，在五分钟内服用100mcg片剂)。在某些实施例中，单一的每日口服剂量可包含1、2、3或4个片剂(例如，在五分钟内服用200mcg片剂)。在某些实施例中，单一的每日口服剂量可包含1或2个片剂(例如，在五分钟内服用100、200、300或400mcg片剂或其组合)。可以选择其他组合。

西博帕多的药代动力学参数可以根据血浆浓度-时间数据计算得出。

AUC_0-t是指从施用到采样时间t的“浓度-时间曲线下面积”。如果没有由数值代替，则t是最后一个具有可量化浓度的采样时间，并且该参数将不含有外推部分。

AUC_inf是指从时间0到无限时间的浓度-时间曲线下面积。

以下研究实例中的曲线下面积可以使用对数线性梯形规则计算，即在达到最大浓度之前呈线性，并且之后取对数。然而，其他人可能容易选择另一个方法。

C_max是指观察到的最大血浆浓度水平。

T_max是指给药后达到最大血浆浓度的时间。

PK值可以使用几何均值和/或算术均值确定。在某些实施例中，在同一纵向页面上以线性和半对数刻度两者绘制平均、个体和叠加浓度-时间概况。

药效动力学(PD)可以使用视觉模拟量表(VAS)、瞳孔测量法和/或多任务测试(MTT)进行评估，诸如本文实例中所述。可以选择另外的或替代性的测试。

VAS评估是滥用倾向最敏感的指标中的一个。参见Babalonis S,Lofwall MR,Nuzzo PA,SiegelAJ,Walsh SL.Abuse liability and reinforcing efficacy of oraltramadol in humans.Drug Alcohol Depend.2013年4月1日；129(1-2):116-24l；Food andDrug Administration Guidance for Industry.Assessment of Abuse Potential ofDrugs.2017年1月.]药物喜好VAS评估受试者在提问时刻对药物的喜好。VAS是双极量表。该量表并非在给药前施用，因为它具体来说指代药物。

瞳孔测量法可用作客观的生理性PD测量方法，因为它是中枢性阿片类药物作用最敏感的指标中的一个，并且似乎不易因重复施用阿片类药物而产生耐受性。将使用NeurOptics瞳孔测量仪(Irvine,CA,USA)或相似的设备测量瞳孔直径。在计算中将使用来自一系列帧的数据，并且最终显示将示出瞳孔大小的加权均值和标准差。测量可在中间视觉照明条件下进行。

多任务测试(MTT)(以前称为注意力切换任务，AST)是一项执行功能测试，其提供衡量使用多个潜在冲突的信息来源来指导行为的能力。在此任务中，屏幕上会显示一系列指向任意方向(向右或向左)的箭头。每次试验都会在屏幕顶部显示提示，该提示指示参与者根据“箭头出现的一侧”或“箭头指向的方向”是否需要按下右键或左键。一些试验会显示一致的刺激(例如，屏幕右侧指向右侧的箭头)，而另一些试验则会显示不一致的刺激，这需要更高的认知要求(例如，屏幕右侧指向左侧的箭头)。在最后一部分，两种规则都会被使用，并以随机化顺序呈现，这要求参与者根据规则是重复还是切换(多任务处理)来调整其响应。多任务测试的结果指标包括响应延迟和错误得分，它们反映了参与者管理多任务处理的能力以及不一致的任务无关信息对任务执行的干扰。在某些实施例中，测试的施用时间约为8分钟。

在某些实施例中，提供了一种西博帕多或其药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，其可为受试者提供药学上可接受的完全μ激动剂的治疗性作用以及比药学上可接受的部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，受试者正在针对疼痛受治疗。在某些实施例中，疼痛为慢性急性；中枢性；外周性；神经性疼痛和/或伤害性疼痛，或本说明书中提供或本领域已知的其他类型的疼痛。在某些实施例中，每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。在某些实施例中，西博帕多为游离碱。在某些实施例中，西博帕多的至少80％为晶型A。在某些实施例中，部分μ激动剂为曲马多。

在某些实施例中，提供了西博帕多在治疗受试者中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。在某些实施例中，提供了西博帕多在制备用于治疗受试者的药剂中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，该组合物为受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。

在某些实施例中，提供了用于减少II类、III类和IV类阿片类镇痛剂和类阿片样镇痛剂在约8至24小时的时段内在需要镇痛治疗的患者中的滥用可能性和副作用的方法、用途或组合物，该方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐或水合物的速释组合物。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS)评分、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂作用。在某些实施例中，向患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的100μg至400μg西博帕多。在某些实施例中，西博帕多以如基于游离碱西博帕多的等效量计算的包含大于450μg至约1000μg西博帕多或约600μg至约1000μg的剂量。在某些实施例中，西博帕多为片剂单位剂型。在某些实施例中，片剂为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，西博帕多中的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种用于减少II类和IV类阿片类药物在其易感患者中的滥用可能性和副作用的方案，该方法包括：(a)停止用缺乏针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体的阿片类药物或阿片类激动剂对患者进行治疗；(b)每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物，该速释组合物包含针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体。在某些实施例中，方案(a)包括通过在1至3日的时段内降低(a)中阿片类药物或阿片类激动剂的剂量来逐步减少II类、III类或IV类阿片类药物或阿片类激动剂的用量。在某些实施例中，步骤(a)和(b)在相同或重叠的时间段期间进行。在某些实施例中，阿片类药物或μ阿片类激动剂选自曲马多、羟考酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、可待因、他喷他多、美沙酮、哌替啶或左啡诺。在某些实施例中，使用视觉模拟量表(VAS)评分、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性(或滥用可能性)。在某些实施例中，包含西博帕多的组合物为片剂。在某些实施例中，片剂为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，副作用包括恶心、呕吐、头晕、瘙痒、多汗和/或潮热感。在某些实施例中，患者肾功能或肝功能受损。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，西博帕多中的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的方法，该方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。在某些实施例中，组合物为薄膜包衣片剂。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种有用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热的西博帕多组合物，该西博帕多组合物提供阿片类药物的镇痛治疗性作用。在某些实施例中，西博帕多为游离碱形式。在某些实施例中，组合物中的西博帕多的至少80％为晶型A。

在某些实施例中，提供了一种用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热的方法，该方法提供阿片类药物的治疗性作用，包括施用包含西博帕多的组合物。

在这些实施例、用途和/或组合物的一者或多者中，西博帕多可以为组合物和/或方案中的唯一活性药物成分。

从本说明书中将理解，下面的实例并非对本发明的各个实施例的限制。

实例：

以下实例中的西博帕多口服人体滥用可能性研究是一项有47名参与者的用于评估两种超治疗剂量西博帕多与安慰剂和常用阿片类药物、II级麻醉药羟考酮和IV级麻醉药曲马多相比在成年非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中的滥用可能性的I期单一剂量、随机化、双盲、五向交叉研究。符合条件的参与者随机接受单一剂量的安慰剂、西博帕多600μg、西博帕多1000μg、曲马多IR 600mg或羟考酮IR 40mg。滥用可能性是基于在施用研究药物或安慰剂后使用视觉模拟量表(VAS)参与者报告的喜好来确定的。主要结果示出，对600μg剂量的西博帕多的喜好与安慰剂相似。对600μg和1000μg剂量的西博帕多两者的喜好均显著低于曲马多600mg(分别为17.34，p<0.0001和7.77，p＝0.0077)和羟考酮40mg(分别为24.43，p<0.0001和14.86，p<0.0001)，这表明与II类和IV类麻醉药相比，西博帕多的滥用可能性显著降低。

总体而言，两种超治疗用量的西博帕多均未引起任何安全性问题。最常见的所报告的不良事件是恶心，与施用西博帕多1000μg和600μg中的任一剂量(35％和15％)或羟考酮(32％)后相比，施用曲马多600mg(49％)后报告最多。施用曲马多600mg和西博帕多1000μg后呕吐率相似，为31％和30％。当参与者接受600μg西博帕多后，接受的呕吐报告最少(16％)。施用曲马多后，观察到的涉及神经系统的不良事件最多，而施用西博帕多或安慰剂后报告的不良事件最少。当与600μg和1000μg西博帕多(4％和7％)相比时，施用羟考酮(30％)和曲马多(18％)后，瘙痒(皮肤瘙痒)的报告更多。

A.晶型A的示例性合成

在实例中使用以下缩写：iBuOAc异丁酸乙酸酯；1BuOH正丁醇(1-丁醇)；DMSO二甲亚砜；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇；Ex实例；FT-Raman傅里叶变换拉曼光谱；IPE二异丙醚；Δm质量变化；MeCN乙腈；MEK 2-丁酮；MeOH甲醇；min分钟；NMP N-甲基-2-吡咯烷酮；1PrOH正丙醇(1-丙醇)；2PrOH异丙醇(2-丙醇)；PXRD粉末X射线衍射；r.h.相对湿度；RT室温，优选地为20-25℃；SCXRD单晶X射线衍射；sec秒；t时间(持续时间)；TBME叔丁基甲醚；TG-FTIR热重法与傅里叶变换红外光谱法联用；THF四氢呋喃；XRPD X射线粉末衍射。除非另有说明，溶剂混合物始终为体积/体积。

将100mg(1r,4r)-6′-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4′,9′-二氢-3′H-螺[环己烷-1,1′-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺[根据D的晶型D]悬浮于0.5mL TBME中。将悬浮液在RT下搅拌六天。将所得固体过滤并在空气中干燥。获得晶型A的结晶固体，并通过PXRD进行表征。

下表示出了晶型A的峰值列表。2θ值的不确定度为2θ±0.2°；rel.I为相应峰的相对强度。最大强度为100。

分析—DVS

晶型A先前已使用Projekt Messtechnik SPS11-100n多样本水蒸气吸附分析仪通过动态水蒸气吸附(DVS)进行表征。对于DVS分析，每个样本在50％r.h.(相对湿度)下达到平衡，然后开始预定义的湿度程序，在此期间测定样本的重量变化。所有测量均根据以下程序进行：在50％r.h.下2h；50％r.h.→0％r.h.(10％/h)；在0％r.h.下5h；0→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.下3h；95→50％(10％/h)，并在50％r.h.下2h。

虽然吸湿性的测量方式略有不同，但根据欧洲药典，其分类如下：非常吸湿(vh)：质量增加≧15％；吸湿(h)：质量增加小于15％且等于或大于2％；轻微吸湿(sh)：质量增加小于2％且等于或大于0.2％；不吸湿(nh)：质量增加小于0.2％；潮解(d)：吸收足够的水分以形成液体。

对晶型A的样本进行了具有两个循环的DVS。第一个循环不对称，当DVS循环恢复到50％r.h.时，样本仍含有水分(相对湿度单位为％)。第二个循环可逆。在40％r.h.以下，相对质量恢复到约100％(含水量＝0％)。40％与70％r.h.之间的滞后指示存在亚稳态区。第二个循环指示以下转变：半水合物→非溶剂化物(<38％r.h.)→半水合物(>70％r.h.)。该样本被分类为吸湿(在85％r.h.下，Δm＝3-4％；Δm：质量变化)。

实例1：用于评估两种剂量的西博帕多在成年非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中的滥用可能性的单一剂量、随机化、双盲、安慰剂和阳性对照的交叉试验。

研究性医药产品(IMP)：研究设计：在非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中的随机化、单一中心、双盲、安慰剂和阳性对照、交叉、单一口服剂量的I期试验。

西博帕多薄膜包衣片剂、盐酸羟考酮片剂、盐酸曲马多片剂以及匹配安慰剂。

目标：

主要目标：评估单一剂量的西博帕多相对于羟考酮速释剂(IR)、曲马多IR以及安慰剂在非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中的滥用可能性

次要目标：

·评估羟考酮IR和曲马多IR与安慰剂相比的滥用可能性

·评估西博帕多的安全性和耐受性

·评估西博帕多和活性代谢物M2、M3和M6的药代动力学(PK)

研究治疗：

资格审查阶段：基于所分配的治疗顺序，每位受试者将在资格审查阶段的每天被随机分派以接受单一口服剂量的IMP。每天，受试者将在禁食一夜后接受单一口服剂量的6粒外观相同的胶囊，其中将含有以下治疗物中的一者：

·盐酸羟考酮片，20mg：单一口服剂量40mg

·盐酸曲马多片，100mg：单一口服剂量600mg

·匹配安慰剂

治疗阶段：基于所分配的治疗顺序，每位受试者将在5个时段中的每个时段被随机分派以接受单一口服剂量的IMP。在每个时段，受试者将接受单一口服剂量的6粒外观相同的胶囊，其中将含有以下治疗物中的一者：

·西博帕多薄膜包衣片剂，200μg：单一口服剂量600μg

·西博帕多薄膜包衣片剂，200μg：单一口服剂量1000μg。

·盐酸羟考酮片剂，20mg：单一口服剂量40mg(阳性对照；II级阿片类药物)。预计40mg剂量会示出显著的滥用相关主观作用，而不会干扰PD测量的完成或产生厌恶作用，并且尽管已示出较高剂量用于产生较高的积极作用而没有显著的不良作用，但预计40mg足以展示羟考酮IR与安慰剂之间所有终点的差异。

·盐酸曲马多片剂，100mg：单一口服剂量600mg(阳性对照；IV级阿片类药物)。在人体实验室研究中，曲马多IR似乎具有与其他阿片类药物(最常见的为II级；参见Dunn等人,2019,for systematic review7)相比较低的滥用可能性；然而，曲马多IR在人类滥用可能性研究中的作用可能基于施用途径和受试者样本是否对阿片类药物有生理依赖而有所不同。已在无生理依赖的个体中对25mg至700mg之间的口服曲马多IR剂量范围进行了评估。基于剂量≤400mg时的不同喜好结果，并且因为700mg剂量在相似的受试者人群中被证明是安全且耐受性相当好的，从而选择了本研究中的曲马多IR的剂量(600mg)。[Babalonis S,Lofwall MR,Nuzzo PA,Siegel AJ,Walsh SL.Abuse liability and reinforcingefficacy of oral tramadol in humans.Drug Alcohol Depend.2013年4月1日；129(1-2):116-24；Duke AN,Bigelow GE,Lanier RK,Strain EC.Discriminative stimuluseffects of tramadol in humans.J Pharmacol Exp Ther.2011年7月；338(1):255-62.Doi:10.1124/jpet.111.181131.Epub2011年4月5日.PMID:21467190；PMCID:PMC3126638；Epstein DH,Preston KL,JasinskiDR.Abuse liability,behavioralpharmacology,and physical-dependence potential of opioids in humans andlaboratory animals:lessons from tramadol.Biol Psychol.2006年7月；73(1):90-9.Doi:10.1016/j.biopsycho.2006.01.010.Epub 2006年2月23日.PMID:16497429；PMCID:PMC2943845]。然而，与本试验相比，在这些研究中受试者并未经历资格审查阶段，以确认他们能够区分并喜欢曲马多IR相对于安慰剂的作用。

·匹配安慰剂

*资格审查阶段的第1天将使用纳洛酮进行纳洛酮激发测试，以确认受试者对阿片类药物没有生理依赖。上臂皮下注射剂量将为0.8mg(2.0mL)纳洛酮。

研究中心：美国的单一中心

研究持续时间：预计个体受试者参与长达约为4个月，其中包括长达4周的入组时段。

样本大小：共50名成年男性和女性，其中期望至少38人完成研究并被包括在主要分析人群(改良的完成者)中。

研究人群：本研究将招募18至55岁的健康男性和女性，其具有被定义为在受试者一生中至少10次并且在入组访视前的12周中至少一次的非治疗性使用阿片类药物的娱乐性阿片类药物使用史。

入选标准：

1.愿意并能够提供书面知情同意书

2.年龄在18至55岁(含)的成年男性或女性

3.被定义为在受试者一生中至少10次并且在入组访视前的12周中至少一次的非治疗性使用阿片类药物的娱乐性阿片类药物使用史

4.身体质量指数在19kg/m²与32kg/m²(含)之间，入组时身体重量不低于50kg

5.受试者入组时必须健康状况良好，这在入组时通过病史、体格检查、12导联心电图(ECG)和生命体征(脉搏率、收缩压和舒张压、呼吸频率以及使用脉搏血氧仪测量的血氧饱和度)来进行测定

6.参与本研究的女性应具有生育可能性或非生育可能性

·生育可能性：身体能够怀孕

·非生育可能性：

永久不育(即双侧卵巢切除、子宫切除或双侧输卵管结扎至少6周，或有记录证明宫腔镜绝育成功)；和/或者

绝经后(连续至少12个月无月经，且无其他医学原因)

7.具有生育可能性的女性必须处于非哺乳期，且在筛选时血清妊娠测试必须呈阴性

8.愿意使用可接受且有效的避孕方法

9.男性受试者必须同意在最后一次访视后至少4周内不捐献精子

10.能够定期且可靠地到诊所就诊

11.能够流利地理解、阅读、书写和讲述英语以完成研究相关材料

12.在任何研究程序前了解本研究的性质并签署书面同意书

排除标准：

1.自述有药物或酒精依赖史(终生)，咖啡因或尼古丁除外(如由DSM-IV-TR标准所定义)

2.目前正在接受或一生内接受过物质障碍治疗，戒烟治疗除外

3.入组时酒精呼气测试呈阳性或缺失；酒精呼气测试可重复进行和/或重新安排，由研究者或其指定人员酌情决定

4.怀孕、哺乳或妊娠测试缺失

5.不愿意或不能在试验的持续时间内戒除娱乐性药物使用

6.目前每天吸烟量超过20支或无法戒烟(或使用任何含有尼古丁的物质)至少8小时

7.在入组前30天内参加过另一项临床试验，且该试验施用至少1剂IMP

8.已知会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄的疾病或状况。有胆囊切除术病史的受试者不被排除

9.入组时QTcF延长(经过反复评估)，即男性>450ms或女性>470ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素(例如心力衰竭、低钾血症)，或使用延长QT间隔的伴随药物

10.直立性低血压或其他心血管疾病病史

11.任何研究者认为可能影响疗效或安全性评估或可能危及受试者在试验参与期间安全性的具有显著临床意义的疾病，例如严重的肺部、胃肠道、心脏、内分泌、代谢、神经或精神疾病

12.明确或怀疑有阿片类药物或阿片类拮抗剂过敏或超敏反应史

13.在给药前14天或5个半衰期(较长者)内使用处方药，或在给药前7天或5个半衰期(较长者)内使用非处方药，如果经医学监察员批准并与研究者达成一致，可根据具体情况例外(例如，对于半衰期短的药物或外用药物)

14.任何纳洛酮、羟考酮IR或曲马多IR施用的禁忌症

15.无法戒除以下的消耗：

·从第1天前2天起直至离开研究单位，含有咖啡因(茶、咖啡、可乐、巧克力等)或酒精的饮料或食物

·从资格审查阶段第1天前1周起至最终检查，含有奎宁的饮料或食物(例如苦柠檬、汤力水)。

·从资格审查阶段第1天前1周起至最终检查，西柚汁(甜味或酸味)或塞维利亚橙子。

16.在此试验治疗阶段给药前4周内失血量达到或超过500mL(包括献血)。试验期间及最终检查后12周内计划献血

17.癫痫病史，包括无诱因癫痫和/或癫痫，或研究者认为在入组访视时存在任何与癫痫或癫痫显著风险相关的疾病

18.已知或怀疑无法遵守试验方案

19.无法与研究者或试验中心工作人员进行有效沟通

20.研究者或试验中心的员工，直接参与拟议试验或在该研究者或试验中心指导下的其他试验，以及员工或研究者的家庭成员

21.研究者认为因任何其他原因不适合参加研究

第1天(资格审查阶段)的排除标准：

1.资格审查阶段第1天纳洛酮激发阳性

2.自入组访视以来使用过禁用药物(OTC 7天内，处方药14天内)

3.妊娠测试呈阳性或缺失

4.酒精呼气测试呈阳性或缺失；酒精呼气测试可重复进行或重新安排，由研究者或其指定人员酌情决定

5.尿液药物滥用筛查结果呈阳性或缺失，大麻素(四氢大麻酚[THC])除外

6.基于入组访视时采集的样本，病毒血清学检测结果呈阳性或缺失，例如人类免疫缺陷病毒1型和2型抗体和抗原、乙肝表面抗原、抗HBc抗体和IgM抗HBc抗体以及丙肝病毒抗体

7.基于入组访视时采集的样本，研究者判断任何实验室检查值异常或任何临床相关的安全实验室参数(临床化学、凝血、血液学和尿液分析)超出范围

8.自入组后献血或急性失血(超过100mL)，不包括方案要求的血液样本

9.受试者健康状况的任何可能改变受试者的获益/风险评估的相关恶化，包括不良事件(AE)、实验室参数、生命体征或其他安全参数(例如ECG)

10.未能遵守试验要求，例如服用禁用药物、饮酒，研究者认为这些情况会影响受试者安全或干扰试验的完整性

11.不合作的受试者或拒绝继续试验的受试者

12.撤回知情同意书

13.任何纳洛酮、羟考酮IR或曲马多IR施用的禁忌症。

资格审查后、治疗阶段前的停止标准：

1.未能基于在第一治疗时段(治疗时段1，第1天)之前的资格审查阶段成功满足以下标准中的任一者：

·在“此刻”药物喜好VAS上，响应于羟考酮IR和曲马多IR的峰值评分在数值上高于安慰剂(差异为至少15分)，其中最低评分为65分。

·基于药物喜好VAS的安慰剂反应可接受，定义为峰值评分在40至60分(含)之间(该得分在量表上被视为中性，既不喜欢也不讨厌)

·由研究者或其指定人员和申办方判断，羟考酮IR 40mg、曲马多IR 600mg和安慰剂在主观测量上的总体反应可接受

·研究者根据现有安全性数据判断受试者能够耐受羟考酮IR和曲马多IR(例如，给药后4小时内呼吸频率≥8次/分钟且无呕吐)

·研究者判断受试者的一般行为表明其能够成功完成试验

2.酒精呼气测试呈阳性或缺失；酒精呼气测试可重复进行或重新安排，由研究者或其指定人员酌情决定

3.如果受试者除大麻素(THC)外的其他滥用药物测试呈阳性，则可由研究者或其指定人员酌情重新进行尿液药物筛查和/或重新安排受试者方法学：本研究包括入组访视、资格审查阶段、由5个治疗时段组成的治疗阶段以及研究结束访视。资格审查阶段的事件安排表请参见部分1.2，并且治疗阶段的事件安排表请参见部分1.3(其中列出了所有计划的评估)。

·入组访视

入组将在研究药物首次给药前不超过28天开始。完成知情同意流程并签署知情同意书后，受试者将接受特定研究的入组程序。体格检查，包括测量身高、体重和生命体征；血液和尿液实验室测试；病史和用药史回顾；将进行12导联ECG检查，以及哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)和当前物质依赖性评估(DSM-IV-TR)。

·纳洛酮激发：

受试者将在资格审查阶段第1天，尿液药物筛查测试返回为阴性(不包括THC)后入组。尿液药物筛查测试为阿片类药物阳性的受试者将被视为筛查不合格，并从研究诊所退出。在第1天仍在诊所的受试者将接受纳洛酮激发测试，以排除对阿片类药物产生生理依赖的可能性。客观阿片类药物戒断量表(OOWS)将用于记录纳洛酮激发测试期间观察到的任何戒断迹象或症状。

·资格审查阶段

每位受试者将参加双盲资格审查阶段，该阶段由4晚的禁闭时段组成，在此期间，受试者将在禁食一夜后，以随机化交叉的方式接受单一口服剂量的6粒外观相同的胶囊，其中含有以下中的一者：40mg羟考酮IR、600mg曲马多IR或安慰剂，分隔约24小时。每次IMP施用前至施用后8小时内都将进行药效学和安全性评估。资格审查阶段的目的是确保受试者能够区分活性药物和安慰剂、能够耐受40mg IR羟考酮和600mg IR曲马多、能够适应药效动力学测量、能够遵循指示并且能够合作。

受试者将从第1天起直至在资格审查阶段中首次施用IMP后72小时被限制在试验地点。

·治疗阶段

资格审查阶段结束与第一个治疗时段开始之间将有至少72小时的洗脱时段。基于所分配的治疗顺序，每位受试者将在5个时段中的每个时段被随机分派以接受单一口服剂量的6粒外观相同的胶囊。每次IMP施用将在空腹条件下进行，并且将通过各治疗之间至少14天的洗脱时段进行分隔。

在治疗时段中的每一个治疗时段中，受试者将从第1天起直至IMP施用后48小时都被限制在试验地点。药效动力学、安全性和药代动力学(PK；血液采样)评估将在每个治疗时段中从服药前到服药后48小时的进行。

研究结束访视将在最后一个治疗时段出院后5-10天或提前停止试验时实行。

·伴随用药

试验期间将不允许伴随用药(包括处方药物、非处方药物和圣约翰草等草药)，对乙酰氨基酚(例如用于头痛)和持续使用激素类避孕药除外。

数据收集和评估：

人口统计学和其他受试者特征：人口统计学数据将包括性别、年龄、身高、体重、种族/民族以及尼古丁产品的使用情况。将计算身体质量指数。其他受试者特征将包括病史(既往病史和外科手术史)、娱乐性药物和酒精使用史、既往用药和伴随用药。

药效动力学：

主要指标：

·“此刻”药物喜好的视觉模拟量表(VAS)评分

关键次要指标：

·总体药物喜好VAS评分

·再次服药VAS评分

其他次要指标：

·任何药物作用、强烈、良好药物作用、不良药物作用、恶心感、警觉/困倦、漂浮感和分离感的VAS评分。

·药物相似度VAS评分

·瞳孔测量法

·多任务测试

药代动力学

将测定西博帕多及活性代谢物M2、M3和M6、羟考酮IR和曲马多IR的血浆浓度。将使用非房室方法，从血浆浓度-时间数据中得到描述性PK参数：C_max、T_max、AUC0-t和AUCinf。将生成单独的PK报告。

要根据血浆浓度-时间数据计算的药代动力学参数

低于定量下限的浓度(除第一个可量化浓度之前的数据点外)将被排除在PK分析之外，并且如果每个采样点处至少75％的观察值具有可量化结果，则将仅确定描述性统计。如果给药前浓度高于测定定量限且低于C_max的5％，则在PK分析中将其设置为零。具有较高给药前的值的受试者将被排除在PK分析之外。

曲线下面积将使用对数线性梯形法则计算，即在达到最大浓度之前呈线性关系，并且之后取对数。

将列出每个测量时间点和每个时段的个别浓度，并进行描述性分析。表格中的值将四舍五入为3位有效数字。统计计算将用未四舍五入的值进行。

将在同一纵向页面上以线性和半对数刻度两者绘制平均、个体和叠加浓度-时间概况。

安全性

安全性数据将包括体格检查、口腔体温、生命体征(脉搏率、收缩压、舒张压、呼吸频率和使用脉搏血氧仪测定的血氧饱和度)、12导联ECG、不良事件(AE)、遥测安全性监测(5导联ECG、血氧饱和度和脉搏率)、C-SSRS、安全性实验室参数(临床化学、凝血、血液学和尿液分析)以及妊娠测试(仅限具有生育可能性的女性)。

统计方法：

分析人群

资格审查安全性人群：在资格审查阶段接受至少一剂研究药物的所有受试者。资格审查阶段中的所有安全性评估都将使用此人群进行。

随机化人群：在治疗阶段被分配有随机化编号的所有受试者。

安全性人群：在治疗阶段接受至少一剂研究药物的所有受试者。治疗阶段中的所有安全性评估都将使用此安全性人群进行。

完成者人群：完成治疗阶段的所有治疗时段并且在每次治疗的T_max的2小时内对药物喜好VAS具有至少一次响应或者在安慰剂的情况下对药物喜好VAS具有至少一次响应的所有随机化受试者。如果给定受试者/治疗(安慰剂除外)的T_max缺失或不可估计，则将使用具有非缺失T_max的完成者人群中的受试者的治疗的中位T_max进行此确定。

改良的完成者人群：完成者人群中的所有受试者，不包括跨所有研究治疗物(包括安慰剂)具有相似E_max得分(差异在5分之内)的受试者或安慰剂E_max>60且安慰剂与羟考酮IR的E_max之间的差异≤5的受试者。此人群将作为PD分析的主要人群。

药代动力学人群：所有接受至少一剂IMP且给药后具有至少一个可测量PK样本的受试者。治疗阶段中的所有PK评估都将使用PK人群进行。

药效动力学分析

所有分析都将使用改良的完成体人群进行。如果改良的完成者人群和完成者人群相差超过10％，则分析并报告完成者人群的药物喜好视觉模拟量表(VAS)。将为除瞳孔测量法以及总体药物喜好、再次服药和药物相似度VAS之外的所有评估计算以下总结参数：

·峰值效应(E_max和/或E_min)

·峰值效应时间(T_Emax和/或T_Emin)

·1小时效应曲线下面积(AUE_0-1h)

·8小时效应曲线下面积(AUE_0-8h)

对于总体药物喜好和再次服药VAS，将计算E_max和E_min。对于药物相似度VAS，将进行描述性分析。对于瞳孔测量法，将计算以下总结参数：

·最大瞳孔收缩(MPC)

·MPC时间(TMPC)

·1小时效应曲线上瞳孔测量面积(PAOC_0-1h)

·8小时效应曲线上瞳孔测量面积(PAOC_0-8h)

主要终点将为药物喜好VAS E_max，并且关键次要终点将为总体药物喜好VAS E_max和再次服药VAS E_max。

主要终点分析：药物喜好VAS E_max

主要PD终点(药物喜好VAS E_max)将使用改良的完成者人群、采用线性混合效应模型来进行评估，该模型含有作为固定效应的治疗、时段、序列和一阶残留效应以及作为随机效应的嵌套在序列内的受试者。如果此人群与完成者人群相差超过10％，则可以使用完成者人群对主要终点进行支持性分析。此支持性分析将利用与主要分析相同的假设。一阶残留效应为治疗阶段中接受的先前治疗。如果发现残留效应在25％水平上不显著，则该项将从模型中剔除。如果残留效应在25％水平上显著，但在5％水平上不显著，则残留效应项将保留在模型中；如果残留效应在5％水平上显著，则需要实行第一时段分析。

根据该模型，将为每次治疗提供最小二乘均值和置信区间(CI)，并且将为每次治疗比较提供最小二乘均值的差异、差异的CI以及p值。除非另有说明，CI将在90％水平上为双侧，p值将为单侧，并且显著性检验将在单侧显著性水平0.05上进行。

将使用列文检验采用单因素方差分析(ANOVA)来评估模型中方差的潜在异质性，其包括作为响应的残差以及作为固定效应的治疗物。如果p值在0.05水平上不显著，则进行等方差混合模型。如果列文检验的p值≤0.05，则将得出治疗间的方差存在差异的结论，并将通过分别估计治疗的方差来校正模型(使用Satterthwaite方法和重复语句的不等方差模型)。

将使用夏皮洛-威尔克检验来调查来自混合效应模型的残差的正态性。如果检验的p值≥0.01，则将在误差正常分布的假设下分析参数，并且将使用混合效应模型来进行针对最终分析的报告。

如果对来自混合模型的残差进行的夏皮洛-威尔克检验的p值<0.01，则将对每个配对差异实行偏度检验。如果配对差异的分布不偏斜(-0.5<偏度值<0.5)，则将使用配对t检验对每次治疗比较进行药物喜好E_max分析。如果配对差异的分布是偏斜(偏度值<-0.5或偏度值>0.5)，则对药物喜好E_max进行非参数分析。将使用符号检验来评估治疗差异。如果为药物喜好E_max选取配对t检验，则将呈现均值、平均差异和对应的单侧95％ CI以及适当假设的p值。如果选取符号检验，则将为每次治疗比较提供每次治疗的中位数以及各治疗间差异的中位数、第一和第三四分位数以及对应的符号检验p值。将使用弗里德曼检验来评估总体治疗作用。

如果实行第一时段分析，则将使用含有作为固定效应的治疗组的ANOVA模型来分析药物喜好VAS E_max。将为每次治疗提供最小二乘均值和95％ CI，并且将为经受假设检验的每次治疗比较提供最小二乘均值的差异、差异的单侧95％ CI以及p值。

值得关注的比较如下：

·西博帕多vs.安慰剂

·西博帕多vs.羟考酮IR

·西博帕多vs.曲马多IR

·羟考酮IR vs.安慰剂(研究效度)

·曲马多IR vs.安慰剂

为了验证研究效度，将在羟考酮IR(主要阳性对照)与安慰剂之间比较主要终点，即药物喜好E_max，将检验以下假设：

Ho: μC1 - μP ≤ 15 vs. Ha: μC1 - μP > 15 (1)

其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μP为安慰剂的均值。基于先前的此类研究，选择15作为界值。Pathak S,Vince B,Kelsh D等人Abuse potential of samidorphan:A PhaseI,Oxycodone-,pentazocine-,naltrexone-,and placebo-controlled study.J ClinPharmacol.2019年2月；59(2):218-228；Setnik B,Roland CL,Cleveland JM,WebsterL.The abuse potential ofan extended-release formulation ofOxycodone,compared with immediate-and extended release Oxycodone.PainMed.2011年4月；12(4):618-31]。如果羟考酮IR与安慰剂比较的治疗差异在α水平0.05上在统计方面显著，则该研究的效度建立。

曲马多IR(二级阳性对照)的滥用可能性的评估将为曲马多IR与安慰剂的比较。尽管缺少关于曲马多IR的喜好的已发表文献(在合格的娱乐性药物使用者间使用双极VAS)，但已选择15作为界值。将针对曲马多IR与安慰剂进行比较来检验以下假设：

Ho: μC2 - μP ≤ 15 vs. Ha: μC2 - μP > 15 (2)

其中μC2为曲马多IR的均值，并且μP为安慰剂的均值。如果曲马多IR未通过验证检验，则该模型中所有与曲马多IR的成对比较结果将被视为描述性的。曲马多IR未能与安慰剂分离不会影响羟考酮IR、西博帕多与安慰剂之间的后续检验。

对于西博帕多的相对滥用可能性的主要治疗比较将是每个剂量水平上的西博帕多与羟考酮IR之间的药物喜好E_max的比较。对于西博帕多和羟考酮IR的每次比较，将检验以下假设：

·西博帕多600μg vs.羟考酮IR 40mg

·西博帕多1000μg vs.羟考酮IR 40mg

Ho : μC1 - μT ≤ 0 vs. Ha : μC1 - μT > 0 (3)

其中μC1为羟考酮IR的均值，并且μT为西博帕多的均值。

对于西博帕多的相对滥用可能性的次要治疗比较将是每个剂量水平上的西博帕多与曲马多IR的比较。对于每次比较，将检验以下假设：

·西博帕多600μg vs.曲马多IR 600mg

·西博帕多1000μg vs.曲马多IR 600mg

Ho : μC2 - μT ≤ 0 vs. Ha : μC2 - μT > 0 (4)

其中μC2为曲马多IR的均值，并且μT为西博帕多的均值。

西博帕多的绝对滥用可能性的评估将是西博帕多与安慰剂的比较。将检验以下假设：

·西博帕多600μg vs.安慰剂

·西博帕多1000μg vs.安慰剂

Ho : μT - μP ≥ 11 vs. Ha : μT - μP < 11 (5)

其中μT为西博帕多的均值，并且μP为安慰剂的均值。

对于所有单侧检验，将使用0.05的显著性水平。由于假设将依序进行检验并且必须在所有剂量水平上得到满足，因此不会对p值进行调整来考虑多重比较。

关键次要和其他次要终点分析：

所有次要PD终点(包括关键次要终点)均使用改良的完成者人群，采用与上述用于主要终点分析相同的方法来进行分析。根据该模型，为每次治疗提供了最小二乘均值和CI。为5次治疗比较中的每一次治疗比较提供了最小二乘均值的差异和该差异的双侧90％CI：羟考酮IR与安慰剂、曲马多IR与安慰剂、西博帕多与羟考酮IR、西博帕多与曲马多IR以及西博帕多与安慰剂。

使用如下所示的假设在0.05的单侧显著性水平上评估次要终点治疗之间的比较。因为目前没有科学文献支持此类界值的选择，所以尚未为次要终点选择特定的界值。

1.主要阳性对照(羟考酮)(C1)vs.安慰剂(P)：

H0:μC1-μP≤0vs.Ha:μC1-μP>0

2.次要阳性对照(曲马多IR)(C2)vs.安慰剂(P)：

H0:μC2-μP≤0vs.Ha:μC2-μP>0

3.主要阳性对照(羟考酮)(C1)vs.每个剂量的西博帕多(T)：

H0:μC1-μT≤0vs.Ha:μC1-μT>0

4.次要阳性对照(曲马多IR)(C2)vs.每个剂量的西博帕多(T)：

H0:μC2-μT≤0vs.Ha:μC2-μT>0

对于某些终点，假设的方向可能会相反(例如，Emin用于警觉/困倦)。

将使用如下所示的验证性假设类型根据双侧90％ CI(α＝0.10)来评估西博帕多与安慰剂之间的次要终点的比较：

5.每个剂量的西博帕多(T)vs.安慰剂(P)：

H0:μT–μP＝0vs.Ha:μT–μP≠0

不会对p值进行调整来考虑次要终点分析中的多重比较。

药代动力学/药效动力学建模与模拟

药代动力学/药效动力学建模与模拟分析的方法和结果将在单独的报告中提供。

安全性分析：所有分析都将使用安全性人群进行。所有安全性数据将如“一般描述和图解方法”部分所述进行分析。将定义各种参数的潜在临床显著值，并将结果汇总在表中。另外的详细信息将在统计分析计划中提供。所有AE将与关于发病时间、持续时间、频率、强度、严重程度、预期、关系、结果和采取的对策的信息一起列出。

本研究使用随机化、双盲、五向交叉设计来评估西博帕多在成年非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中与安慰剂、羟考酮和曲马多相比的滥用可能性。符合条件的受试者经历纳洛酮激发以确认对阿片类药物无依赖性，并且经历资格审查阶段以评估受试者是否耐受羟考酮和曲马多并区分其与安慰剂的作用。合格的受试者在治疗阶段中接受研究药物前经历≥72小时的洗脱。受试者被随机化以按交叉方式接受单一剂量的西博帕多600μg或1000μg、羟考酮IR40mg、曲马多IR600mg或安慰剂。每个治疗时段通过≥14天的洗脱时段分离，以预防残留效应。主要终点是使用双极100分视觉模拟量表(VAS)进行测量的“此刻”最大药物喜好。关键次要指标包括通过VAS进行测量的“总体药物喜好”和“再次服药”。

结果：三十八名受试者完成了研究，并且33名满足改良的完成者人群的纳入标准(药效动力学分析)。对于“此刻”最大药物喜好这一主要终点，对西博帕多600μg和1000μg两者的喜好均显著低于曲马多600mg(分别为17.34；95％ CI[10.99,23.70]和7.77；[1.51,14.03])以及羟考酮40mg(分别为24.43；[18.34,30.52]和14.86；[8.80,20.91])。关键次要终点“总体药物喜好”和“再次服药”的结果与主要终点总体上一致。两种剂量的西博帕多均未引起安全性问题，但两名受试者在接受曲马多后经历了癫痫。最常见的所报告的不良事件是恶心。

结论：本研究表明，与II级阿片类药物(羟考酮)和IV级阿片类药物(曲马多)两者相比，西博帕多具有显著低的滥用可能性。本研究证实了先前的研究结果，同时加深了对西博帕多的滥用可能性的理解。西博帕多可以作为一种用于具有中度至重度疼痛的患者的急需的替代性治疗选项。

与采用羟考酮和曲马多治疗后不同，施用西博帕多不会产生与使用阿片类镇痛剂相关联的瘙痒、多汗、燥热感和/或潮热。具体来说，在分析受试者经历瘙痒的发生率时，与服用羟考酮40mg后的29.5％(n＝13)以及服用曲马多600mg后的25.6％(n＝10)相比，采用西博帕多600μg和1000μg的治疗仅产生6.7％(n＝3)和7％(n＝3)的发生率。对于AE多汗观察到了相似的频率趋势；与服用羟考酮后的11.4％(n＝5)以及服用曲马多后的12.8％(n＝5)相比，服用任一剂量的西博帕多后无受试者经历AE。此外，单一受试者在接受羟考酮(2.3％)和曲马多(2.5％)后报告了燥热感。最后，虽然服用1000μg西博帕多后无受试者经历潮热，但与服用羟考酮后的11.4％(n＝5)以及服用曲马多后的12.8％(n＝5)相比，服用600μg西博帕多后只有单一受试者(2.2％)经历潮热。

实例2-17：替代性的西博帕多组合物

在80℃下将西博帕多溶解在溶剂中。在80℃下分批加入载体材料(0.05g)，直至混合物为自由流动的均匀粉末。将组合物冷却至室温(23℃)。

表1指定了制剂的用量和最终的固体状态。

本说明书中列出的所有专利、专利出版物和其他出版物均通过引用并入本文，其包括2022年12月12日提交的美国临时专利申请号63/387,086、2023年2月15日提交的美国临时专利申请号63/485,139和2023年8月25日提交的美国临时专利申请号63/578,894。虽然已经参考特别优选的实施例描述了本发明，但是应当理解，可以在不脱离本发明的精神的情况下进行修改。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (49)

1.一种有用于治疗受试者的组合物，其中所述组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于受试者时，所述组合物为所述受试者提供药学上可接受的完全μ激动剂的治疗性作用以及比药学上可接受的部分μ激动剂更低的滥用可能性。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述受试者正在针对疼痛受治疗。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述西博帕多为游离碱。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述西博帕多的至少80％为晶型A。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述部分μ激动剂为曲马多。

9.西博帕多在治疗受试者中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于所述受试者时，所述组合物为所述受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。

10.西博帕多在制备用于治疗受试者的药剂中的用途，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于所述受试者时，所述组合物为所述受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分μ激动剂更低的滥用可能性。

11.一种用于治疗受试者的方法，其中组合物包含西博帕多或药学上可接受的盐、水合物或盐水合物，当施用于所述受试者时，所述组合物为所述受试者提供完全μ激动剂治疗性作用以及比部分激动剂更低的滥用可能性。

12.根据权利要求11所述的方法，其中受试者正在针对疼痛受治疗。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疼痛为慢性；急性；中枢性；外周性；神经性和/或伤害性疼痛。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。

15.根据权利要求11所述的方法，其中使用视觉模拟量表(VAS评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。

16.根据权利要求11所述的方法，其中每日施用约10μg至约2000μg西博帕多的量的剂量。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述西博帕多为游离碱。

18.根据权利要求11所述的方法，其中所述西博帕多的至少80％为晶型A。

19.根据权利要求11所述的方法，其中所述部分μ激动剂为曲马多。

20.一种用于以减少的滥用风险治疗具有伤害性疼痛的患者的疼痛的方法，所述方案包括每日一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物为薄膜包衣片剂。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述西博帕多为游离碱形式。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物中的所述西博帕多的至少80％为晶型A。

24.一种有用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热，同时提供阿片类药物的镇痛治疗性作用的组合物，其中所述组合物包含西博帕多。

25.根据权利要求20所述的组合物，其中所述西博帕多为游离碱形式。

26.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物中的所述西博帕多的至少80％为晶型A。

27.一种用于减少接受针对疼痛的镇痛治疗的受试者的瘙痒、多汗、燥热感和/或发热，同时提供阿片类药物的镇痛治疗性作用的方法，所述方法包括施用包含西博帕多的组合物。

28.根据权利要求23所述的方法，其中西博帕多为所述组合物中的唯一镇痛剂。

29.一种用于减少II类、III类和IV类阿片类药物和阿片样镇痛剂在需要镇痛治疗的患者中的滥用可能性和副作用的方法，所述方法包括每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐或水合物的速释组合物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述组合物为每日施用一次的速释组合物，并且在施用后至少约8至24小时的时段内提供镇痛作用。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疼痛为内脏疼痛、骨骼疼痛和/或神经疼痛。

32.根据权利要求30所述的方法，其中使用视觉模拟量表(VAS评分)、瞳孔测量法和/或多任务测试来评估μ激动剂活性。

33.根据权利要求29所述的方法，其中向所述患者给药如基于游离碱西博帕多的等效量计算的100μg至400μg西博帕多。

34.根据权利要求29所述的方法，其进一步包括以包含如基于游离碱西博帕多的等效量计算的大于450μg至约1000μg西博帕多的剂量向所述患者给药碱西博帕。

35.根据权利要求29所述的方法，其中剂量为如基于游离碱西博帕多的等效量计算的约600μg至约1000μg西博帕多。

36.根据权利要求29所述的方法，其中包含所述西博帕多的所述组合物为片剂单位剂型。

37.根据权利要求29所述的方法，其中片剂为薄膜包衣片剂。

38.根据权利要求29所述的方法，其中所述西博帕多为游离碱形式。

39.根据权利要求29所述的方法，其中所述西博帕多的至少80％为晶型A。

40.一种用于减少II类和IV类阿片类药物在其易感患者中的滥用可能性和副作用的方案，所述方法包括：

(a)停止用缺乏针对痛敏素/孤啡肽(NOP)受体和μ阿片类肽(MOP)受体的双重受体的阿片类药物或阿片类激动剂对患者进行治疗；以及

(b)每天一次向患者给药包含西博帕多或其药学上可接受的盐的速释组合物。

41.根据权利要求40所述的方案，其中(a)包括通过在1至3日的周期内降低(a)中所述阿片类药物或阿片类激动剂的剂量来逐步减少II类、III类或IV类阿片类药物或阿片类激动剂的用量。

42.根据权利要求40所述的方案，其中步骤(a)和(b)在相同或重叠的时间段期间进行。

43.根据权利要求40所述的方案，其中(a)的所述阿片类药物或阿片类激动剂选自曲马多、羟考酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、可待因、他喷他多、美沙酮、哌替啶或左啡诺。

44.根据权利要求40所述的方案，其中包含所述西博帕多的所述组合物为片剂。

45.根据权利要求44所述的方案，其中所述片剂为薄膜包衣片剂。

46.根据权利要求40所述的方案，其中所述副作用包括瘙痒、多汗和/或潮热感。

47.根据权利要求40所述的方案，其中所述患者肾功能或肝功能受损。

48.根据权利要求40所述的方案，其中所述西博帕多为游离碱形式。

49.根据权利要求40所述的方案，其中所述西博帕多的至少80％为晶型A。