CN120699001A - 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的盐及晶型 - Google Patents
多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的盐及晶型Info
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Abstract
本发明涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的盐及晶型，所述盐及晶型的制备方法、包含所述盐及晶型的药物组合物，以及所述盐及晶型或药物组合物的应用。具体地，本发明涉及作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的化合物5‑氯‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)‑N2‑(7‑甲基‑8‑(哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑5‑基)嘧啶‑2,4‑二胺的盐及晶型，盐及晶型的制备方法，包含盐及晶型的药物组合物，以及所述盐及晶型或药物组合物在预防和/或治疗间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的盐及晶型，所述盐及晶型的制备方法，包含所述盐及晶型的药物组合物，以及所述盐及晶型或药物组合物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
式(1)化合物5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺(说明书中简称式(1)化合物，在专利申请PCT/CN2015/090712中已有描述)为间变性淋巴瘤激酶抑制剂，间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。
ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合蛋白的基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。ROS1是目前继ALK之后在肺腺癌中研究比较火热的靶向基因。ROS1是受体酪氨酸激酶家族的一员，ROS1在NSCLC中的发病率为1.7％左右。ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK之间在氨基酸激酶结构域范围内有49％的同源性，并且在ATP结合位点77％的存在同一性，这使得运用ALK激酶抑制剂治疗ROS1重排阳性的NSCLC成为可能。
由此可见，研发针对ALK/ROS1的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK/ROS1基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用。
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(1)化合物的盐及晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
发明内容
本发明涉及式(1)所示的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺的马来酸盐及晶型。本发明还涉及所述马来酸盐及晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述马来酸盐及晶型或药物组合物在制备用于预防和/或治疗ALK介导的疾病的药物中的应用。
本发明提供了式(1)化合物的盐，其特征在于，所述盐为马来酸盐；任选地，所述式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:0.9～1:1.1；
在一些实施方案中，所述式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:0.95-1:1.05。
在一些实施方案中，所述式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述式(1)化合物的马来酸盐为马来酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.3±0.2°、10.3±0.2°、14.9±0.2°、16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A在8.3±0.2°、10.3±0.2°、14.9±0.2°、16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°处有特征峰；还在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A具有(基本)如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其差示扫描量热分析图在大约210℃至230℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其差示扫描量热分析图在220℃±2℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，由热重分析所测定，其在200℃以下没有失重。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，由热重分析所测定，其在200℃以下没有失重；在200℃-300℃之间失重5-20％。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，在200℃-300℃之间失重10-20％。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，在200℃-300℃之间失重10-15％。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型A，其具有基本如图3所示的热重分析图。
本发明提供了一种式(1)化合物的马来酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.2±0.2°、7.2±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、20.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在9.9±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型B在5.2±0.2°、7.2±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、20.2±0.2°处有特征峰；还在9.9±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的马来酸盐晶型B具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A的制备方法，所述方法包括：
式(1)化合物在有机溶剂一中与马来酸反应直接得到马来酸晶型A；
或者式(1)化合物在有机溶剂二中与马来酸反应得到马来酸盐，马来酸盐在有机溶剂三与水的混合溶剂中浆洗，得到马来酸盐晶型A。
在某些实施方式中，马来酸盐、马来酸盐晶型A的制备方法包括如下步骤：
将式(1)化合物与有机溶剂一(作为溶剂)混合，加热至第一温度40℃-80℃，加入马来酸，停止加热，过滤，干燥，得马来酸盐晶型A；
或者，将式(1)化合物与有机溶剂二(作为溶剂)混合，溶清，加入马来酸，过滤，得到马来酸盐，在有机溶剂三与水的混合溶剂中浆洗，得到马来酸盐晶型A。
在一些实施方案中，所述的第一温度选自50℃-70℃。
在一些实施方案中，所述的第一温度选自55℃-65℃。
在一些实施方案中，所述的第一温度为60℃。
在一些实施方案中，所述方法中可以包含搅拌的步骤。在一些实施方案中，所述搅拌为机械搅拌或者人工搅拌。
在一些实施方案中，上述制备方法所述的干燥可通过减压或者通风来进行。
在一些实施方案中，所述的有机溶剂一、有机溶剂二、有机溶剂三分别是指下列溶剂中的一种或者两种以上(包括两种)溶剂的任意组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇类溶剂、脂环醇类溶剂及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或
环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(3)酮类溶剂，选自脂肪酮类溶剂及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙酮、丙酮、丁酮、戊酮、乙酰丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮。
所述“两种以上溶剂的任意组合”是指上述有机溶剂中的两种以上(包括两种)按照一定比例混合形成的溶剂。包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇等。
在一些实施方案中，所述有机溶剂为至少与水微溶的有机溶剂，例如与水互溶的有机溶剂。
在一些实施方案中，所述醇类选自脂肪醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，进一步地，例如甲醇、乙醇、异丙醇。
在一些实施方案中，所述酮类选自丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，进一步地，例如丙酮、丁酮。
在一些实施方案中，所述腈类选自乙腈。
在一些实施方案中，所述的过滤可以通过抽滤的方法来进行。
在一些实施方案中，所述的过滤可以通过抽滤的方法来进行，并且可以用溶剂淋洗抽滤得到的滤饼。
在一些实施方案中，所述有机溶剂一为乙醇。
在一些实施方案中，所述有机溶剂二为丙酮。
在一些实施方案中，所述有机溶剂三为乙醇。
为了分析所获得的结晶，通常可以采用X射线衍射结晶分析方法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)等。
用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，在误差范围内的光谱峰的结晶也涵盖在本发明的结晶中。因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围在±0.2°之内。另外，特定结晶形式的不同样品的X射线粉末衍射(XRPD)主峰是相同的，但次峰可以变化。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔融峰高/吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图谱，其基本上如本发明附图中提供的DSC图谱所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，在一些实施方案中，熔融峰存在±2℃的误差容限。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B，及一种或多种第二治疗剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
所述第二治疗剂包括但不限于抗代谢物，生长因子抑制剂，抗体，有丝分裂抑制剂，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属铂类，免疫抑制类，嘌呤类似物，抗生素类，肾上腺皮质抑制剂类或酶抑制剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A或马来酸盐晶型B，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A或马来酸盐晶型B在制备用于治疗和/或预防受试者的ALK介导的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还提供式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A或马来酸盐晶型B与一种或多种其他药物的组合物，可将这些其他药物与式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A或马来酸盐晶型B同时或相继给药，用于治疗和/或预防受试者的ALK介导的疾病。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
在本文中，受试者可以是任何动物，优选哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
本发明提供的晶型中可以含有溶剂，在一些情况下，化合物的晶型中所含的溶剂有助于结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水和有机溶剂，例如上文所述的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂。含有一定量水或其他溶剂的晶型只要具有本发明所述的晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。
在本文中除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供部分术语的定义和解释。
本文中所述的“有效量”是指足以实现所需治疗或预防效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本文中所述的“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述晶型或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
本文中所述的“大约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“大约”以表明精确值。
本文中所述的“基本如图所示”可与“与图实质上相同”互换使用，是指X-射线粉末衍射图、差示扫描量热分析图或热重分析图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
本发明式(1)化合物的马来酸盐、马来酸盐晶型A的主要优点包括：
(1)本发明提供的化合物5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺的马来酸盐的制备方法操作简便，适合工业化生产；
(2)本发明提供的马来酸盐具有良好的性状，便于检测、制剂、运输和储藏；
(3)本发明提供的马来酸盐的纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控，流动性好，易于制剂；
(4)本发明提供的马来酸盐具有优异的生物利用度；
(5)本发明提供的马来酸盐对ALK、ROS1激酶均具有良好的抑制作用，可用于治疗和/或预防ALK介导的疾病。
附图说明
图1是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流(heat flow)，单位为(W/g)，横坐标表示温度(temperature)，单位为(℃)。
图3是式(1)化合物的马来酸盐晶型A的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
图4是式(1)化合物的马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(1)化合物马来酸盐晶型A的核磁氢谱(1H NMR)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1式(1)化合物的马来酸盐晶型A的制备
方法1：取式(1)化合物2.5g，加入到100ml圆底烧瓶中，加入37.5ml乙醇，升温至60℃，溶液始终未澄清。加入780mg马来酸，溶液迅速溶清，立即有固体析出。关闭加热，缓慢降温。过滤，得固体，45℃真空干燥，得到产物2.72g。
方法2：取式(1)化合物500mg，加入到7.5ml丙酮中，溶清。取104mg马来酸，加入到溶液中，有固体析出，常温搅拌。过滤，得到固体。取制备得到的马来酸盐，分成两份，每份250mg，在乙醇与水中浆洗。两份实验得到的产品都是马来酸盐晶型A。
实施例2式(1)化合物的马来酸盐晶型B的制备
取式(1)化合物2.8g，溶于14ml二氯甲烷中，溶液澄清，得到式(I)化合物的二氯甲烷溶液。
取116mg马来酸，加入到1ml甲醇中，溶解，配制成1mol/L的马来酸甲醇溶液。
取200μl式(I)化合物的二氯甲烷溶液，分别加入三个孔板中，再加入马来酸甲醇溶液，常温挥发，完全挥发干后分别加入二氯甲烷、甲基叔丁基醚、水，得到马来酸盐晶型B。
对采用实施例1中所列举的方法制得的马来酸盐晶型，进行X-射线粉末衍射测定、差示扫描量热法测定和热重分析：
X-射线粉末衍射测定
本发明的晶体结构不限于提供与本申请公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体结构，与附图中公开的那些基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体结构都包含在本发明的范围内。
X-射线粉末衍射测定的条件：
X射线反射参数：Cu，Kα
入射狭缝：0.6mm
发散狭缝：8mm
扫描模式：连续
扫描范围：3.0～45.0度
取样步长：0.02度
每步扫描时间：6.6s
探测器角度：2.0度
实施例1制得的式(1)化合物的马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱示于图1中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：8.3±0.2°、10.3±0.2°、12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、16.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°。
实施例2制得的式(1)化合物的马来酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱示于图4中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：5.2±0.2°、7.2±0.2°、9.9±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(1)化合物的晶型的固态热性能。
测定条件：用氮气以50毫升/分钟吹扫，在25℃至250℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
实施例1制得的式(1)化合物的马来酸盐晶型A在220℃±2℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图2所示。
在DSC测定中，根据测量参数及加热速率，实际测得的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
热重分析
测试条件：用氮气以60毫升/分钟吹扫，在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
实施例1制得的式(1)化合物的马来酸盐晶型A在低于200℃范围内没有失重，在200℃-300℃之间失重11.63％，其TG曲线显示于图3中。
核磁分析(1H NMR)
仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。
式(1)化合物的马来酸盐晶型A的核磁氢谱显示于图5中。
实施例3式(1)化合物的马来酸盐晶型A的溶解度考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的游离体晶型A，参照CN202110052053.8的方法制备；
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，按照实施例1中的方法1制备。
2、实验方法
式(1)化合物的马来酸盐晶型A、式(1)化合物的无定型、游离体晶型A，分别称取适量，并分别加入pH4.5的缓冲盐溶液和水(缓冲盐溶液的配制参考《欧洲药典》)，25℃条件下振摇24h，采用高效液相色谱法-外标法进行定量，测定溶解度。
3、实验结果
式(1)化合物的马来酸盐晶型A、无定型与游离体晶型A在不同pH条件下的溶解度(mg/mL)如表1所示。
表1溶解度实验结果
4、结果分析
在上述pH值环境下，马来酸盐晶型A的溶解度大于无定型及游离体晶型A。
实施例4式(1)化合物的马来酸盐晶型A的稳定性考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的游离体晶型A和晶型B，参照CN202110052053.8的方法制备；
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，按照实施例1中的方法1制备。
2、考察条件
2.1式(1)化合物的马来酸盐晶型A的考察条件：
在105℃条件下放置5天，开口，于第1天和第5天取样检测；
在60℃条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在25℃RH92.5％条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在40℃RH75％条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在光照条件下，开口，达到照度要求取样检测；
照度要求：ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验。
2.2式(1)化合物的无定型的考察条件：
在60℃条件下放置10天，开口，于第10天取样检测；
在25℃RH92.5％条件下放置10天，开口，于第10天取样检测；
在光照条件下，样品开口放置，达到照度要求取样检测；
照度要求：ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验。
2.3式(1)化合物的游离体晶型A和游离体晶型B的考察条件：
在光照条件下，样品开口放置，达到照度要求取样检测；
照度要求：ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验。
3、测定方法
有关物质测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
水分测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0832水分测定法第一法(费休氏法)2库仑滴定法测定。
XRD测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0451X射线衍射法-第二法粉末X射线衍射法测定。
4、试验结果
表2稳定性考察结果
表3稳定性考察结果
表4稳定性考察结果
5、试验结论
式(1)化合物的马来酸盐晶型A，在105℃条件下放置5天，在60℃、40℃RH75％、25℃RH92.5％条件下放置10天，以及在光照开口条件下放置达到照度要求，样品性状、水分、有关物质、XRD均没有明显变化；而式(1)化合物的无定型在60℃放置10天，有关物质增长到1.78％，在高湿条件下，水分增长到6.9％，在光照开口条件下放置达到照度要求，有关物质增长到10.19％。式(1)化合物的游离体晶型A和晶型B，在光照开口条件下，有关物质有所增长，说明了式(1)化合物的无定型在高温、高湿及光照条件下不稳定，而式(1)化合物的马来酸盐晶型A在上述条件下较为稳定，特别是在光照条件下，具有明显优势，便于药品的制备、运输和储藏，更利于保证药物使用的有效性和安全性。
以上所述仅是本发明的示范性实施方式，而非用于限制本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附的权利要求确定。
Claims (10)
1.式(1)化合物的盐，其特征在于，所述盐为马来酸盐；任选地，所述式(1)化合物与马来酸的摩尔比为1:0.9～1:1.1；
2.如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述式(1)化合物的马来酸盐为马来酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.3±0.2°、10.3±0.2°、14.9±0.2°、16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°处有特征峰；优选还在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.9±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰；进一步优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
3.如权利要求1或2所述的盐，其特征在于，其差示扫描量热分析图在210℃至230℃范围内具有吸热峰，优选在220℃±2℃具有吸热峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的盐，其特征在于，由热重分析所测定，其在200℃以下没有失重，在200℃-300℃之间失重5-20％。
5.制备如权利要求1-4任一项所述的盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(1)化合物与有机溶剂混合，加热至第一温度40℃-80℃，加入马来酸，停止加热，过滤，干燥，得到马来酸盐晶型A。
6.如权利要求5所述的方法，所述的第一温度选自50℃-70℃；优选55℃-65℃。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇类溶剂、脂环醇类溶剂及芳香醇类溶剂，所述的脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述的芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇；
(2)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈，优选地，所述腈类溶剂为乙腈；
(3)酮类溶剂，选自脂肪酮类溶剂及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙酮、丙酮、丁酮、戊酮、乙酰丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮，优选地，所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，更优选丙酮、丁酮。
8.如权利要求1所述的盐，其特征在于所述式(1)化合物的马来酸盐为马来酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.2±0.2°、7.2±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、20.2±0.2°处有特征峰；优选还在9.9±0.2°、10.6±0.2°、16.6±0.2°、19.0±0.2°、20.8±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰；进一步优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
9.药物组合物，其含有如权利要求1-4中任一项所述的盐，以及任选一种或多种第二治疗活性剂，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述的第二治疗活性剂选自抗代谢物，生长因子抑制剂，抗体，有丝分裂抑制剂，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属铂类，免疫抑制类，嘌呤类似物，抗生素类，肾上腺皮质抑制剂类或酶抑制剂。
10.如权利要求1-4中任一项所述的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的疾病的药物中的用途，优选地，所述ALK介导的疾病为癌症。
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