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CN120569376A - 氘代化合物 - Google Patents

氘代化合物

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Publication number
CN120569376A
CN120569376A CN202480008993.9A CN202480008993A CN120569376A CN 120569376 A CN120569376 A CN 120569376A CN 202480008993 A CN202480008993 A CN 202480008993A CN 120569376 A CN120569376 A CN 120569376A
Authority
CN
China
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
deuterium
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202480008993.9A
Other languages
English (en)
Inventor
埃文·史密斯
贾尔斯·艾伯特·布朗
迈尔斯·斯图尔特·康勒威
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nichela Pharmaceuticals Uk Ltd
Neurocrine Biosciences Inc
Original Assignee
Nichela Pharmaceuticals Uk Ltd
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nichela Pharmaceuticals Uk Ltd, Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Nichela Pharmaceuticals Uk Ltd
Publication of CN120569376A publication Critical patent/CN120569376A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract

本公开内容提供氘代化合物以及它们作为M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂在治疗或预防与M4受体相关的各种疾病或病症中的用途。

Description

氘代化合物
技术领域
本发明涉及氘代化合物以及它们作为M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的选择性激动剂的用途，并且其用于治疗或预防与M4受体相关的各种疾病或病症。
背景
毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用。已经克隆了5种mAChR亚型，M1至M5。M1 mAChR主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中突触后表达；M2 mAChR主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮质、海马和纹状体中，在那里它们位于胆碱能突触末端(Langmead等人, 2008Br J Pharmacol)。然而，M2 mAChR也外周表达于心脏组织上(其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及平滑肌和外分泌腺中。M3 mAChR在CNS中以相对低的水平表达，但在平滑肌和腺组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(Langmead等人, 2008 Br J Pharmacol)。
中枢神经系统中的毒蕈碱受体，尤其是M1 mAChR，在介导较高级的认知处理中起关键作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔茨海默病)伴随着基底前脑中胆碱能神经元的缺失(Whitehouse等人, 1982 Science)。在也具有认知损害作为临床表现的重要组成部分的精神分裂症中，在精神分裂症个体的前额叶皮质、海马和尾状核中mAChR密度降低(Dean等人, 2002 Mol Psychiatry)。此外，在动物模型中，对中枢胆碱能通路的阻断或破坏导致严重的认知缺陷，并且非选择性mAChR拮抗剂已经显示出在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床中已显示出对症状性认知下降的功效，但导致因刺激外周M2和M3 mAChR而引起的剂量限制性不良事件，包括胃肠蠕动紊乱、心动过缓、恶心和呕吐。毒蕈碱受体也涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其它成瘾物质的强化效应由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已经显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中起重要作用。例如，M4 (-/-)小鼠由于暴露于可卡因而表现出显著增强的奖励驱动行为(Schmidt等人, Psychopharmacology, 2011, Aug;216(3):367-78)。此外，已经证明，占诺美林在这些模型中阻断可卡因的作用。
发明内容
本申请尤其提供式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐，其中本文定义了构成成员。
本发明还提供药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供激动毒蕈碱M4受体的方法，包括使M4受体与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供激动患者中的毒蕈碱M4受体的方法，包括使M4受体与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供治疗患者中的与毒蕈碱M4受体相关的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在本文所述的任何方法中应用的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在本文所述的任何方法中应用的药物的用途。
附图说明
图1显示来自实施例1中所述的体外研究中观察到的化合物1代谢物的拟议的代谢途径。
图2显示来自实施例2中所述的研究中在人血浆和尿液中检测到的化合物1的拟议的代谢物。
具体实施方式
化合物1 (即，顺式2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯)是对M4毒蕈碱乙酰胆碱受体具有选择性的毒蕈碱受体激动剂(例如，相比于M1、M2和/或M3受体中的任一个；参见，例如，美国专利号：9,670,183；9,926,297；10,196,380；10,385,039；10,689,368；和10,961,225；它们的公开内容各自通过援引以其整体并入本文中)。
化合物1
本申请提供化合物1的氘代类似物及其药学上可接受的盐。用诸如氘的较重的同位素的取代可能由于较高的代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可以是优选的。(参见例如, A. Kerekes等人 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu 等人 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58,308-312)。特别地，在一个或多个代谢位点处的氢被氘取代可以提供一个或多个治疗优点。
在一些实施方案中，本申请提供式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢和氘。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的零至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的两至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的四至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的五至七个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的六至七个是氘。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的零至六个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一至六个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的两至六个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三至六个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的四至六个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的五至六个是氘。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的零至五个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一至五个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的两至五个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三至五个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的四至五个是氘。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的零至四个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一至四个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的二至四个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三至四个是氘。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的两个各自是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三个各自是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的四个各自是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的五个各自是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的六个各自是氘。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是氘。
在一些实施方案中，式I的化合物是式II的化合物：
II
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是式III的化合物：
III
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是式IIIa的化合物：
IIIa
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是式IV的化合物：
IV
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是式IVa的化合物：
IVa
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本文公开和描述的化合物允许化合物的每个位置处的原子独立地具有：1) 化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布，或2) 与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布，除非上下文另外明确规定。特定的化学元素具有由原子核内的质子数定义的原子序数。每个原子序数确定特定的元素，而不是同位素；给定元素的原子可能具有很宽范围的中子数量。原子核中的质子和中子两者的数量是原子的质量数，并且给定元素的每个同位素具有不同的质量数。其中一个或多个原子具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布的化合物通常被称为是同位素标记的化合物。化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素分布。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地被公开或理解为存在于化合物中。在化合物的可以存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的同位素分布，包括但不限于自然界中通常发现的比例量的氕(1H)和氘(2H)以及与自然界中通常发现的比例量不同比例量的氕(1H)和氘(2H)。因此，除非上下文另外明确规定，否则本文提及的化合物涵盖了每个原子的所有潜在的同位素分布。同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素。如本领域技术人员会理解的，本文公开和描述的化合物中的任一化合物可以包括放射性同位素。因此，还涵盖了本文公开和描述的化合物的用途，其中一个或多个原子具有的同位素分布不同于自然界中通常发现的那些，诸如具有比自然界中发现的比例更大比例的2H或3H，或更大比例的11C、13C或14C。作为一般实例，但不限于，氢的同位素包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。碳的同位素包括碳-11 (11C)、碳-12 (12C)、碳-13 (13C)和碳-14 (14C)。氮的同位素包括氮-13 (13N)、氮-14(14N)和氮-15 (15N)。氧的同位素包括氧-14 (14O)、氧-15 (15O)、氧-16 (16O)、氧-17 (17O)和氧-18 (18O)。氟的同位素包括氟-17 (17F)、氟-18 (18F)和氟-19 (19F)。磷的同位素包括磷-31 (31P)、磷-32 (32P)、磷-33 (33P)、磷-34 (34P)、磷-35 (35P)和磷-36 (36P)。硫的同位素包括硫-32 (32S)、硫-33 (33S)、硫-34 (34S)、硫-35 (35S)、硫-36 (36S)和硫-38 (38S)。氯的同位素包括氯-35 (35Cl)、氯-36 (36Cl)和氯-37 (37Cl)。溴的同位素包括溴-75 (75Br)、溴-76 (76Br)、溴-77 (77Br)、溴-79 (79Br)、溴-81 (81Br)和溴-82 (82Br)。碘的同位素包括碘-123 (123I)，碘-124 (124I)、碘-125 (125I)、碘-131 (131I)和碘-135 (135I)。在一些实施方案中，化合物的每个位置处的原子具有每个化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布。在一些实施方案中，化合物的一个位置上的原子具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少两个位置上的原子独立地具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少三个位置上的原子独立地具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少四个位置上的原子独立地具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少五个位置上的原子独立地具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少六个位置上的原子独立地具有化学元素的与自然界中通常发现的比例量不同比例量的同位素分布(其余原子具有化学元素的自然界中通常发现的比例量的同位素分布)。
某些化合物，例如具有所掺入的诸如3H和14C的放射性同位素的化合物，也用于药物或底物组织分布测定。氚(3H)和碳-14 (14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。具有比自然界中通常发现的比例量大的比例量的同位素(诸如氘(2H))的化合物可能由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，诸如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。同位素标记的化合物通常可以通过进行化学领域中常规实施的程序来制备。容易获得测量这种同位素扰动或富集的方法，诸如质谱法，并且对于作为放射性同位素的同位素，还可以获得另外的方法，诸如与HPLC或GC结合使用的放射性检测器。
如本文所用，“同位素变体”意指在构成化合物的原子中的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氕(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11 (11C)、碳-12 (12C)、碳-13 (13C)、碳-14 (14C)、氮-13 (13N)、氮-14 (14N)、氮-15 (15N)、氧-14 (14O)、氧-15(15O)、氧-16 (16O)、氧-17 (17O)、氧-18 (18O)、氟-17 (17F)、氟-18 (18F)、磷-31 (31P)、磷-32 (32P)、磷-33 (33P)、硫-32 (32S)、硫-33 (33S)、硫-34 (34S)、硫-35 (35S)、硫-36 (36S)、氯-35 (35Cl)、氯-36 (36Cl)、氯-37 (37Cl)、溴-79 (79Br)、溴-81 (81Br)、碘-123 (123I)、碘-125 (125I)、碘-127 (127I)、碘-129 (129I)和碘-131 (131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氕(1H)、氘(2H)、碳-12 (12C)、碳-13(13C)、氮-14 (14N)、氮-15 (15N)、氧-16 (16O)、氧-17 (17O)和氧-18 (18O)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈不稳定形式，即放射性。在某些实施方案中，本发明的化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11 (11C)、碳-14 (14C)、氮-13 (13N)、氧-14 (14O)和氧-15 (15O)。应理解，在本文提供的化合物中，作为实例，任何氢可以包括2H作为主要同位素形式，或作为实例，任何碳包括13C作为主要同位素形式，或作为实例，任何氮可以包括15N作为主要同位素形式，以及作为实例，任何氧可以包括18O作为主要同位素形式。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(2H)。
关于本文提供的化合物，当将特定的原子位置指定为具有氘或“D”或“d”时，应理解，在该位置处的氘的丰度显著大于氘的天然丰度，氘的天然丰度为约0.015%。在某些实施方案中，被指定为具有氘的位置通常具有的最小同位素富集因子在每个指定的氘位置处为至少3500 (52.5%氘掺入)、至少4000 (60%氘掺入)、至少4500 (67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500 (82.5%氘掺入)、至少6000 (90%氘掺入)、至少6333.3 (95%氘掺入)、至少6466.7 (97%氘掺入)、至少6600 (99%氘掺入)或在至少6633.3 (99.5%氘掺入)。
用于将同位素引入到有机化合物中的合成方法是本领域已知的(DeuteriumLabeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas(New York，N.Y.，Appleton-Century-Crofts，1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt，VolkerDerdau，Thorsten Fey和Jochen Zimmermann，Angew. Chem. Int. Ed. 2007，7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson，Royal Societyof Chemistry，2011)。同位素标记的化合物可以用于各种研究，例如NMR光谱法、代谢实验和/或测定。
本公开还提供用于将放射性同位素掺入本公开的化合物中的合成方法。用于将放射性同位素掺入至有机化合物中的合成方法在本领域中是熟知的，并且本领域的普通技术人员将容易地认识到适用于本公开的化合物的方法。
使用方法
本发明的化合物具有作为选择性毒蕈碱M4受体激动剂(例如，相比于M1、M2和/或M3中的任一个具有选择性)的活性。先前报道了化合物1的毒蕈碱活性，例如，在美国专利号：9,670,183；9,926,297；10,196,380；10,385,039；10,689,368；和10,961,225；其公开内容各自通过援引以其整体并入本文中。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗与毒蕈碱M4受体相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体(例如，有需要的个体)施用本文提供的化合物(例如，治疗有效量的本文提供的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了在有需要的个体中治疗认知障碍、精神病性障碍、运动障碍、成瘾或用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻它们的严重性的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的认知障碍或精神病性障碍的方法。
在一些实施方案中，认知障碍或精神病性障碍包括、源自或与选自以下的病况相关：认知损害、轻度认知损害、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、弗里德赖希共济失调、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈症、运动过度、躁狂、图雷特综合征、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即，记忆障碍、健忘、遗忘症、短暂性全面性遗忘症综合征和与年龄相关的记忆损伤)和语言功能的认知功能的损伤；因卒中、亨廷顿病、皮克病、艾滋病相关性痴呆或其它痴呆状态如多发梗死性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺机能减退症相关痴呆和与其它退行性病症如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化相关的痴呆引起的认知损害；可引起认知能力下降的其它急性或亚急性病况，如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)、创伤、头部创伤、年龄相关的认知能力下降、卒中、神经变性、药物诱导的状态、神经毒剂、年龄相关的认知损害、孤独症相关的认知损害、唐氏综合征、与精神病相关的认知缺陷(例如痴呆相关的精神病)和电休克治疗后相关的认知障碍；由包括尼古丁、大麻、苯丙胺、可卡因的药物滥用或药物戒断引起的认知障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)和运动障碍(诸如帕金森病、精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍)、精神分裂症、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏执性精神障碍、致幻性精神障碍和妄想性精神障碍、人格障碍、强迫症、分裂型障碍、妄想性障碍、由恶性肿瘤、代谢紊乱、内分泌疾病或发作性睡病引起的精神病、由药物滥用或药物戒断引起的精神病、双相障碍、癫痫和精神分裂情感障碍。
在一些实施方案中，精神病性障碍是精神分裂症。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的阿尔茨海默病或路易体痴呆的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，方法是治疗阿尔茨海默病的方法。在一些实施方案中，方法是治疗路易体痴呆的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、根性痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、暴发痛、手术后疼痛或癌性疼痛或者减轻它们的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的外周病症诸如降低青光眼中的眼内压的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的干眼症的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的口干(包括舍格伦综合征)的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的成瘾的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗有需要的个体的运动障碍的方法，所述方法包括向个体施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，运动障碍选自诸如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征和与多巴胺能功能障碍为驱动疾病的潜在致病因素的相关的其它综合征。
如本文使用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定的部分集合在一起。
如本文使用，可互换使用的术语“患者”或“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，并且最优选人。
如本文使用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量(诸如本文公开的固体形式或其盐中任一者的量)，所述量在组织、系统、动物、个体或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应。可以使用本领域技术人员已知的技术来确定在任何单独情况下的适当的“有效”量。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂或载体通常是安全的、无毒的，并且既不是生物学上不期望的也不是其它方面不期望的，并且包括对于兽用药物用途以及人用药物用途可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，各个组分是如本文定义的“药学上可接受的”。参见，例如, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版; Rowe等人, Eds.; ThePharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association: 2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版; Ash and Ash Eds.; GowerPublishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版; Gibson Ed.; CRC Press LLC: BocaRaton, Fla., 2009.
如本文使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病，例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或改善疾病，例如，改善正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于预防或降低发展本文提及的任何疾病的风险；例如，在可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或表现出所述疾病的病理学或症状学的个体中预防或降低发展所述疾病、病况或病症的风险。
应理解，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供(而这些实施方案旨在被组合，正如以多重引用形式书写一样)。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任何适合的子组合提供。
药物制剂
本申请还提供了含有本文提供的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本申请提供组合物(例如，药物组合物)，包含在药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的本文提供的化合物(例如，式I至式IVa中任一者的化合物)或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以以纯形式或以适当的药物组合物形式通过用于起到类似效用的药剂的任何可接受的施用模式来进行施用。本发明的药物组合物可以通过使本发明的化合物与适当的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备，并且可以被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物，以便在将组合物施用于患者时使得其中包含的活性成分成为生物可利用的。要施用于个体或患者的组合物采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本发明的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的，或者将是显而易见的；参见例如，The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。无论如何，根据本发明的教导，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗目标疾病或病况。
本文提供的药物组合物还含有药学上可接受的载体，其包括任何适当的稀释剂或赋形剂，所述药物组合物包括本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的任何药剂，并且其可以在没有过度毒性的情况下施用。药学上可接受的载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的透彻论述存在于Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J., current edition)。
本发明的药物组合物可以是固体或液体的形式。在一个方面，载体是颗粒状的，使得组合物是例如片剂或散剂形式。载体可以是液体，组合物例如是口服糖浆、可注射液体或用于例如吸入施用的气溶胶。
可以通过制药领域熟知的方法制备本发明的药物组合物。例如，可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水组合以便形成溶液来制备旨在通过注射施用的药物组合物。可以添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明的化合物非共价地相互作用以促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
最适合的途径将取决于正在治疗的病况的性质和严重程度。本领域技术人员还熟悉确定施用方法(例如，口服、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适合的药物赋形剂以及与将化合物递送至有需要的个体有关的其它事项。
试剂盒
本发明还提供了试剂盒，其含有包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。试剂盒还包括使用药物组合物治疗本文所述的任何疾病和病症以及本文公开的其它用途的使用说明书。在一些实施方案中，商业包装将含有药物组合物的一个或多个单位剂量。例如，此类单位剂量可以是足以制备静脉内注射的量。对本领域普通技术人员将显而易见的是，光和/或空气敏感的化合物可能需要专用的包装和/或制剂。例如，可以使用不透光的包装，和/或不与环境空气接触的密封包装，和/或用适合的涂层或赋形剂配制的包装。
实施例
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例用于示例性说明的目的，而不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本上相同的结果。
实施例1. 化合物1的体外代谢物谱和代谢物鉴定
在冷冻保存的SD大鼠、比格犬和人肝细胞中研究化合物1的代谢物谱和代谢物鉴定。使用10 μM的初始浓度的测试物质并在0分钟、60分钟和120分钟取样进行孵育。使用UPLC/Q-TOF-MS分析样品。孵育材料和程序提供于表1中。将样品在室温(RT)下解冻，离心(在13000×g下离心10分钟(Heraeus Pico 17离心机)，并将上清液用移液器吸取至玻璃小瓶中以等待分析。使用液相色谱-质谱(LC-MS)根据表2中描述的参数进行分析。将样品在室温(RT)下解冻，离心(在13000×g下离心10分钟(Heraeus Pico 17离心机)，并将上清液用移液器吸取至玻璃小瓶中以等待分析。
表1.
表2.
化合物1在与肝细胞孵育中仅显示低代谢转换；在所有物种中，在120分钟孵育期后的剩余丰度为79-93%。在没有细胞的对照孵育中几乎没有观察到消失。阳性对照化合物维拉帕米的结果显示酶活性处于可接受的水平。
在与肝细胞孵育中的代谢物谱提供在表3中。对于化合物1，观察到总共11种代谢物(M1-M11)。代谢物主要经由各种脱烷基化反应及它们的进一步的羟基化反应形成；即，失去C9H13N3 (在M1和M3中)、N-脱甲基化(在M2、M5、M7中)和失去C3H4O2 (在M4、M5、M10中)。此外，观察到没有脱烷基化的羟基化/氧化(M9)，以及脱氢(酮形成，M6)，以及S-谷胱甘肽和葡糖苷酸轭合(conjugation)(M8、M11)。在M7中观察到乙酰化。用人肝细胞观察到这些代谢物中的八种(M1-M8)。次要代谢物M8仅对人是特异性的。M4似乎是采用大鼠和犬肝细胞的主要代谢物。观察到的化合物1代谢物的拟议的代谢途径显示于图1中。
表3.
化合物1的代谢在所有物种中都是定性相似的。在人肝细胞中鉴定的两个主要途径是：
1.脱乙氧基羰基形成代谢物M4
2.N-去甲基化形成代谢物M2
这些代谢物的拟议结构如下所示。
代谢物M4和M2经由氧化机制和/或水解机制形成，没有观察到母体化合物1的直接2阶段轭合。在评估的所有物种中都观察到这两种代谢物，支持了使用这些物种用于化合物1的毒理学评价。在痕量水平上观察到许多其它代谢物。参与形成这些次要代谢物的代谢途径包括氧化、脱饱和、脱烷基化和次级2阶段轭合(乙酰化、甲酰化、葡萄糖醛酸化、糖基化和谷胱甘肽轭合)。
实施例2. 化合物1的体内代谢物谱和代谢物鉴定
使用来自毒理学研究、胚胎发育研究和人临床研究的大鼠、犬、兔和人血浆样品以及人尿液样品，在研究中调查化合物1的体内代谢。
人样品
人血浆样品和尿液样品源自一项人临床研究，受试者为65岁以上的个体，每天给药15 mg并在第7天之前达到稳态。从收集直至分析期间，将样品在-75℃或更低的温度下储存。
在多次每天口服施用化合物1后的第7天在0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时和24小时收集来自每个化合物1给药的个体(15 mg；n=8)的人血浆样品，将其合并进行分析。在相同时间点收集的来自安慰剂给药的个体(n=2)的血浆和在第1天从化合物1给药的个体收集的给药前血浆用作用于代谢物鉴定的对照。
在多次每天口服施用化合物1后的第7天在0-4小时、4小时-8小时、8小时-12小时和12小时-24小时收集来自化合物1给药的个体(15 mg；n=8)的人尿液样品，也将其合并进行分析。在相同的时间段内，在第7天收集的来自安慰剂给药的个体(n=2)的尿液用作用于代谢物鉴定的对照。
血浆样品的合并和用于代谢物鉴定的制备
制备用化合物1(15 mg；n=8)或安慰剂(n=2)治疗的每个人个体的时间归一化的合并血浆样本(第7天；0-24 h) (参见，例如，Hamilton等人, Clin. Pharmacol. Ther. 1983, 29(3):408-13)。然后通过从为每个个体制备的合并样品中取等体积样品并合并，制备了用化合物1或安慰剂给药的人个体的复合的时间归一化的合并血浆样品。通过合并等体积的来自用化合物1治疗的人个体的给药前血浆(n=8)制备复合的对照血浆样品。
用冰冷的乙腈(500 μL)处理准备用于代谢物鉴定的合并血浆样品的等分试样(100 μL)、混合并离心(2000 g；4℃；10分钟)。将上清液(550 μL)取出，并且在氮气流(35℃)下干燥至干，并且在分析前将干提取物重组于200 μL 90:10 (v/v)的水：乙腈中。将剩余的样品等分试样储存在-80℃下。
人尿液样品的合并和用于代谢物鉴定的制备
通过将在每个时间段收集的样品按比例量合并，制备用化合物1(15 mg；n=8)或安慰剂(n=2)治疗的每个人个体的复合尿样(第7天；0-24 h)。然后，通过将来自每个个体的合并的尿液按比例量合并，制备了用化合物1或安慰剂给药的人个体的复合交叉个体尿液样品。在分析前将所有尿液池混合并离心(2000 g；4℃；10分钟)。将剩余的样品等分试样储存在-80℃下。
化合物1的代谢物的LC-MS鉴定
使用Vion Q-ToF质谱仪(Waters)、Acquity I-级 LC泵、柱加热器、样品管理器和光电二极管阵列检测器(Waters)通过LC-MS分析样品。将质谱仪设置成在正离子模式下操作，并且进行多次实验以使得能够获得全扫描和产物离子数据。代谢物“鉴定”是指通过比较它们的预测的和观察到的精确质量以及其它适合的LC-MS技术而被认为与化合物1相关的推定的代谢物。将代谢物丰度计算为给定样品中总药物相关物质的百分比；对MS峰面积进行核对并求和，并将每个代谢物的丰度计算为每个样品中总药物相关物质的百分比。基于表观丰度，代谢物如果以总药物相关物质的10%或更多存在则被分类为“主要”，如果在1%和<10%之间则被分类为“次要”，如果<1%则被分类为“痕量”。
HPLC条件
MS条件
来自交叉个体池的人血浆中的化合物1的代谢物鉴定
交叉个体人血浆(n = 8；第7天，0-24小时池)的LC-MS分析表明未改变的化合物1(m/z 347；P [母体])是交叉个体人血浆中主要的药物相关成分，占总药物相关物质的82.0%。由氨基甲酸乙酯部分的水解产生的主要产物(m/z 275；P-72；代谢物M4；脱乙氧基羰基的产物)似乎是交叉个体人血浆中最丰富的代谢物，占总药物相关物质的11.4%。氨基甲酸乙酯部分的乙基的单氧化产物(m/z 363；p+16；代谢物M7)和N-去甲基化产物(m/z 333；P-14；代谢物M2)被检测为次要代谢物，分别占总药物相关物质的1.0%和2.3%。在人血浆中检测到几种痕量代谢物(各自估计占总药物相关物质的<1%)：与氨基甲酸乙酯部分的水解结合葡萄糖轭合相符的产物(m/z 437；P+90M4+葡萄糖)，推测由氨基甲酸乙酯部分的水解结合甲酰化得到的产物(m/z 303；P-44；代谢物M5)，氮杂螺部分中水合(即，添加H2O)的产物(m/z 365；p+18；代谢物M8)，氮杂螺部分中单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M10)，氮杂螺、哌啶或吡唑环中单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M11)，哌啶或吡唑环中单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M13)，推测由氨基甲酸乙酯部分的水解结合乙酰化得到的产物(m/z 317；P-30；代谢物M14)，由N-脱甲基化结合单氧化得到的产物(m/z 349，P+2；代谢物M17)，与氨基甲酸乙酯部分的水解结合N-脱甲基化相符的产物(m/z 261，P-86；代谢物M18)和单氧化产物(m/z 363；p+16；代谢物M19)。还检测到涉及氨基甲酸乙酯基团的水解和/或氧化的另外的低丰度次级代谢物。
来自交叉个体池的人尿液中的化合物1的代谢物鉴定
交叉个体人尿液(n = 8；第7天，0-24小时池)的LC-MS分析表明未改变的化合物1(m/z 347；P [母体])是交叉个体人尿液中主要的药物相关成分，占总药物相关物质的63.3%。由氨基甲酸乙酯部分的水解产生的产物(m/z 275；P-72；代谢物M4)似乎是交叉个体人尿液中的主要代谢物，并且占总药物相关物质的26.4%。在人尿液中观察到几种次要代谢物(估计占总药物相关物质的1.2%至3.3%)：氨基甲酸乙酯部分的乙基的单氧化产物(m/z363；p+16；代谢物M7)，氮杂螺部分中水合(即，添加H2O)的产物(m/z 365；p+18；代谢物M8)，N-去甲基化的产物(m/z 333；P-14；代谢物M2)和与氨基甲酸乙酯部分的水解结合N-脱甲基化相符的产物(m/z 261；P-86；代谢物M18)。在人尿液中也检测到几种痕量代谢物(各自估计占总药物相关物质的<1%)：推测由氨基甲酸乙酯部分的水解结合甲酰化得到的产物(m/z303；P-44；代谢物M5)，氮杂螺部分中单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M10)，氮杂螺、哌啶或吡唑环中单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M11)，推测由氨基甲酸乙酯部分的水解结合乙酰化得到的产物(m/z 317；P-30；代谢物M14)，由N-脱甲基化结合单氧化得到的产物(m/z 349，P+2；代谢物M17)和单氧化的产物(m/z 363；p+16；代谢物M19)。在表4和图2中提供了在多次每天口服施用后化合物1在人血浆和尿液中的拟议的代谢物的概述。
表4.
a 取自人血浆的值
b 来自化合物1给药的个体的复合时间归一化的人血浆样品(第7天；0-24 h)
c 来自化合物1给药的个体的复合人尿液样品(第7天；0-24 h)
ND =未检测到
对大鼠、犬、兔和人血浆样品的分析显示未改变的化合物1为主要的循环成分。与体外数据(实施例1)一致，代谢物M4和M2是化合物1的两种最丰富的人循环代谢物，代表在多次口服15 mg剂量的化合物1后收集的血浆中总药物相关物质的预计11.4% (M4)和2.3%(M2)。这些代谢物也在大鼠、犬和兔血浆中观察到。在痕量水平上观察到其它人循环代谢物。
通常，在人尿液中检测到的代谢物与在人血浆中检测到的代谢物定性地相似。在多次15 mg口服给药化合物1后收集的尿液样品中，母体药物是主要的药物相关成分，占总药物相关物质的预计63.3%。代谢物M4被鉴定为人尿液中最丰富的代谢物，占总药物相关物质的26.4%。
还对相对于人在大鼠、犬和兔血浆中化合物1代谢物暴露进行了初步比较。通过LC-MS/MS分析来自13周毒理学研究的合并的大鼠和犬血浆、来自胚胎发育研究的合并的兔血浆和来自临床研究的合并的人血浆。通过比较相关的LC-MS-MS峰面积，将合并的动物血浆样品中代谢物的暴露与人血浆池中代谢物的暴露进行比较。评价的代谢物包括代谢物M4、代谢物M2和另外的痕量水平的人代谢物。使用LC-MS/MS测量的代谢物的相对丰度在大鼠、兔、犬和猴的血浆中大于在人的血浆中。这些数据表明在非临床物种中已经充分评价了这些人代谢物的安全性。
根据前述描述，除了本文描述的那些以外，发明的各种修改对于本领域的技术人员而言也将变得显而易见。此类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。在本申请中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过援引以其整体并入本文。

Claims (20)

1.式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢和氘。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个是氘。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的两个各自是氘。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的三个各自是氘。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的四个各自是氘。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的五个各自是氘。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是氘。
8.根据权利要求1所述的化合物，其是式II的化合物：
II
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其是式III的化合物：
III
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其是式IIIa的化合物：
IIIa
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其是式IV的化合物：
IV
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其是式IVa的化合物：
IVa
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
15.药物组合物，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
16.治疗有需要的个体的认知障碍、精神病性障碍、运动障碍、成瘾或用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重性的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述精神病性障碍是精神分裂症。
18.治疗有需要的个体的阿尔茨海默病或路易体痴呆的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其是治疗阿尔茨海默病的方法。
20.根据权利要求18所述的方法，其是治疗路易体痴呆的方法。
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