CN120529938A - 用于使用诱发电位引导脊髓刺激的系统和方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于脊髓刺激(SCS)的方法和系统。该方法和系统涉及使用植入患者脊柱内的电极引线来记录由刺激诱发的神经反应。所公开的神经反应在多个方面与先前在SCS背景下测量的电反应不同，诸如刺激伪影和诱发复合动作电位(ECAP)。所公开的神经反应典型地在诱发刺激脉冲之后的稍晚些时间发生。另一个显著特征是，当诱发刺激频率超低、例如约10Hz或更低时，所公开的神经反应总体上以一致的、相对不变的幅度最显着地观察到。所公开的方法和系统可以使用这些神经反应作为疼痛、治疗和/或另一临床相关维度的指示，以指导/确认刺激放置，以及用于刺激参数的反馈控制。

Description

用于使用诱发电位引导脊髓刺激的系统和方法

技术领域

本申请涉及可植入医疗设备(IMD)，并且更具体地涉及在可植入刺激器设备中感测信号。

背景技术

可植入神经刺激器设备是生成电刺激并向身体神经和组织递送电刺激以治疗各种生物性紊乱的可植入医疗设备(IMD)，诸如用于治疗心律失常的起搏器、用于治疗心脏纤颤的除纤颤器、用于治疗耳聋的耳蜗刺激器、用于治疗失明的视网膜刺激器、用于产生协调的肢体运动的肌肉刺激器、用于治疗慢性疼痛的脊髓刺激器、用于治疗运动和心理障碍的皮质和深部脑刺激器、以及用于治疗尿失禁、睡眠呼吸暂停、肩关节半脱位等的其他神经刺激器。接下来的描述通常集中于本发明在脊髓刺激(SCS)系统中的使用，诸如美国专利6,516,227中所公开的。然而，本发明可以发现适用于任何可植入神经刺激器设备系统。

SCS系统典型地包括图1中示出的可植入脉冲发生器(IPG)10。IPG 10包括生物兼容性设备外壳12，其容纳用于为IPG工作提供电力的电池14和电路。IPG 10经由形成电极阵列17的一个或多个电极引线耦合到组织刺激电极16。例如，可以使用一个或多个经皮引线15，其具有在柔性本体18上承载的环形或开口环电极16。在另一示例中，桨状引线19提供定位于其大体上平坦表面中的一个上的电极16。引线内的引线导线20被耦合到电极16和可插入到固定在IPG 10上的头部23中的引线连接器22中的近端触点21，该头部可以包括例如环氧树脂。一旦插入，近端触点21就连接到引线连接器22内的头部触点24，该头部触点24继而由馈通引脚25通过外壳馈通26耦合到外壳12内的刺激电路28。

在示出的IPG 10中，存在32个电极(E1-E32)，在四个经皮引线15之间分开，或包含在单个桨状引线19中，并且因此，头部23可包括八电极引线连接器22的2x2阵列。但是，IPG中引线的类型和数量以及电极的数量是特定于应用的，并且因此可以变化。导电外壳12还可以包括电极(Ec)。在SCS应用中，典型地将一个或多个电极引线植入到患者脊髓中靠近硬脑膜的脊柱中，优选地跨越患者脊柱的左右两侧。近端触点21通过患者组织隧穿到远处位置，诸如IPG外壳12被植入的臀部，在该点处它们被耦合到引线连接器22。在被设计用于直接植入需要刺激的部位处的其他IPG示例中，IPG可以是无引线的，其电极16替代地出现在IPG 10的主体上以用于接触患者组织。在其他解决方案中，一个或多个IPG引线可以与IPG10集成在一起并永久连接到IPG 10。SCS治疗的目标是提供来自电极16的电刺激，以缓解患者的症状，诸如慢性背痛。

IPG 10可以包括天线27a，以允许其与用于编程或监视IPG的多个外部设备进行双向通信，诸如手持式患者控制器或临床医生编程器(clinician’s programmer，CP)，如例如在美国专利申请公开2019/0175915中描述的。如示出的天线27a在外壳12内包括导电线圈，尽管线圈天线27a也可以出现在头部23中。当天线27a被配置为线圈时，优选地使用近场磁感应发生与外部设备的通信。IPG 10也可以包括射频(RF)天线27b。在图1中，RF天线27b被示出在头部23内，但是它也可以在外壳12内。RF天线27b可以包括贴片、插槽或导线，并且可以作为单极子或偶极子操作。RF天线27b优选地使用远场电磁波进行通信，并且可以根据诸如蓝牙、Zigbee、MICS和诸如此类的任何数量的已知RF通信标准进行操作

IPG 10中的刺激典型地由脉冲提供，该脉冲中的每个可以包括多个相位，诸如30a和30b，如图2A的示例中示出的。刺激参数典型地包括幅度(电流I，尽管也可以使用电压幅度V)；频率(F)；脉冲或其独立相位的脉冲宽度(PW)；所选以提供刺激的电极16；以及这些所选电极的极性，即它们是否充当向组织拉(source)电流的阳极或从组织灌(sink)电流的阴极。这些以及可能的其他刺激参数一起包括刺激程序，IPG 10中的刺激电路28可以执行该刺激程序以向患者提供治疗刺激。

在图2A的示例中，电极E4已经被选择为阳极(在其第一相位30a期间)，并且因此提供了脉冲，该脉冲向组织拉幅度为+I的正电流。电极E5已经被选择为阴极(同样在第一相位30a期间)，并且因此提供了从组织灌幅度为-I的对应负电流的脉冲。这是双极刺激的示例，其中仅两个基于引线的电极用于向组织提供刺激(一个阳极，一个阴极)。然而，可以选择超过一个的电极在给定的时间处充当阳极，并且可以选择超过一个的电极在给定的时间处充当阴极。在被称为的单极情况下，外壳电极Ec(12)也可以被选择为电极或电流回路。

如所提到的IPG 10包括刺激电路28以在患者的组织处形成规定的刺激。图3示出了刺激电路28的示例，其包括一个或多个电流拉电路40i和一个或多个电流灌电路42i。拉电路40i和灌电路42i可以包括数模转换器(DAC)，并且根据它们分别发出的正(拉、阳极)电流和负(灌、阴极)电流可以被称为PDAC 40i和NDAC 42i。在所示出的示例中，NDAC/PDAC40i/42i配对专用(硬接线)于特定的电极节点ei 39。出于以下解释的原因，每个电极节点ei 39均经由隔直流电容器Ci 38连接到电极Ei 16。在该示例中的刺激电路28还支持选择导电外壳12作为电极(Ec12)，典型地选择该外壳电极用于单极刺激。PDAC 40i和NDAC 42i也可以包括电压源。

对PDAC 40i和NDAC 42i的适当控制允许任何电极16充当阳极或阴极以产生通过患者组织R的电流，希望具有良好的治疗效果。在所示出的示例中(图2A)，以及在第一相位30a期间(其中电极E4和E5分别被选择为阳极和阴极)，PDAC 404和NDAC 425被激活并进行数字编程以产生具有正确时序(例如，按照规定的频率F和脉冲宽度PWa)的期望电流I。在第二相位30b(PWb)期间，PDAC 405和NDAC 424将被激活以反转电流的极性。可以同时选择一个以上的阳极电极和一个以上的阴极电极，并且因此电流可以流经电极16中的两个或多个电极之间的组织R。

刺激电路28的电力由顺从电压VH提供。如美国专利申请公开2013/0289665中进一步详细描述的，顺从电压VH可以由顺从电压发生器29产生，该顺从电压发生器29可以包括用于将电池14的电压(Vbat)升压至足以驱动规定电流I通过组织R的电压VH的电路。顺从电压发生器29可以包括如‘665公开中描述的基于电感器的升压转换器，或者可以包括基于电容器的电荷泵。因为组织的电阻是可变的，所以VH也可以是可变的，并且在一个示例中可以高达18伏。

其他刺激电路28也可以在IPG 10中使用。在未示出的示例中，开关矩阵可以介入一个或多个PDAC 40i与电极节点ei 39之间，并且介入一个或多个NDAC 42i与电极节点之间。开关矩阵允许在给定时间处将PDAC中的一个或多个或NDAC中的一个或多个连接到一个或多个阳极或阴极电极节点。刺激电路的各种示例可以在美国专利6,181,969、8,606,362、8,620,436、以及美国专利申请公开2018/0071520和2019/0083796中找到。图3的刺激电路28中的大部分(包括PDAC 40i和NDAC 42i、开关矩阵(如果存在的话)以及电极节点ei 39)可以集成在一个或多个专用集成电路(ASIC)上，如美国专利申请公开2012/0095529、2012/0092031和2012/0095519中描述的，通过引用并入本文。如这些参考文献中解释的，一个或多个ASIC还可以包含在IPG 10中有用的其他电路，诸如遥测电路(用于将芯片外与遥测天线27a和/或27b进行对接)、顺从电压发生器29、各种测量电路等。本文所述的刺激电路提供了多个独立电流控制(MICC)(或多个独立电压控制)，以引导对多个电极之间的电流细分化(fractionalization)的估计并估计提供期望强度的总幅度。换句话说，总阳极电流可以在两个或更多个电极之间拆分和/或总阴极电流可以在两个或更多个电极之间拆分，从而允许调整刺激位置和产生的场形状。例如，可以通过在两个物理电极之间对电流进行细分化来在两个物理电极之间的位置处创建“虚拟电极”。换句话说，虚拟电极不与物理电极中的何一个共址。

图3中还示出了串联放置在电极节点ei 39和电极Ei 16(包括外壳电极Ec 12)中的每个之间的电极电流路径中的隔直流电容器Ci 38。隔直流电容器38充当防止DC电流注入患者的安全措施，例如如果刺激电路28中存在电路故障，则可能发生这种情况。隔直流电容器38典型地设置在芯片外(在一个或多个ASIC之外)，并且替代地可以在用于集成其各种组件的IPG 10中的电路板中或其上设置，如美国专利申请公开2015/0157861中所解释的。

尽管未示出，但包括刺激电路28的IPG 10中的电路也可以被包括在外部试验刺激器(ETS)设备中，该ETS设备用于在试验时段期间和在IPG 10植入之前模拟IPG的操作。ETS设备典型地在电极阵列17已经植入患者体内之后使用。电极阵列17中的引线的近端穿过患者的切口并连接到外部穿戴的ETS，从而允许ETS在试验时段期间向患者提供刺激。在USP9,259,574和美国专利申请公开2019/0175915中描述了涉及ETS设备的更多细节。

再次参考图2A，所示出的刺激脉冲是双相的，其中每个电极处的每个脉冲包括第一相位30a，随后是相反极性的第二相位30b。双相脉冲有助于主动地恢复可能存储在电极电流路径中的电容组件(诸如隔直流电容器38、电极/组织界面或组织本身内)上的任何电荷。为了在每个脉冲的第二脉冲相位30b结束时恢复所有电荷(Vc4＝Vc5＝0V)，第一相位30a和第二相位30b优选地在每个电极处是电荷平衡的，其中这些相位包括相等数量但极性相反的电荷。在所示出的示例中，对于脉冲相位30a和30b中的每个，通过使用相同的脉冲宽度(PWa＝PWb)和相同的幅度(|+I|＝|-I|)来实现这种电荷平衡。然而，如已知的，如果两个相位30a和30b的幅度和脉冲宽度的乘积相等，则脉冲相位30a和30b也可以电荷平衡。

图3示出了刺激电路28可以包括被动恢复开关41i，其在美国专利申请公开2018/0071527和2018/0140831中进一步描述。被动恢复开关41i可以附接到电极节点39中的每个，并且用于在发出第二脉冲相位30b之后被动地恢复在隔直流电容器Ci 38上剩余的任何电荷——即，在不使用DAC电路主动驱动电流的情况下恢复电荷。被动电荷恢复可以是谨慎的，这是因为刺激电路28中的非理想性可能导致不完全电荷平衡的脉冲相位30a和30b。通过闭合被动恢复开关41i，被动电荷恢复典型地发生在脉冲之间的安静时段的至少一部分30c(图2A)期间。如图3中示出的，未耦合到电极节点39的开关41i的另一端连接到公共参考电压，其在本示例中包括电池14的电压Vbat，但也可以使用另一个参考电压。如上面引用的参考文献中所解释的，被动电荷恢复倾向于通过将电容器并联放置在参考电压(Vbat)和患者组织之间来平衡隔直流电容器38和其他电容组件上的电荷。请注意，被动电荷恢复在图2A中的30c期间示出为小的指数衰减曲线，其可以是正的或负的，这取决于脉冲相位30a或30b是否在给定电极处具有电荷优势。

图4示出了可以与IPG 10和/或ETS 80进行无线数据通信的各种外部设备，包括患者、手持外部控制器45和临床医生编程器50。设备45和50都可以用于向IPG 10或ETS 80无线地发送刺激程序，即对它们的刺激电路28和44进行编程，以产生具有前面描述的所需形状和时序的脉冲。设备45和50也可用于调整IPG 10或ETS 80当前正在执行的刺激程序的一个或多个刺激参数。设备45和50还可以从IPG 10或ETS 80接收信息，诸如各种状态信息等。

例如，外部控制器45可以如美国专利申请公开2015/0080982中所述，并且可以包括配置为与IPG 10一起工作的专用控制器。外部控制器45还可以包括通用移动电子设备(诸如移动电话)，其已经用医疗设备应用(Medical Device Application，MDA)进行编程，以允许其作为IPG 10或ETS 80的无线控制器工作，如美国专利申请公开2015/0231402中所述。外部控制器45包括用户界面，其包括用于输入命令的装置(例如按钮或图标)和显示器46。外部控制器45的用户界面使患者能够调整刺激参数，尽管与稍后描述的更强大的临床医生编程器50相比，它的功能可能有限。

外部控制器45可以具有能够与IPG 10和ETS 80通信的一个或多个天线。例如，外部控制器45可以具有能够与IPG 10或ETS 80中的线圈天线27a或42a无线通信的近场磁感应线圈天线47a。外部控制器45还可以具有能够与IPG 10或ETS 80中的RF天线27b或42b无线通信的远场RF天线47b。

外部控制器45还可以具有控制电路48，诸如微处理器、微型计算机、FPGA、其他数字逻辑结构等，其能够执行电子设备中的指令。控制电路48例如可以接收患者对刺激参数的调整，并创建要被无线地发送到IPG 10或ETS 80的刺激程序。

美国专利申请公开2015/0360038中进一步描述了临床医生编程器50，此处仅作简要解释。临床医生编程器50可以包括计算设备51，诸如台式机、膝上型电脑或笔记本电脑、平板电脑、移动智能手机、个人数据助理(Personal Data Assistant，PDA)型移动计算设备等。在图4中，计算设备51被示出为膝上型电脑，其包括典型的计算机用户界面装置，诸如屏幕52、鼠标、键盘、扬声器、手写笔、打印机等，为了方便起见，没有示出所有这些装置。图4中还示出了临床医生编程器50的辅助设备，这些设备通常特定于其作为刺激控制器(诸如通信“棒”54和操纵杆58)的操作，它们可耦合到计算设备51上的合适端口，例如USB端口59。

临床医生编程器50中用于与IPG 10或ETS 80通信的天线可以取决于这些设备中包括的天线的类型。如果患者的IPG 10或ETS 80包括线圈天线27a或82a，则棒54同样可以包括线圈天线56a，以在短距离内建立近场磁感应通信。在这种情况下，棒54可以被附着在患者附近，诸如通过将棒54放置在患者可穿戴的带或皮套中，并靠近患者的IPG 10或ETS80。如果IPG 10或ETS 80包括RF天线27b或82b，则棒54、计算设备51或两者同样可以包括RF天线56b，以在更远的距离与IPG 10或ETS 80建立通信。(在这种情况下可能不需要棒54)。临床医生编程器50还可以无线地或经由以太网或网络端口处提供的有线链接与其他设备和网络(诸如互联网)建立通信。

为了对IPG 10或ETS 80的刺激程序或参数进行编程，临床医生与计算设备51的显示器52上提供的临床医生编程器图形用户界面(graphical user interface，GUI)64进行交互。如本领域技术人员所理解的，GUI 64可以通过在计算设备51上执行临床医生编程器软件66来渲染，该软件可以被存储在设备的非易失性存储器68中。本领域技术人员将另外认识到，能够在计算设备中执行程序的控制器电路70(诸如微处理器、微型计算机、FPGA、其他数字逻辑结构等)可以促进计算设备51中临床医生编程器软件66的执行。在一个示例中，控制器电路70可以包括由英特尔公司制造的i5核处理器中的任何一个。这种控制器电路70除了执行临床医生编程器软件66和渲染GUI 64外，还可以经由天线56a或56b进行通信，以将通过GUI 64选择的刺激参数通信给患者的IPG 10。

虽然GUI 64被示出为在临床医生编程器50中操作，但外部控制器45的用户界面可以提供类似的功能，因为外部控制器45可以具有类似的控制器电路、软件等。

发明内容

本文公开了一种使用与植入患者脊髓中的一个或多个电极引线相连的脉冲发生器(PG)向患者脊髓提供电刺激的方法，每个电极引线包括多个电极，该方法包括：使用多个电极中的第一一个或多个电极作为刺激电极以向患者脊髓施加诱发刺激，使用多个电极中的第二两个或更多个电极作为记录电极以记录由诱发刺激在患者脊髓中诱发的神经反应，比较在记录电极中的每一个处的所记录的诱发神经反应，以及使用该比较来评估电极引线相对于脊髓的放置。根据一些实施例，诱发刺激具有10Hz或更低的频率。根据一些实施例，诱发神经反应发生在诱发刺激之后至少2毫秒。根据一些实施例，所引起的诱发神经反应指示患者脊髓内的突触活动。根据一些实施例，比较所记录的诱发神经反应包括提取所记录的神经反应的一个或多个特征。根据一些实施例，所提取的一个或多个特征包括峰幅度、曲线下面积和曲线长度中的一个或多个。根据一些实施例，比较所记录的诱发神经反应包括：确定诱发神经反应的极性在正极性和负极性之间切换所在的引线上的反转位置。根据一些实施例，该方法还包括：使用一个或多个患者度量来确定第一刺激配置，该第一刺激配置被配置为为患者提供经优化刺激；使用多个电极中的第一一个或多个电极来施加经优化刺激作为诱发刺激；以及确定与第一刺激配置相关联的所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值。根据一些实施例，一个或多个患者度量包括疼痛级别和/或疼痛-感觉异常重叠。根据一些实施例，一个或多个患者度量包括患者姿势。根据一些实施例，一个或多个患者度量使用一个或多个传感器和/或经由外部设备从患者接收的输入来确定。根据一些实施例，一个或多个传感器包括加速度计。根据一些实施例，一个或多个传感器包括穿戴式传感器。根据一些实施例，所记录的诱发神经反应的一个或多个特征包括以下项中的一个或多个：峰幅度、曲线下面积、曲线长度、和诱发神经反应的极性在正极性到负极性之间切换所处的引线上的反转位置。根据一些实施例，方法还包括确定所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值的变化并且基于该变化调整第一刺激配置。根据一些实施例，PG是可植入脉冲发生器(implantable pulse generator，IPG)。根据一些实施例，PG是外部试验刺激器(external trial stimulator，ITS)。

本文还公开了一种包括指令的非暂时性计算机可读介质，该指令当在计算机上执行时将计算机配置为执行根据上述任一实施例所述的方法。

本文还公开了一种使用连接到植入患者脊髓中的一个或多个电极引线的脉冲发生器(PG)向患者脊髓提供电刺激的系统，每个电极引线包括多个电极，该系统包括：控制电路，其被配置为：使用多个电极中的第一一个或多个电极作为刺激电极以向患者脊髓施加诱发刺激，使用多个电极中的第二两个或更多个电极作为记录电极以记录由诱发刺激在患者脊髓中诱发的神经反应，比较在记录电极中的每一个处的所记录的诱发神经反应，以及使用比较来评估电极引线相对于脊髓的放置。根据一些实施例，诱发刺激具有10Hz或更低的频率。根据一些实施例，诱发神经反应发生在诱发刺激之后至少2毫秒。根据一些实施例，所引起的诱发神经反应指示患者脊髓内的突触活动。根据一些实施例，比较所记录的诱发神经反应包括提取所记录的神经反应的一个或多个特征。根据一些实施例，所提取的一个或多个特征包括峰幅度、曲线下面积和曲线长度中的一个或多个。根据一些实施例，比较所记录的诱发神经反应包括确定诱发神经反应的极性在正极性和负极性之间切换所处的引线上的反转位置。根据一些实施例，该控制电路还被配置为：使用一个或多个患者度量来确定第一刺激配置，该第一刺激配置被配置为为患者提供经优化刺激；使用多个电极中的第一一个或多个电极来施加经优化刺激作为诱发刺激；以及确定与第一刺激配置相关的所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值。根据一些实施例，一个或多个患者度量包括疼痛级别和/或疼痛-感觉异常重叠。根据一些实施例，一个或多个患者度量包括患者姿势。根据一些实施例，一个或多个患者度量使用一个或多个传感器和/或经由外部设备从患者接收的输入来确定。根据一些实施例，一个或多个传感器包括加速度计。根据一些实施例，一个或多个传感器包括穿戴式传感器。根据一些实施例，所记录的诱发神经反应的一个或多个特征包括以下项中的一个或多个：峰幅度、曲线下面积、曲线长度、和诱发神经反应的极性在正极性到负极性之间切换所处的引线上的反转位置。根据一些实施例，控制电路还被配置为确定所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值的变化并且基于该变化调整第一刺激配置。根据一些实施例，PG是被配置为植入患者体内的可植入脉冲发生器(IPG)，并且其中，控制电路被配置在IPG内。根据一些实施例，控制电路被配置在外部计算系统内，该外部计算系统被配置为向PG传送控制命令。

附图说明

图1示出了根据现有技术的可植入脉冲发生器(IPG)。

图2A和图2B示出了根据现有技术的可由IPG产生的刺激脉冲的示例。

图3示出了根据现有技术的可用于IPG的刺激电路。

图4示出了根据现有技术的能够与IPG通信的外部设备。

图5示出了改进型IPG，其具有刺激能力和感测脊髓电图(ElectroSpinoGram，ESG)信号的能力，该信号可以包括由刺激引起的诱发复合动作电位(Evoked Compound ActionPotential，ECAP)

图6示出了各自独立并被组合在ESG中的刺激伪影、ECAP和诱发突触电位(ESP)。

图7示出了用于表征ESP的特征并使用该特征对SCS进行闭环反馈控制的算法。

图8示出了用于诱发和记录ESP的刺激。

图9示出了用于诱发和记录ESP的刺激。

图10示出了显示在不同位置处记录的ESP的GUI。

图11示出了用于优化刺激几何形状和波形的工作流程。

图12示出了将所记录的ESP行为与刺激位置和患者度量相关的图。

图13示出了用于使用ESP特征与刺激位置和患者度量的关系来维持治疗窗口的图。

图14示出了将神经反应变化与可能原因和结果相关的决策矩阵。

图15示出了神经反应变化与可能原因和结果之间的逻辑关系。

图16示出了以增大的幅度阐明神经反应阈值的脉冲程序。

图17A和图17B示出了以增加的频率的脉冲程序如何可用来阐明ESP滚降(roll-off)。

图18A和图18B示出了将姿势变化与ESP特征变化相关的示例。

具体实施方式

在脉冲发生器系统中，并且特别是在脊髓刺激器(SCS)脉冲发生器系统中，越来越有趣的发展是增加感测能力以补充这种系统所提供的刺激。图5示出了包括刺激和感测功能的IPG 100。如前所述的ETS还可以包括刺激和感测功能，以及图5所示的电路。

例如，感测从IPG 100接收到刺激的神经组织中的神经反应可能是有益的。一种这样的神经反应是诱发复合动作电位(ECAP)。ECAP包括由刺激募集的神经纤维所提供的累积反应，并且本质上包括所募集的神经元件(神经节或纤维)在其“点火(fire)”时的动作电位的总和。ECAP在图5中独立示出，并且包括多个峰，这些峰照惯例用P标记为正峰，并且用N标记为负峰，其中P1包括第一正峰，N1包括第一负峰，P2包括第二正峰，N2包括第二负峰，等等。注意，并非所有ECAP都将具有如图5中示出的确切形状和峰数量，这是因为ECAP的形状是被募集并参与其传导的神经元件的数量和类型的函数。ECAP通常是小信号，并且可能具有数百微伏甚至更高量级的峰间幅度。

图5还示出了电极阵列17，(在该示例中)包括单个经皮引线15，并示出了使用电极E3、E4和E5以在三极刺激模式下产生脉冲，其中(在第一相位30a期间)E3和E5包括阳极，并且E4包括阴极。也可以使用其他电极布置(例如双极等)。这样的刺激在以围绕所选择的电极为中心的患者组织的体积中产生电场130。电场130内的一些神经纤维(特别是那些靠近阴极电极E4的神经纤维)将被募集并点火，形成ECAP，该ECAP可以沿头侧朝向大脑行进并沿尾侧远离大脑行进。ECAP通过神经传导以取决于参与传导的神经纤维的速度穿过脊髓。在一个示例中，ECAP可以以约5cm/1ms的速度移动。美国专利申请公开2020/0155019描述了可用于检测ECAP的引线。

ECAP可以在一个或多个感测电极处被感测，这些感测电极可以从电极阵列17中的电极16中选择。感测优选地以差分方式发生，其中一个电极(例如S+、E8)用于感测，另一个(例如S-、E9)用作参考。这也可以被翻转，其中E8为电极E9(S+)处的感测提供参考(S-)。虽然未示出，但外壳电极Ec(12)也可以用作感测参考电极S-。感测参考S-还可以包括由IPG100提供的固定电压(例如，下文讨论的Vamp)，诸如接地，在这种情况下，感测将被称为单端而不是差分。

图5示出了感测电极E8(S+)处出现的波形，其中包括刺激伪影134和ECAP。刺激伪影134包括作为刺激的结果(即作为刺激在组织中产生的电场130的结果)而在组织中形成的电压。如美国专利申请公开2019/0299006中所述，组织中的电压可以在接地和用于为DAC供电的顺从电压VH之间变化，因此刺激伪影134可以处于伏特量级，因此明显高于刺激诱导的ECAP的幅度。一般来说，在感测电极处感测到的波形可以被称为脊髓电图(ESG)信号，其包括ECAP、刺激伪影134和即使没有刺激也可能由神经组织产生的其他背景信号。请注意，图5中感测电极S+处显示的ESG信号是理想化的。美国临时专利申请公开2022/0323764中的图示出了实际记录的ESG迹线。

刺激伪影134的幅度和感测电极S+和S-处的ECAP取决于许多因素，诸如刺激的强度以及感测电极与刺激的距离。ECAP随着刺激到感测距离的增加，其幅度趋向于减小，因为它们在组织中分散。随着刺激到感测距离的增加，刺激伪影134的幅度也会减小，因为电场130在更远的距离处更弱。注意，在提供脉冲期间，刺激伪影134通常也较大，由于组织的电容性或驱动电路(即DAC)的电容性，尽管在脉冲(即脉冲的最后相位30b)已停止后，它可能仍然存在。因此，电场130可能不会在脉冲停止后立即消散。

在IPG 100中对感测到的ESG信号中所包含的ECAP或刺激伪影134中的任一个或两个的特征进行感测可能是有用的，因为这样的特征可用于有用的目的。例如，神经反应特征可用于反馈(诸如闭环反馈)以调整IPG 100提供的刺激。参见例如USP 10,406,368；美国专利申请公开2019/0099602、2019/0209844、2021/0252287、2021/0252289、2019/0070418、2020/0147393和2022/0347479。ECAP评估还可被用于推断所募集的神经元件或纤维的类型，其进而可被用于调整刺激以选择性地刺激这类元件。参见例如美国专利申请公开2019/0275331。对ECAP特征的评估还可被用于确定心血管效应，诸如患者的心率。参见例如美国专利申请公开2019/0290900。在某种程度上，人们希望评估ECAP的被刺激伪影掩盖的特征，美国专利申请公开2019/0366094公开了可用于从ESG信号提取ECAP特征的技术。如在这些参考文献中的一些中所讨论的，检测到的ECAP还可以依赖于患者的姿势或活动，并且因此对ECAP特征的评估可以被用于推断患者的姿势，其然后继而可以被用于调整IPG 10所提供的刺激。

检测刺激伪影134的特征(本身的价值)也可能是有用的。例如，美国专利申请公开2022/0323764描述了刺激伪影的特征可用于确定患者姿势或活动，这继而又可用于调整IPG 100提供的刺激。

图5示出了IPG 100中电路的进一步细节，该电路可以提供刺激和感测脊髓电图(ESG)信号。IPG 100包括控制电路102，其可以包括微控制器，诸如由德州仪器有限公司制造的部件号MSP430，其在http://www.ti.com/microcontrollers/msp430–ultra-low-power-mcus/overview.html处的数据表中描述，其通过引用并入本文。同样可以使用其他类型的控制器电路来代替微控制器，诸如微处理器、FPGA、DSP或这些的组合等。控制电路102还可以整体或部分地形成在一个或多个专用集成电路(ASIC)中，诸如前面描述和并入的那些。

IPG 100还包括刺激电路28以在电极16处产生刺激，其可以包括前面所示出的刺激电路28(图3)。总线118向一个或多个PDAC 40_i或NDAC 42_i提供来自控制电路102(并且可能来自特征提取算法140，如下面描述的)的数字控制信号，以产生用于刺激脉冲并在所选择的电极处具有正确时序(PW、F)的规定幅度(I)的电流或电压。如前面提到的，DAC可以在顺从电压VH和接地之间被供电。同样如前面提到但并未在图4中示出的，开关矩阵可以介入在PDAC和电极节点39之间并且在NDAC和电极节点39之间，以将它们的输出路由到电极中的一个或多个(包括导电外壳电极12(Ec))。开关矩阵的控制信号(如果存在的话)也可以由总线118承载。注意，通向电极16的电流路径包括前面描述的隔直流电容器38，其通过防止无意地向电极和向患者组织供应DC电流来提供安全性。被动恢复开关41_i(图3)也可以存在，但为了简单起见，图5中没有显示。

IPG 100还包括感测电路115，并且电极16中的一个或多个可用于感测ESG信号。在这方面，每个电极节点39还可耦合到感测放大器电路110。在总线114的控制下，多路复用器108可以通过在给定时间内将一个或多个电极耦合到感测放大器电路110，来选择一个或多个电极以作为感测电极(S+，S-)进行操作，如下文进一步解释的。虽然图5中仅示出了一个多路复用器108和感测放大器电路110，但可能不止一个。例如，可以存在四个多路复用器108/感测放大器电路110配对，每个配对可在由IPG 100支持的四个时序通道之一内操作以提供刺激。由感测放大器电路输出的感测信号优选地由一个或多个模数转换器(一个或多个ADC)112转换为数字信号，其例如可以在50kHz下对感测放大器电路110的输出进行采样。一个或多个ADC 112还可以驻留在控制电路102内，特别是如果控制电路102具有A/D输入的话。多路复用器108还可以向感测放大器电路110提供固定参考电压Vamp，因为这在单端感测模式(即，将S-设置为Vamp)中是有用的。

为了不绕过由隔直流电容器38提供的安全性，到感测放大器电路110的输入优选地取自电极节点39。然而，隔直流电容器38将传递AC信号分量(在阻断直流分量时)，因此，正被感测的ESG信号中的AC分量(诸如ECAP和刺激伪影)仍然将容易地被感测放大器电路110感测到。在其他示例中，信号可以直接在电极16处被感测而无需通过介于中间的电容器38。

如上所述，优选地以差分方式感测ESG信号，在这方面，感测放大器电路110包括差分放大器，该放大器在其非反相输入处接收感测信号S+(例如E8)，在其反相输入处接收感测参考S-(例如E9)。如本领域技术人员理解，差分放大器将在其输出处从S+中减去S-，因此将抵消来自两个输入的任何共模电压。例如，当感测ECAP时，这可以是有用的，因为在这种情况下，从测量中(尽可能多地)减去相对较大规模的刺激伪影134可能是有用的。也就是说，请注意，差分感测将不会完全消除刺激伪影，因为感测电极S+和S-处的电压将不会完全相同。举例来说，每个将位于距离刺激稍有不同的距离处，因此将位于电场130中的不同位置。因此，即使当使用差分感测时，刺激伪影134仍然可以被感测。感测放大器电路110的示例以及使用这样的电路的方式可以在美国专利申请公开2019/0299006、2020/0305744、2020/0305745和2022/0233866中找到。

来自一个或多个ADC 112的数字化ESG信号(包括任何检测到的ECAP和刺激伪影)在编程到IPG的控制电路102中的特征提取算法140处接收。特征提取算法140分析数字化感测信号，以确定一个或多个ECAP特征和一个或多个刺激伪影特征，如例如美国专利申请公开2022/0323764中所述。这样的特征通常可以指示相关信号的大小和形状，但也可以指示其他因素(如ECAP传导速度)。本领域技术人员将理解，特征提取算法140可以包括可以存储在非暂时性机器可读介质上的指令，诸如IPG 100内的磁、光或固态存储器(例如与控制电路102相关联地存储)。

例如，特征提取算法140可以确定一个或多个神经反应特征(例如，ECAP特征)，其可以包括但不限于：

·任何峰(例如，N1)的高度；

·任何两个峰之间(诸如，从N1至P2)的峰间高度；

·峰高比(例如，N1/P2)；

·任何峰的峰宽(例如，N1的半峰全宽)；

·任何峰下的面积或能量；

·总面积或能量，包括减去或加上负峰下面积或能量的正峰下面积或能量；

·ECAP的曲线任何部分的长度(例如，从P1至N2的曲线长度)；

·定义了至少一部分ECAP的持续时间的任何时间(例如，从P1至N2的时间)；

·从刺激到发出ECAP的时间延迟，其指示出ECAP的神经传导速度，这在不同类型的神经组织中可能有所不同；

·ECAP的传导速度(即传导速率)，其可以通过对ECAP在其移动通过不同感测电极时进行感测来确定；

·任何先前特征的变化率，即有多少特征随时间变化；

·在指定时间窗口(例如，与神经反应、刺激伪影等重叠的时间窗口)中确定的指定频带(例如，delta、alpha、beta、gamma等)中确定的功率(或能量)；

·这些变量的任何数学组合或函数。

这样的ECAP特征可以由特征提取算法140来近似。例如，曲线下的面积可以包括在指定时间间隔内的感测到的数字样本的绝对值之和。类似地，曲线长度可以包括在指定时间间隔内的连续感测到的数字样本的差的绝对值之和。ECAP特征也可以在特定的时间间隔内被确定，这些时间间隔可以被参考为刺激的开始，或者从ECAP信号本身中参考(例如，参考峰N1)。

在本公开中，如上所述，ECAP特征也被称为神经特征或神经反应特征。这是因为这样的ECAP特征包含有关以下内容的信息：在刺激期间各种神经元件如何被激发/募集、以及此外的这些神经元件如何又自发地点火产生自发神经反应。

特征提取算法140还可以确定一个或多个刺激伪影特征，这些特征可能与刚才描述的ECAP特征相似，但也可能不同，以考虑刺激伪影134的不同形状。确定的刺激伪影特征可以包括但不限于：

·任何峰的高度；

·任何两个峰之间的峰间高度；

·峰高比；

·任何峰下的面积或能量；

·总面积或能量，包括减去或加上负峰下面积或能量的正峰下面积或能量；

·刺激伪影的曲线的任何部分的长度；

·定义刺激伪影中的至少一部分的持续时间的任何时间；

·任何先前特征的变化率，即多少特征随时间变化；

·在指定时间窗口(例如，与神经反应、刺激伪影等重叠的时间窗口)中确定的指定频带(例如，delta、alpha、beta、gamma等)中确定的功率(或能量)；

·信号中任何关键点的时延和/或时间延迟，例如正峰、负峰、过零等；以及

·这些变量的任何数学组合或函数。

同样，这样的刺激伪影特征可以由特征提取算法140近似，并且可以相对于特定的时间间隔来确定，这些时间间隔可以被参考为刺激的开始或结束，或者从刺激伪影信号本身内参考(例如，参考特定的峰)。

一旦特征提取算法140确定了这些特征中的一个或多个，它就可以在IPG 100中用于任何有用的效果，并且具体地可以用于调整IPG 100提供的刺激，例如通过经由总线118向刺激电路28提供新的数据来进行。这在上面引用的一些美国专利文件中进一步有所解释。例如，如果刺激电极和患者脊髓之间的距离改变(例如，因为姿势改变、咳嗽、运动等)，刺激可以基于所提取的特征进行调整，以保持优化的治疗刺激。

上面提到的SCS/神经感测专利和申请主要涉及ECAP和/或刺激伪影。发明人已经发现了可以在SCS期间感测、记录和发挥有用作用的其他神经反应。在不受理论束缚的情况下，发明人假设新的神经反应起源于突触和/或由将背柱轴突与背角的神经元连接的突触所诱发。新观察到的信号的突触起源的假设由CNQX(抑制突触活动的AMPA受体拮抗剂)致使新的神经反应消失的观察结果所支持。因此，新的神经反应在本公开中被称为诱发突触电位(evoked synaptic potential，ESP)。由于ESP起源于神经元，它们可以被用作疼痛、治疗窗口、副作用和/或感觉异常的生物标志物，以及用于指导刺激的适当放置和控制。

ESP在多个方面不同于刺激伪影和ECAP。一个区别是，感测ESP的能力高度依赖于感测和刺激电极的位置。具体地，ESP最容易在其所起源于的突触附近的位置处被感测到。ESP感测的位置-灵敏度与感测ECAP和/或刺激伪影形成对比，后两者如上所述从它们的起源点沿头侧和沿尾侧传播、并且因此可在沿着电极引线的各个位置处被感测到。换句话说，ESP也可以在沿着脊髓的多个位置处被感测到(如果背柱纤维具有到角中的多个突触进入点的话)，但不是以ECAP和伪影能被感测到的空间连续方式。因此，ESP感测位置比ECAP可检测到所在的位置受到的约束要大得多。此外，ECAP将展现行进的证据(即N1和P2的渐进时延变化)，但形态相对一致。取决于感测电极相对于神经衬底的位置，ESP也可以改变形态甚至反转。

ESP还倾向于在刺激之后以比ECAP和刺激伪影更长的延迟出现。图6示出了所记录的刺激伪影、ECAP和ESP，每个都是独立的，以及包含这三个所记录的信号中的每个的ESG。注意，ESP的发生晚于伪影和ECAP。相应地，ESP对ESG的贡献可以基于信号被记录期间的时间窗口来区分，如下面更详细地解释的。

ESP的另一个区别性特征是，在诱发刺激频率超低时(例如约10Hz或更低)，它们通常以一致的、相对不变的幅度被最显着地观察到。在较高频率下，ESP的幅度仅在少量周期后显著降低，但仍可能零星出现。在一些实施例中，以50Hz刺激诱发的ESP幅度在大约第四脉冲之后开始减小，并且然后保持在较小的稳定幅度。在10Hz刺激下，幅度下降得更慢，如果有的话。这与ECAP形成对比，即使在相对较高的频率(例如50Hz)下应用SCS时，ECAP也会保留其幅度和形态。此外，ESP也对应地比ECAP更宽。ECAP宽度(由N1到P2宽度限定)可以仅为1-2ms，而被大致限定为大正相的宽度的ESP宽度可以是或超过4-10ms，甚至更大。ESP通常以高于ECAP但低于不适阈值(DT)的刺激幅度引发。例如，一些实验已经表明，ECAP阈值大致为运动阈值(motor threshold)的30％左右，而ESP阈值大致为运动阈值的50％至60％左右。这表明，ECAP阈值需要最小的刺激幅度，其次是ESP阈值，其需要稍高的幅度。DT和运动阈值需要甚至更高的刺激幅度。这些阈值是指引发相应信号(诸如ECAP、ESP或运动活动)所需的刺激幅度。

本公开的方面涉及用于感测、记录、表征和使用ESP的方法和系统。例如，本公开的方面涉及使用ESP的一个或多个特征作为反馈控制变量来调整刺激参数(作为疼痛的指示)、和/或确定刺激的适当放置。例如，刺激参数和/或刺激位置可以被调整以最大化用于ESP的一个或多个特征的值。可替选地，参数和/或刺激位置可以被调整以最小化ESP的一个或多个特征，例如，如果ESP特征指示副作用的话。根据一些实施例，ESP特征可以与其他感测到的信号的特征结合使用，诸如用于反馈控制的ECAP和/或刺激伪影信号。

图7示出了用于使用ESP来引导SCS的算法700。该算法包括校准方面701和闭环反馈的实施方式(即步骤708)。校准方面可以部分地或全部地使用用于控制IPG(或ETS)的外部设备来执行，诸如临床医生编程器50和/或外部控制器45。闭环反馈控制的实施方式可以在IPG中执行，例如，使用IPG的控制电路。

在步骤702处，可以使用候选刺激参数值向患者脊髓提供刺激。刺激参数的示例如上所述，并且可以包括例如频率、脉冲宽度、幅度、相位间间隔、脉冲间间隔和类似物。候选刺激参数还可以包括刺激的位置，其可以基于被提供给所选活跃电极触点的电流的细分化来确定。出于本讨论的目的，假设的是，算法700正在寻求优化的刺激参数是刺激幅度。在那种情况下，步骤702将涉及提供具有第一候选幅度的刺激。

在步骤704处测量ESP。应当注意，测量ESP的前驱步骤可以包括确定优化位置(即，优化的一个或多个电极触点)，在此处要测量ESP。如上所解释的，ESP是位置依赖的，因此可能期望轮询各种电极触点以找到最佳感测ESP的一个或多个电极触点或触点。

如上所解释的，当以<10Hz的频率诱发时，ESP表现出一致的和持续的幅度，但也可以响应于具有50Hz或更低频率的刺激而被观察到。在较高频率下诱发的ESP在随后的刺激时段内可以表现出幅度减小。如果候选治疗刺激波形具有这样的频率，那么可以测量由候选治疗刺激波形诱发的ESP。如果候选治疗刺激波形具有较高频率，那么为诱发ESP的目的可能需要施加不同的刺激波形，或者根据以上标准检测到的ESP可能在随后的刺激时段内衰减。在本公开中，术语“治疗刺激”意指为治疗目的施加的刺激，诸如治疗患者的疼痛。术语“诱发刺激”应用于为诱发ESP的目的而施加的刺激。诱发刺激可以具有被特别配置为诱发ESP的频率，例如，低于10Hz。根据一些实施例，诱发刺激可以包括单个脉冲。

图8示出了其中在电极引线15的第一一个或多个电极触点(图示中的电极触点802a和802b)处施加治疗刺激的实施例。在算法700的步骤704的上下文中(图7)，在电极触点802a和802b处施加的治疗刺激可以是具有候选幅度的候选刺激波形。可以在第二一个或多个电极触点(图示中的804a和804b)处同时施加诱发刺激。请注意，诱发刺激可以具有比治疗刺激更低的频率。诱发刺激可以具有超低频率，例如，小于10Hz。一个或多个电极触点(图示中的电极触点806)可被用于感测ESP。请注意，为了清楚起见，在图8的ESP信号中省略了刺激伪影和ECAP信号。

图9示出了施加治疗刺激和诱发刺激两者的另一个实施例。在图9中，在第一持续时间内，在第一一个或多个电极(图示中的电极触点802a和802b)处提供治疗刺激。在第二持续时间内，施加延迟时段。在延迟之后，在一个或多个电极处发出诱发刺激，该一个或多个电极可以(或可以不)与第一一个或多个电极相同。在第三持续时间内发出该诱发刺激，在此期间在一个或多个记录电极触点(图示中的电极触点806)处可记录ESP。治疗刺激可以在诱发刺激后恢复，其可以延迟又一个间隔。

再次参考图7，根据步骤704，图8或图9中所示的实施例中的任一者可被用于响应于候选刺激参数而测量ESP。此外，回想一下，与其他可检测的反应(诸如刺激伪影和/或ECAP)相比，ESP典型地在诱发刺激之后在时间上稍晚出现，如图6所示。因此，记录ESP(步骤704)可以包括：在发出诱发刺激和在感测电极处记录的开始之间施加延迟持续时间，以(尽可能/实际地)避免记录刺激伪影和ECAP而仅记录ESP。根据一些实施例，延迟持续时间可以是例如诱发刺激之后的大约3毫秒、2.5毫秒或2毫秒等。根据一些实施例，记录的计时可被键控到感测到的刺激伪影或感测到的ECAP信号的特征。例如，算法可以感测ECAP的特征，诸如ECAP的N1峰，并且然后在记录ESP之前等待附加的1或1.5毫秒。可替选地，算法可以感测刺激伪影的特征，诸如刺激伪影的上升相、伪影的沉降相等，并且基于该伪影特征对ESP的感测进行计时。此外，如上所述，ESP也对应地比ECAP宽。因此，一些实施例涉及在感测的开始之后继续感测达5-10毫秒或更长时间，从而捕获ESP信号的大部分或全部。根据一些实施例，如果不存在ECAP信号，则感测到的假定ESP信号可被拒绝。

步骤704还包括确定用于ESP的特征的一个或多个值。所确定的ESP特征可以类似于上文描述的可以针对刺激伪影和/或ECAP确定的特征中的任何特征。可被确定的ESP特征的示例可以是峰高度、曲线下面积、曲线长度、曲线形状(诸如衰变速率)、或上述特征中的任何特征。

在步骤706处，所确定的ESP特征被用于发展关系，或“传递函数”，其将一个或多个ESP特征与和治疗目标符合的刺激参数相关。图7示出了传递函数707的示例，其中ESP特征值(F)被绘制为刺激参数值(P)的函数。在图示的实施例中，可以确定与优化的治疗结果相对应的刺激参数。治疗结果的示例可涉及疼痛缓解、刺激位置、疼痛-感觉异常重叠、神经募集等。在附图中，与优化的治疗结果(诸如疼痛缓解)相对应的参数(诸如刺激幅度、脉冲宽度、速率、每单位时间递送的总电荷和/或参数包络函数调制因子)的值可被表示为P(Opt.)。例如，刺激值P(Opt.)可以表示导致患者的优化的疼痛缓解的刺激幅度。P1和P2之间的参数值的范围(ΔP)可以对应于提供可接受的疼痛缓解的刺激幅度的范围。例如，范围(ΔP)可以对应于治疗窗口。传递函数将刺激参数值与一个或多个ESP特征的对应值相关联。换句话说，可以识别出与优化的刺激幅度(以及相应地，优化的疼痛缓解)相对应的ESP特征值F(Opt.)。可以识别出与刺激参数值的范围ΔP相对应的ESP特征值的范围(ΔF)。步骤702-706可以重复，直到传递函数被确定为足够精确。

在步骤708处，ESP特征的值和传递函数可被用于刺激的闭环反馈控制。如上所述，IPG中的控制电路可以用一组或多组指令来编程，该一组或多组指令被配置为致使IPG基于ESP的特征来调整刺激参数。根据一些实施例，IPG可被配置为提供治疗刺激并周期性地发出诱发刺激。治疗刺激可以是亚感知或者感觉异常或者亚感知和感觉异常两者的组合。诱发刺激和治疗刺激可以同时发生，如图8所示，或在不同时间发生，如图9所示。如果同时递送，则设备可以被配置为在之后停止治疗刺激足够长的时间，使得ESP可被感测到，例如如果治疗波形是高能量波形的话。如果治疗刺激正以与ESP不兼容的速率递送，则该设备还可以被配置为在递送诱发刺激之前暂停治疗刺激1-2秒。

IPG可以包括闭环反馈控制算法，其被配置为使用一个或多个ESP特征值作为控制变量。闭环反馈控制在本领域中是公知的并且不在此详细讨论，但是控制方案可以涉及诸如PID控制器、卡尔曼滤波器或类似物的控制器。图7示出了简化的控制图709，由此控制器(例如，IPG控制电路)基于从患者脊髓感测到的ESP特征来控制刺激，如上所述。反馈控制算法可以调整刺激参数以寻求保持感测到的ESP特征与F(Opt.)相关或者在例如ΔF的范围内。

本公开的方面涉及利用ESP信号的头侧-尾侧空间依赖性来达到有用的效果。如上所述，先前诱发的神经反应(诸如ECAP)可以在脊髓上的许多位置处被检测到，因为反应通过脊髓传播。另一方面，ESP由于它们所相信的神经/突触起源而是空间依赖性的。ESP信号的幅度和形状可以根据感测到信号所处的脊髓位置而改变。本公开的方面涉及使用ESP特征来提供关于电极引线放置的信息以及相应地调整刺激配置。

图10示出了用于探测ESP信号的空间依赖性的GUI 1000的实施例。例如，GUI 1000可以被体现在临床医生编程器50的屏幕上(图4)。图示的实施例包括具有多个电极(E1–E9)的刺激引线1002的表示。在附图中E1被分配为阳极，E3是阴极，E2是不活跃的，并且E4–E9被用作记录电极。GUI还可以包括椎骨水平1012的指示，在该椎骨水平1012处发生感测和/或刺激。根据一些实施例，椎骨水平指示可以是患者脊髓的表示。

GUI可以提供对记录电极处所记录的神经反应进行可视化和/或分析的一种或多种方式。例如，图示的GUI包括可以在其中显示各种神经反应信号的可视化面板1004。根据一些实施例，可视化面板可以是可配置的，以辨别所记录的不同类型的反应。图示的可视化面板包括用于最快反应1006(诸如刺激伪影)、快速神经反应1008(诸如ECAP)和较慢反应1010(诸如ESP)的单独窗口。神经反应信号可以被显示并与记录它们的电极匹配。

图10中示出的神经反应信号展示了所记录的ESP的属性，即ESP幅度和ESP极性两者可以取决于记录位置而变化。在图示中，在电极E4或E5处记录了非常少的ESP活性。电极E6记录具有强正幅度的ESP。注意，ESP信号的峰幅度在E7处减小，并且在E8处基本上不存在。还要注意，E9处的ESP信号具有强的负峰。这种行为在本文中被称为“反转(inversion)”。图示的ESP信号具有“反转点”，即ESP信号极性反转的点，大约在E8的位置。反转和反转点的使用将在下面进行更详细地讨论。

图示的GUI还具有被配置为显示ESP信号的一个或多个特征值的特征值指标1014。在图示的实施例中，特征值指标被配置为示出ESP的峰幅度。特征值指标1214包括指示峰幅度的热图，范围从–25mV到+25mV。请注意，该电压范围可以是可调整的，并且可以使用不同的电压。注意，电极E4-E9的颜色是基于在电极处测量的峰幅度而编码的。电极E4和E8利用与近零幅度相对应的颜色进行编码；电极E6利用与强正峰幅度相对应的颜色进行编码；以及电极E9利用与强负峰幅度相对应的颜色进行编码。特征值指标可以被配置为显示和关联其他特征的值，诸如上面讨论的那些，例如，曲线下面积、曲线长度时延和类似物。曲线本身可以表示单个次轮(epoch)，也可以表示从2个或更多个保存的单个次轮构建的经平均、滤波和以其他方式处理的次轮。

GUI还可以具有一个或多个输入显示器，用于输入和/或调整刺激和/或感测参数。例如，图示的GUI特征在于用于在诱发刺激和治疗刺激之间切换的刺激模式选择器1016和用于针对所施加的电刺激输入参数的参数选择器1018。

图11示出了用于确定用于诱发ESP信号的优化的电极配置的工作流程1100的实施例，例如，使用GUI 1000(图10)。在步骤1102处执行对预选择的电极配置的扫描。示例电极配置可以是双极配置、三极配置、轮廓双极、分级双极或连续双极，其中刺激电流在三个或更多个电极之间被细分，等等。本质上，步骤1102确定刺激电流应如何在刺激电极之间被细分以用于诱发ESP信号。这可以被称为“甜点搜索”。步骤1102还可以涉及尝试各种诱发刺激波形，诸如上面描述的那些，用于诱发ESP信号。在步骤1104处，可以尝试各种记录电极以确定用于感测ESP信号的最佳触点。应当注意，步骤1104和1102的顺序可以是可互换的并且或者步骤可以是迭代的。步骤1106涉及确定要被观察的ESP特征以及使那些特征最大化的配置。可以使用上面提到的任何特征，包括ESP幅度、ACU、曲线长度等，以及反转点，如下所述。工作流程1100的输出是用于诱发ESP信号1108的优化的刺激几何形状和波形。

一旦确定了用于诱发ESP信号的优化的刺激几何形状，ESP信号可被用于监视治疗方面。特别地，感测到的ESP信号的空间特异性、它们的极性和反转点可被用于监视刺激引线位置/几何形状的变化，并从可能影响治疗结果的其他变化中辨别这种变化。图12示出了将ESP信号与治疗度量相关联的三维曲线图的实施例。竖直曲线图1202示出了针对提供刺激所处的椎骨位置绘制的患者度量。患者度量是患者报告的疼痛级别(虚线)和患者报告的疼痛-感觉异常重叠(实线)。疼痛-感觉异常重叠指示出来自刺激的感知到的感觉异常与患者感觉疼痛所处的皮区(dermatome)重叠的程度。典型地，期望最大重叠。注意，当在T8椎骨水平附近施加刺激时，患者经历最小的疼痛和最大的疼痛-感觉异常重叠。这指示在图示的条件下T8是良好的刺激位置。同样，T7附近或T9附近的刺激提供次优结果。

水平绘图1204示出了在各个记录位置处所记录的ESP信号，作为刺激位置的函数。请注意，负ESP幅度用虚线绘制，并且正ESP幅度用实线绘制。在图示中，当在T9处提供刺激时，ESP示出了可在T7和T8之间的大约半程处感测到的最大正幅度和可在T8附近感测到的最大负幅度。由在T9处的刺激诱发的ESP具有反转点(其中ESP从正极性转变为负极性，用圆圈标记)，该反转点可以在T7和T8之间的大约四分之三程处被感测到。由在T8处的刺激诱发的ESP(即，上面识别出的优化的刺激)示出了在T7附近感测到的反转点(用正方形标记)。

图12中的曲线图表明，提供优化的患者度量的刺激对应于具有在T7附近感测到的反转点的ESP信号，而不太理想的刺激导致在T8附近的反转点。这表明可以调整刺激来保持ESP反转点在T8附近，以维持优化的治疗。

图12中的曲线图可被认为是将ESP特征与患者所经历的临床效果相关联的临床效果图。应当注意，除了反转点之外的任何其他ESP特征也可以在类似的临床效果图中表达。还应当注意，可以使用其他图形表示来表达临床效果图。示例图形表示包括聚类图、机器学习相关性和类似物。图12示出了临床效果图的另一个实施例。顶部曲线图1202如上所述。底部曲线图1302示出了ESP特征如何作为刺激部位和记录部位的函数而变化。1202和1302的组合将那些变异性与刺激的临床效果相关联，提供了ESP如何随着刺激和/或记录沿着引线被拖钓而进展或改变位置的指示。刺激可被维持为使得ESP保持在优化的空间窗口内，其在本文被称为空间治疗窗口。如果ESP特征移动到空间治疗窗口外，那么可能需要重新调整刺激。

ESP及其特征可被用于引导刺激，如上所述。ESP可以与患者的疼痛状态相关联。例如，ESP可以指示刺激是有效的和治疗性的(正相关)或者ESP可以在一些实施例中与副作用的存在相关联(负相关)。由于它们的空间依赖性，ESP信号可被用于诊断治疗下降的原因。ESP信号的时间延迟特征可被用于确定治疗变化是由于神经活动还是由于引线相对于脊髓的位置变化而导致的。幅度/强度特征可被用于区分刺激触点变化和感测触点变化。如果距离变化仅在感测触点处，那么ESP的变化可以不指示需要调整刺激。如果距离变化仅在刺激触点处，那么ESP的变化可以要求调整。如果距离变化在刺激触点和感测触点两者处，则可以要求刺激调整，但具有适当的加权。

一些公开的实施例涉及使用更快的诱发神经反应(诸如ECAP)和更慢的ESP这两者的特征来诊断治疗中的变化。图14示出了将患者报告的治疗下降与ECAP和ESP特征变化中的变化相关联的决策矩阵。该决策矩阵可被用于限定刺激系统将如何对从ECAP、ESP和患者度量导出的各种指标作出响应的控制策略。如果患者报告治疗下降但ECAP特征和ESP特征都没有改变，那么原因可能是整个引线的迁移。在这类情况下，可以提示患者运行重新校准程序以校正刺激配置。ECAP和ESP特征两者有变化、但患者的治疗没有变化可以指示仅记录引线发生了变化。在这类情况下，系统可以继续监视治疗，但不采取进一步的行动。ECAP有变化但ESP没有变化、伴随着治疗的下降，可以指示刺激触点已经迁移。在这类情况下，可能需要重新校准和/或调整刺激位置。ECAP有变化、但ESP或患者反应没有变化可以指示患者被过度给药或剂量不足。系统可以建议刺激参数调整。

图15示出了接口1500的实施例，用于配置针对系统如何基于图14所示的决策矩阵对从ECAP、ESP和患者度量导出的各种指标作出响应的控制策略。观察到的ECAP、ESP和患者度量的变化被示出在顶部(1502)并且结果被示出在底部(1504)。箭头的颜色指示结果是否可能，其中白色箭头指示“是”而黑色箭头指示“否”。箭头的粗细指示与由箭头表示的相关性相关联的权重。根据一些实施例，用户可以重新配置箭头的布局方式和箭头的权重。所限定的关系可被用于基于变化的组合和基于相互逻辑来编码决策树。顶行值中所指示的变化可以触发控制电路内的中断，致使系统运行预定义的或用户指定的程序，诸如重新校准程序。例如，这类程序可以运行已知会诱发ECAP和/或ESP的诱发刺激，并使用ECAP/ESP特征来推断刺激与记录电极变化和/或刺激/目标一致性。上文描述了各种诱发刺激波形，并且下文进一步讨论进一步的诱发刺激范例。

如本文多次提及的，用于诱发诸如ECAP、ESP和类似物的神经反应的刺激可以与治疗刺激相同或其可以不同。根据一些实施例，诱发刺激可以与治疗刺激交错和/或其可被同时提供或在与治疗刺激不同的时间提供。

根据一些实施例，一个或多个刺激参数可以被滴定以确定用于诱发各种神经反应的优化的诱发刺激。任何刺激参数可以被用作滴定的基础并且可观察到的可以是本文所述的诱发反应特征中的任何一种。图16示出了其中刺激幅度被滴定以确定用于诱发ECAP和ESP的幅度阈值的实施例。刺激脉冲或脉冲分组被递送，并且脉冲的幅度被增加直到观察到各种诱发反应。刺激优选地具有小于50Hz的频率，并且更优选地小于10Hz。幅度可以开始于0mA或一些其他低值，诸如患者感知阈值的分数。随着刺激的幅度增加，阈值(诸如ECAP阈值、患者的感知阈值(即患者经历感觉异常所处的最小幅度)、ESP阈值、患者的舒适度阈值等)可以被注意。ESP和ECAP阈值之间的关系可以是确定性的或者可以是患者特异性的。根据一些实施例，ESP阈值可以基于ECAP阈值而是可预测的，或者反之亦然，和/或患者感知/舒适度阈值可以基于一个或多个所诱发的神经反应是可预测的。根据一些实施例，幅度可以步降而不是步升。

图17A和图17B示出了其中刺激的频率被滴定的实施例。如上所述，ESP在低频时被诱发，并且在较高频时衰减。因此，频率依赖性可被用于确认所记录的信号确实归因于ESP。根据一些实施例，可以将从ESP的形态中提取的形态和/或特征绘制为刺激频率的函数。可以跟踪各种频率依赖的形态特征，并且这类特征的变化可以示意需要重新编程、重新校准或采取其他行动。示例形态特征包括幅度差、频率“滚降”点、衰减斜率差、最终(高频)ESP幅度或类似物。可以对照ESP特性的公共/预加载参考来检查校准曲线，以确保信号与ESP形态一致。如果信号特性不匹配，则可以抛出标志或中断。如果没有匹配，还应检查信号的总幅度。对于高于噪声底的某个因子(例如125％或以上)的幅度，可以抛出标志/中断，而如果信号幅度下降到噪声底或以下，则简单地假设信号不可检测(即特征值设置为0或类似物)。

根据一些实施例，ESP及其特征可以被使用或与由传感器提供的患者状态度量相关，该传感器诸如加速度计(穿戴式的或者被配置在IPG内)或其他穿戴式或可植入传感器。患者状态度量可以是被示出为与ESP特征相关的任何内容，诸如呼吸周期、心跳、血压、姿势等。图18A和图18B示出了患者的姿势(坐姿与仰卧)与ESP特征(幅度)之间的相关性。患者姿势可以例如使用加速度计来测量。一旦建立了患者状态和ESP特征之间的关系，系统就可以在传感器检测到影响ESP特征的变化时进行干预。例如，系统可以递送与ESP特征的改变成反比变化的诱发脉冲，以将ESP特征维持在预先确定的范围内。

如上所述，本公开的实施例涉及使用ESP特征作为用于维持治疗的闭环反馈控制的可观察控制变量。一个实施例涉及使用ESP作为指标来恢复或辅助平衡和/或步态，例如帕金森病患者。ESP可以与本体感受神经元(I型和II型髓鞘纤维)有关，其直径大(例如大于Aβ纤维)。对于帕金森病患者，ESP检测可以在颈椎和/或高胸脊髓处执行。这类应用可以与上文讨论的疼痛控制模式类似地执行，由此ESP特征与运动症状的严重性和/或加速度计而不是疼痛(或除此之外)相关。

根据一些实施例，ESP特征可以与副作用相关。如果ESP特征是不适而不是缓解的标志，那么ESP特征可以通知刺激以避免。可以基于最小刺激来确定ESP阈值以诱发ESP。这可以涉及最小所需刺激幅度、识别/提取ESP特征所需的平均次轮的最小数量等。刺激可被滴定以将强度保持在这类阈值或低于这类阈值(或其预定分数)。相关联的方法可以涉及用户配置的要平均的次轮数、范围、信噪比(SNR)、要突出以规避的信道等。

尽管已经示出和描述了本发明的特定实施例，但上述讨论并非旨在将本发明限制于这些实施例。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和修改。因此，本发明旨在覆盖可能落入如由权利要求所限定的本发明的精神和范围内的替代、修改和等效物。

Claims (15)

1.一种用于使用与被植入患者脊柱中的一个或多个电极引线相连的脉冲发生器(PG)向患者脊髓提供电刺激的系统，每个电极引线包括多个电极，所述系统包括：

控制电路，所述控制电路被配置为：

使用所述多个电极中的第一一个或多个电极作为刺激电极，以向所述患者脊髓施加诱发刺激，

使用所述多个电极中的第二两个或更多个电极作为记录电极，以记录由所述诱发刺激在所述患者脊髓中诱发的神经反应，

比较在所述记录电极中的每一个处的所记录的诱发神经反应，以及

使用所述比较来评估电极引线相对于脊髓的放置。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述诱发刺激具有10Hz或更低的频率。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述诱发神经反应发生在所述诱发刺激之后至少2毫秒。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中，所述诱发神经反应指示所述患者脊髓内的突触活动。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的系统，其中，比较所记录的诱发神经反应包括：提取所记录的神经反应的一个或多个特征。

6.根据权利要求5所述的系统，其中，所提取的一个或多个特征包括：峰幅度、曲线下面积和曲线长度中的一个或多个。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的系统，其中，比较所记录的诱发神经反应包括：确定所述引线上的、所述诱发神经反应的极性在正极性和负极性之间切换所在的反转位置。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的系统，其中，所述控制电路还被配置为：

使用一个或多个患者度量来确定第一刺激配置，所述第一刺激配置被配置为针对所述患者提供经优化刺激，

使用所述多个电极中的第一一个或多个电极来施加经优化刺激作为所述诱发刺激，以及

确定与所述第一刺激配置相关联的所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值。

9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述一个或多个患者度量包括疼痛级别和/或疼痛-感觉异常重叠。

10.根据权利要求8所述的系统，其中，所述一个或多个患者度量包括患者姿势。

11.根据权利要求8所述的系统，其中，所述一个或多个患者度量使用一个或多个传感器和/或经由外部设备从所述患者接收的输入来确定。

12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述一个或多个传感器包括加速度计。

13.根据权利要求11所述的系统，其中，所述一个或多个传感器包括穿戴式传感器。

14.根据权利要求8所述的系统，其中，所记录的诱发神经反应的一个或多个特征包括以下项中的一个或多个：峰幅度、曲线下面积、曲线长度、和所述诱发神经反应的极性在正极性到负极性之间切换所处的所述引线上的反转位置。

15.根据权利要求8所述的系统，其中，所述控制电路还被配置为：

确定所记录的诱发神经反应的一个或多个特征的第一值的变化，以及

基于所述变化调整所述第一刺激配置。