CN1204854C - 有利于生物材料植入的装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于形成纤维胶原管的装置和方法，所述纤维胶原管用作有利于植入细胞和/或产生生物因子的物质的新生血管储池，所述细胞植入是用于治疗糖尿病等。类似地，形成的带有新生血管的纤维胶原管适用于，也希望用作血管、尿道等的手术中植入组织的支托。

Description

有利于生物材料植入的装置

本发明涉及生物医学领域，具体地讲，涉及细胞植入，用于在慢性退行性疾病的治疗中产生生物因子，诸如产生托架类的组织植入物材料。

个体中缺乏生物因子是出现像糖尿病、帕金森综合症、甲状腺功能低下等一类慢性退行性疾病的主要病因。

一些这样的疾病的传统治疗在于给个体施用所缺乏的生物因子或者刺激其产生的物质，一般地借助于注射从化学或者生物技术得到的产品。这类治疗有几个缺点，特别是在把所述因子保持在理想水平所需要的剂量频度方面，所述理想水平在实际上是不可能达到的。但是这一直仍然是最常使用的方法，因为它是可利用的最简单且最便宜的选择。

为了改进所述因子的生物利用度，人们企图研发用于控制其释放的方法、装置和设备。

一种方案涉及按照其需要或者需求控制生物因子的剂量的泵。除了复杂之外，该方法被证实不能控制剂量，因为没有以一定精确度测量需求的手段，因此所述的泵是不成功的。

已经试图进行的另一个方案是植入产生所述生物因子的细胞。然而，所述细胞与患者身体的直接接触防碍了营养流动，从而破坏了细胞，因此植入的细胞寿命相对地缩短并且生物因子的转移有限。因此其治疗效果缺乏。

排斥植入物的组织由称为淋巴细胞、浆细胞的细胞和抗体组成。纤维胶原是覆盖异体的物质，即使是这些异体是有积极作用时。产生的纤维胶原量相对地高，因此可以破坏植入的细胞。

这些以自然方式形成的组织，反过来可以用于身体内不同的部分诸如血管、尿道等植入物的托架，因此来自患者自己组织的所述托架是值得推荐的。然而，发现了一种制约因素：为了使它们有效，需要的所述组织的可用度和体积大于身体内可以得到的可用度和体积，并且迄今还没有得到这类可以利用作支托的有效材料的方法。

为了试图避免由直接细胞植入产生的排异问题，设计了各种装置，它们一般地由腔或者囊构成，从而将细胞以被隔离和不与个体的免疫系统接触的方式置入。

含有细胞的植入装置一般地由胶原和藻酸盐之类的天然聚合物组成，或者由诸如聚丙烯酸酯、乙烯丙烯腈和聚二甲苯之类的聚合物组成。

例如美国专利5,614,205，说明了一种由聚对二甲苯膜和细胞培养物构成的基质，所述细胞培养物产生治疗糖尿病的胰岛素。所述膜有一定的微孔性，允许营养和生物因子通过但是阻碍免疫剂通过。文中提到这种生物相容性材料不产生排异。

美国专利5,569,462说明了产生有益生物因子的细胞的死亡是如何因为在植入的缺血期没有营养和代谢产物的充分的流动而发生的。这个方案提议使用一种有用于放置细胞的腔的装置，所述的腔采用生物相容性材料诸如15微米宽和孔隙率为5微米的聚四氟乙烯PTFE，并且是免疫隔离的。

另外，需要使用免疫缓解剂诸如霉酚酸、环孢菌素、雷帕霉素等免疫抑制剂或抗炎剂如类皮质激素等。

如果在良好的新生血管已经形成时缺血期结束，发明者提议使用有利于新生血管形成的手段，诸如使用促进或者产生刺激新生血管形成的物质的物质或者细胞。

这些装置没有令人满意地解决植入物的上述缺点，因为虽然它们是生物相容性的，在植入后的一个相对短的时间内围绕着装置仍有组织形成并且血管生成不充分。因此流向该区域内的血液量低从而营养的利用度也差。

尽管它们是通透性的，装置的结构材料对营养和生物因子而言，在植入细胞和患者的身体之间还是代表了一种障碍。

而且公知的是，使用诸如环孢菌素之类的产品可以降低免疫反应和抑制对移植物和/或植入物的识别及排斥，但对于新生血管形成却有负作用，从而使移植或植入不成功的可能性加大。

美国专利5,725,854提出一种方法用于治疗疾病，包括施用支持细胞和产生生物因子的细胞。这里进行的尝试以产生免疫特殊部位。公知支持细胞促进免疫耐受性并且含有大量的保护产生生物因子的细胞和保持其功能到一个无定限时期的因素。然而这个方案没有完全地消除排异，因此必须继续给以免疫抑制剂或者免疫缓解剂，这些制剂反过来对新血管形成有负作用。

而且上述的在先技术中没有一个是建立了控制产生的纤维胶原量的方法，而正是这种物质是植入排异的主要背景。

因此还需要有成功地植入产生用于治疗疾病的生物因子的细胞的有效方法。

因此本发明的一个目标是提供一种以常规的方便廉价的方式培育组织的方法，它不但可以用于接收产生治疗疾病的生物因子的细胞植入物，也可以用于提供可用作组织移植物的托架。

本发明的另一个目标是提供形成有受控制的宽度、直径和长度的天然纤维胶原管的手段。

本发明的再一个目标是提供一种隔离的位置，其特征在于，它会有用于充分地传送营养和生物因子的良好新生血管形成。

本发明地又一个目标是降低免疫缓解剂的使用。

具体而言，本发明提供一种有利于生物材料植入的装置，其特征在于：

一个中间的多微孔管状体；

在所述多微孔体的相应端部的密封机构；

一个插塞，其直径和长度可使其插入多微孔体的内部，和

管状体的密封件；

该装置由这样一种材料制得，当所述材料与患者或个体的组织相互作用时，其有利于在所述多微孔体的表面上形成纤维胶原。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的中间的多微孔体是根据所希望形成的纤维胶原的尺寸的不同而制成的一个具有直径为4-35mm和长度为10-80mm的圆筒形的多微孔体，其功能是为纤维胶原管的形成提供尺寸稳定性和支持。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的多微孔体的微孔度为40至150目/平方英寸。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的多微孔体的直径优选为4至35毫米。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的多微孔体的长度优选为10至80毫米。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，在所述多微孔体的端部的密封机构是一种具有阴螺丝优选类型的紧固机构，从而可使密封机构进行连接。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述插塞与至少一个密封机构的部分连接或形成该部分。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述插塞和多微孔体之间的空间随纤维胶原管的厚度的改变而改变，其优选为1至15毫米。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的密封件由以下部分组成：

紧固区；

具有阳螺丝类型的圆柱形区；和

同心的紧固区。

在所述的本发明的有利于生物材料植入的装置中，所述的同心紧固区由直径小于插塞的槽直径的圆柱形元件组成，所述圆柱形元件构成了所述插塞的对准导件。

本发明的有利于生物材料植入的装置优选由消毒的材料制造。

另一方法，本发明还提供一种有利于生物材料植入的装置，其特征在于所述装置一旦植入到患者或个体身体内时，其作用是促进纤维胶原在所述装置周围的形成或聚积直到形成带有新生血管的纤维胶原储池，并使得可在带有新生血管的纤维胶原储池的内部植入细胞和/或产生所需生物因子的物质。

在上述有利于生物材料植入的装置中，所述的产生生物因子的物质是活细胞培养物，所述活细胞是胰岛细胞，所述产生生物因子的物质含有支持细胞。

有利的是，在中，一旦向患者或个体身体内植入本发明所述的有利于生物材料植入的装置时，该装置有利于纤维胶原管或纤维胶原储池的形成；一旦形成所述的管，就取掉装置内部的插塞，留下带有新生血管的纤维胶原储池，其中产生生物因子的细胞可以被植入并使用密封机构将带有新生血管的纤维胶原管或纤维胶原储池密封，从而在带有新生血管的纤维胶原管内存在一个空间，在这一空间内，产生生物因子的物质可进行自身生存。所述的形成的纤维胶原管可以用作移植物，优选地用作血管、气管、尿道或食管等等。

从以下的详细说明可以清楚地认识这些目标和其它目标。

附图简要说明

图1代表根据本发明的实施本发明方法的优选的装置的总体透视图。

图2相应于本发明中构想的密封插塞之一的优选方式。

图3相应于连接到本发明的优选方案之一中的密封机构上的插塞。

下面是对本发明的说明，该说明参照附图以使说明更加清晰。

本发明的详细描述

根据图1，这是一个由中间部或多微孔体20构成的装置10，所述装置优选地是多微孔的，并且其内部有一个容纳插塞40的腔，而且在其两端可以有密封装置或者说密封机构30，其中之一连接到第一密封件50上，而另一个连接到第二密封件60，其一端连接到插塞40的方式是当所述装置由第二密封件60关闭时，它被严格地保持在所述插塞40的多微孔体20内部。应当说明，根据使用所述装置的方法，并且根据本发明，可以用另一个第一密封件50或类似元件，以容纳插塞40的空腔保持空白的方式并且以产生一个适于容纳可经本发明的说明理解的产生生物因子的细胞和/或物质的内部空间的方式取代第二密封件60。

多微孔体20优选地由圆筒形体制造，可以是不锈钢、惰性聚合物型或可以对于装置10套件的中间部分给予刚性和装置内部多微孔性的任何其它材料型的。根据本发明的目标，本发明的中间多微孔体20的微孔度必须有40至150目1平方英寸，优选地为圆筒形，该多微孔中间部或者多微孔体20的长度可以是与治疗需要一致的任何长度以适当地支持必要的生物因子的产生；它一般约10至80毫米左右。根据所述装置投入的使用类型，该长度可能长得多，使用类型例如可以是用于得到支托的一种情况，这种情况下可以是约200毫米。如前所述，本文所述装置的中间多微孔体的两个端部适当地连接到密封套件及其相应的密封件50和/或60。

已经可以确认构成中间多微孔体20的刚体的微孔度决定纤维胶原中新生成的血管的大小，与其中进行的此处提出的方法和患者器官的功能一致。因此目的大小或孔的尺寸根据由纤维胶原形成的管将投入的应用类型而定。

位于本发明中构想的装置10的相应端部的密封机构30，优选地表现管状截面，其长度适于密封所述装置的双端部，并且相对于中间多微孔体20比例，长度可以是10至50％，并且直径与多微孔体20的直径相似。

在该密封机构30的一端，有组装和固着机构，在这种情况下，所述机构可以是有阴螺丝的优选类型以连接密封件50和/或60。在所述密封机构的对端，有连接元件31，该连接元件使之在多微孔体20的相应端部中有相应的固着，对之可以使用任何装置，不论是有丝扣的还是没有丝扣的。

在根据本发明的装置的结构性元件的一个优选的方式中，所述连接元件31含有优选地在所述管内外壁之间的同心的有槽元件，多微孔体的一个端部21的一部分插入其中并且紧固在连接元件31的连接部上，其方式是在密封机构和多微孔体20之间的接触压力大于在用螺丝旋紧和旋松密封件50和/或60时引起的张力。

根据图2，形成插塞40的套件含有一种元件，所述元件优选地有实心的、圆柱形的截面，其一端连接到第二密封件60，然后分别依次连接多微孔体20和密封机构30的相应的元件。为了鉴别，第二密封件60可以与第一密封件50的形状稍有不同，以将其与第一密封件50区别开，并且按照要使用的方法将其取下。在远端或者插塞40的对端，所述元件的成品件可以有要连接到本发明的装置的连接套件的第一密封件50的内侧端53上的槽41，其方式是：插塞40保持完全地固定在多微孔体20内部并且在两个元件之间预定的分开是同心的恒定的。这种方式需要所述插塞40的长度实际上等于带有密封机构30的多微孔体20的套件的长度。应当说明这里给出的方式包括插塞40长得足以让其槽41接触并且连接到相应的第一密封件50机构的方式。然而，用其长度只是多微孔体的长度的一部分的插塞也可以达到良好的结果。插塞40的直径实际上可以与多微孔体20的内径等同。为了得到较好的结果，在多微孔体的内径与插塞的外径之间优选地有一个距离，这里插塞的直径为1-10毫米，优选地为4至25毫米。

插塞可以是实心的也可以是空心的。但是本发明人发现使用空心的插塞有严重的缺点，因为在当所述装置放进患者体内时体液聚集在插塞的空心空间中并且随着时间而分解，这可以导致可能的感染。

根据图3，第一密封件50可以是常规的形状。然而在较好地执行本发明的优选方式中，所述第一密封件包括：一个第一紧固区51，该区由一个优选的半球形头确定；一个带有与相应于多微孔体20密封机构30的紧固机构联合的圆柱形区，该区可以是有阳螺丝52的类型，其直径优选地与所述密封机构30的直径相似以适当地连接它们；和一个同心的紧固区，含有优选地直径为1至4毫米但是小于插塞40的槽41孔径的圆柱形元件，所述孔是插塞在本发明的装置的连接套件中的对准导件。

为了方便地连接和拆卸优选地用螺丝旋紧和旋松密封件50和/或60，紧固区51和/或61的半球状头有一个孔，该孔可以是任何几何形状，以便于使用可以使用的适当工具，例如某种类型的搬手，六方孔螺丝搬手或者其它类型工具。

在本发明的优选方式中，第二密封件60的紧固区(61和插塞40的槽41形成一个一体套件，从而方便了对这两个元件的操作。该一体套体含有紧固区61和一个附加支承段，该支承段含有一个细长的元件，两个侧面平行并且在其长度的50％以上垂直于密封插塞40的轴线，用以在把该套件用螺丝在密封机构30的阴螺丝之内旋紧或旋松时为姆指和食指形成支承套件。所述支承段的长度可以是多微孔体20的长度的10到40％.。

一旦使用，产生的纤维胶原管的厚度就取决于在多微孔体20和插塞40之间的间隔，从而所述间隔根据从纤维胶原管的使用产生的需要确定。所述的间隔确定了对管的塌陷和纤维胶原床不均匀性的耐受性。

多微孔体20和插塞40的直径根据需要的容量和厚度选择，从4至35毫米，其间隔或者说光束为从1至10毫米。

本申请人发现纤维胶原管的厚度和新生成血管的大小是重要的特征，这些特征为在足以保持有效治疗效果的时间长度内为细胞存活提供位置和理想的条件。

所述装置用医用等级材料生产，例如，这些材料可以是不锈钢、纯聚四氟乙烯、钛等。

可以从对所述有利于生物材料植入的装置的说明推出，零件可以通过车制有螺丝的部分或者通过注模制造。制造工艺取决于所用的材料。

根据本发明，在作为由利用上述装置形成的生物纤维胶原管得到的储池的方式中，植入生物材料的方法包括：在患者或者说个体的身体中植入所述装置，把第二密封件60以插塞40结合在其内的方式放置在多性孔体的端部之一上。当以此方法植入时，多微孔体20上覆盖由患者的自然活动产生的纤维胶原。因此，一旦形成纤维胶原层，就进行局部切口以暴露所述有连接到插塞40的第二密封件60的部件，以取掉插塞。当取掉了所述插塞时，可以发现有新生血管的适于通过第二密封件60的微孔植入产生生物因子的细胞的纤维胶原管，现在以把纤维胶原封闭在器官内的方式用第一密封件50封装所述装置。这个时期内生物因子促进细胞与新生成的、有血管了的组织接触，而且生物因子由血流吸收。

使用所述装置的另一个方式中，为了使在个体的器官内部产生的纤维胶原管是一个用于植入体的药剂产生组织，根据上述的方法，可以不必拆开第二密封件60和插塞40的连接而取走所述管，从患者或者个体的身体内完整地取出所述装置套件和纤维胶原管，从而所述组织并且适用于用作组织植入物或者托架。如果必要，取出第一密封件50和第二密封件60及插塞40；就可以直接将所述纤维胶原管植入到所需要的位置或者按预定目的使用。

在用作纤维胶原管的促进器时，所述装置的直径可以是光测量的4至25毫米，而其长度由计算确定，在用作托架时基于所必需的形状确定。

当用作生物材料的储池时，将第二密封件60和插塞40或两个元件形成的套件一起去掉。在纤维胶原管内的、产生生物因子的细胞组成的生物材料和任选的培养基注入到由插塞40留下的空间中，然后安装第一密封件50以避免生物材料到达还没有纤维胶原形成的位置。

为了提高疗效，使用用公知的技术对产生因子的细胞进行基因工程处理。

可选择性地使用的培养基根据要植入的细胞类型选择。

本申请人在使用本发明中构想的装置时，已经有可能得到半隔离的位置，该位置带有良好的新生血管和细胞生存条件。类似地，得到良好的生物因子交换率。例如，在治疗糖尿病时，可以观察到对通过调整血糖的水平这一刺激的较好的反应。

在治疗糖尿病时，参考文献给出的细胞的量是每公斤患者体重6000到12000个胰岛细胞。在本发明的情况下，可以同时使用胰岛细胞和支持细胞以对它们进行保护，从而防止排斥作用。然而，除上述之外，所述装置可以用于在其中放置可以产生有治疗活性的物质的细胞，诸如甲状腺和甲状旁腺细胞，等等，这不是意味着所述装置具有未包括在本发明的精神中的效果。

实施例

本发明中构想的装置以其优选的方式植入，以利于把促进生物因子的细胞植入180至200克重Long Evans大鼠的背部。

通过向10只一组的带有本发明的装置的大鼠和10只一组的对照大鼠静脉内施加65毫克/公斤链霉素诱发糖尿病。

两个组的血糖没有显著差别，在337毫克/公斤的数量级。

对两个组都进行胰岛细胞移植，用常规的方法分离和保存胰岛细胞，区别在于带有所述装置的大鼠在装置形成的位置接收胰岛细胞。两个组的动物都没有施用免疫抑制剂。

在第一周每天测量血糖，以后每周测量一次。

在头三天的两个相继的日子里对照组显示血糖为250mg/dl。

带有促进纤维胶原管的装置的动物显示出显著低的血糖量，为150mg/dl。

Claims (15)

1.一种有利于生物材料植入的装置，其包括：

一个中间的多微孔管状体；

在所述多微孔体的相应端部的密封机构；

一个插塞，其直径和长度可使其插入多微孔体的内部，和

管状体的密封件；

该装置由这样一种材料制得，当所述材料与患者或个体的组织相互作用时，其有利于在所述多微孔体的表面上形成纤维胶原。

2.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述的中间的多微孔体是根据所希望形成的纤维胶原的尺寸的不同而制成的一个具有直径为4至35毫米和长度为10至80毫米的圆筒形的多微孔体，其功能是为纤维胶原管的形成提供尺寸稳定性和支持。

3.权利要求2所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述的多微孔体的微孔度为40至150目/平方英寸。

4.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，在所述多微孔体的端部的密封机构是一种具有阴螺丝类型的紧固机构，从而可使密封机构进行连接。

5.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述插塞与至少一个密封机构的部分连接或形成该部分。

6.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述插塞和多微孔体之间的空间随纤维胶原管的厚度的改变而改变，其为1至15毫米。

7.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，密封件由以下部分组成：

紧固区；

具有阳螺丝类型的圆柱形区；和

同心的紧固区。

8.权利要求7所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，同心的紧固区由直径小于插塞直径的圆柱形元件组成，所述圆柱形元件构成了所述插塞的对准导件。

9.权利要求1至8任一项所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于所述装置由消毒的材料制造。

10.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于所述装置一旦植入到患者或个体身体内时，其作用是促进纤维胶原在所述装置周围的形成或聚积直到形成带有新生血管的纤维胶原储池，并使得可在带有新生血管的纤维胶原储池的内部植入细胞和/或产生所需生物因子的物质。

11.权利要求10所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述产生生物因子的物质是活细胞培养物。

12.权利要求11所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述活细胞是胰岛细胞。

13.权利要求10至12任一项所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，所述产生生物因子的物质含有支持细胞。

14.权利要求1所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，一旦向患者或个体身体内植入所述装置时，该装置有利于纤维胶原管或纤维胶原储池的形成；一旦形成所述的管，就取掉装置内部的插塞，留下带有新生血管的纤维胶原储池，其中产生生物因子的细胞可以被植入并使用密封机构将带有新生血管的纤维胶原管或纤维胶原储池密封，从而在带有新生血管的纤维胶原管内存在一个空间，在这一空间内，产生生物因子的物质可进行自身生存。

15.权利要求14所述的有利于生物材料植入的装置，其特征在于，形成的纤维胶原管能用作血管、气管、尿道或食管。

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