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CN120303268A - 新型含杂环取代的丙烯酸衍生物及其用途 - Google Patents

新型含杂环取代的丙烯酸衍生物及其用途 Download PDF

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CN120303268A
CN120303268A CN202380078379.5A CN202380078379A CN120303268A CN 120303268 A CN120303268 A CN 120303268A CN 202380078379 A CN202380078379 A CN 202380078379A CN 120303268 A CN120303268 A CN 120303268A
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CN
China
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ring
compound
formula
methyl
substituted
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CN202380078379.5A
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王文智
孙双勇
赵新颖
王蒙蒙
张�杰
韩昆颖
刘登科
王蕊娜
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Tianjin Pharmaceutical Biotechnology Tianjin Co ltd
Original Assignee
Tianjin Pharmaceutical Biotechnology Tianjin Co ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐及用途，包括但不限于银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎、葡萄膜炎等炎性或自身免疫性疾病。所述的式I化合物的结构如权利要求和说明书所述。本发明提供的丙烯酸衍生物作为新型TYK2抑制剂，具有良好的TYK2选择性抑制作用，可以减少抑制其它JAK家族成员所带来的副作用，脱靶风险低，安全性更高。在银屑病和哮喘动物体内模型中具有良好的治疗效果，具有良好成药性，安全性好。

Description

新型含杂环取代的丙烯酸衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种新型含杂环取代的丙烯酸衍生物及其用途，包括但不限于制备治疗银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎、葡萄膜炎等炎性或自身免疫性疾病的药物。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK2。JAK介导相关细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)类、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、促生长素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮细胞生长因子(EGF)等，JAK抑制剂是治疗炎性、自身免疫性、肿瘤等领域疾病的重要药物。TYK2是JAK家族成员之一，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。IL-12和IL-23是目前认为的影响银屑病疾病进展的关键细胞因子。此外，TYK2相关的信号传导还与关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病等多种炎性和自身免疫性疾病相关。
由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，目前已获批的JAK抑制剂(靶向JAK1-3)不可避免会带来一些副作用，FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告，这也就很大程度上限制了它们的临床应用范围。如早期的JAK抑制剂如Tofacitinib具有较好的疗效，但其针对JAK-1、JAK-2和JAK-3均具有较高的抑制活性，副作用较大，托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告。而其他JAK抑制剂，如乌帕替尼和巴瑞替尼均有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。因此，针对JAK亚型开发选择性抑制剂具有良好的应用前景，亟待开发一种治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病更安全、更有效的治疗选择。
发明内容
本申请提供了以下技术方案：
在第一方面，提供了实施方案1：
一种式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式如下：
其中，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2、R2’、R2”彼此独立地选自H、卤素；
环P选自取代或未取代的五元杂芳基、取代或未取代的六元杂芳基，所述取代基选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、卤素；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～6烷基、H；
当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案2：根据实施方案1所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2选自H、F、Cl；
环P选自取代或未取代的含2-3个N的五元杂芳基、取代或未取代的含2个N的六元杂芳基，所述取代基选自C1～4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、F、C1；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案3：根据实施方案1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2选自H、F；
环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基、取代或未取代的含2个N的六元杂芳基，所述取代基选自C1～4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、F；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案4：据实施方案1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2选自H、F；
环P选自取代或未取代的含2-3个N的五元杂芳基取代或未取代的含2个N的六元杂芳基
对于上述五元杂芳基，所述取代基选自：C1～C4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基，优选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基亚甲基、环丙基；
对于上述六元杂芳基，所述取代基选自：C1～C4烷基、卤素，优选选自：甲基或氟；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案5：根据实施方案1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：R2选自H、F；
环P选自：
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案6：根据实施方案1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：R2选自H、F；
环P选自：
优选地，当X选自N时，环P选自：或者，当X选自CH时；环P选自：
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自甲基、H；
优选地，选自：
且当X选自N、环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案7：根据实施方案1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自化合物7-12以及19-336。
实施方案8：根据实施方案4所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自以下化合物：化合物10、化合物25、化合物37、化合物49、化合物61、化合物73、化合物78、化合物82、化合物85、化合物90、化合物289、化合物301、化合物313、化合物325。
第二方面，提供了实施方案9：
一种药物组合物，其特征在于，包含实施方案1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐和任选的一种或多种可药用的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
第三方面，提供了实施方案10：根据实施方案1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或实施方案9所述的药物组合物在制备治疗TYK2介导的相关疾病药物中的用途；
优选地，所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病；
进一步优选地，所述疾病选自银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性 汗腺炎、类风湿关节炎或葡萄膜炎。
实施方案12：一种治疗TYK2介导的相关疾病的方法，包括向有需要的受试者提供实施方案1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或实施方案9所述的药物组合物；
优选地，所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病；
进一步优选地，所述疾病选自银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎或葡萄膜炎。
实施方案13：实施方案1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或实施方案9所述的药物组合物，用于治疗TYK2介导的相关疾病；
优选地，所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病；
进一步优选地，所述疾病选自银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎或葡萄膜炎。
另外，本申请还涉及以下实施方案：
实施方案1A：本发明提供了一种新型含杂环取代的丙烯酸衍生物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，式I化合物的结构式如下：
其中，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2、R2’、R2”彼此独立地选自H、卤素；
环P选自取代或未取代的五元杂芳基、取代或未取代的六元杂芳基，所述取代基选自C1～6烷基或环烷基、卤素；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～6烷基、H，且当X选自N、环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案2A：在实施方案1A所述的式I化合物的结构式中，X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
X选自CH、N；
环A选自：
R2选自H、F、Cl；
环P选自取代或未取代的含2-3个N的五元杂芳基、取代或未取代的含2个N的六元杂芳基，所述取代基选自C1～4烷基或环烷基、-F、-Cl；
R1选自：
R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H，且当X选自N、环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
实施方案3A：：如实施方案1A或2A所述式I化合物，其选自以下化合物：
本发明的化合物和中间体还可以通过不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。术语“互变异构体”是指可经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明的化合物和中间体还可以通过不同的顺反异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。术语“顺反异构体”是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构体，例如C＝C双键引起的顺反异构体。
本发明的化合物的药学上可接受的盐，是指药学上可接受的无机或有机酸形成的常规无毒性盐。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括但不限于氢(2H、3H)、碳(11C、13C、14C)、氮(13N、15N)、氧(15O、17O、18O)、磷(31P、32P)、硫(35S)、氟(18F)、碘(123I、125I)和氯(36Cl)的同位素。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本发明的范围内。
实施方案4A：本发明提供了一种药物组合物，其包含上述实施方案1A-3A中任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐和任选的一种或多种可药用的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
实施方案5A：本发明提供了上述实施方案1A-3A中任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或上述实施方案4A的药物组合物在制备治疗TYK2介导的相关疾病药物中的用途。
实施方案6A：如实施方案5A所述的用途，其中所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病。
实施方案7A：如实施方案5A或6A所述的用途，其中所述疾病包括但不限于银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎、皮肌炎、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、葡萄膜炎等炎性或自身免疫性疾病。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的丙烯酸衍生物作为新型TYK2抑制剂，具有良好的TYK2选择性抑制作用，可以减少抑制其它JAK家族成员所带来的副作用，脱靶风险低，安全性更高。在银屑病和哮喘动物体内模型中具有良好的治疗效果，具有良好成药性，安全性好。
具体实施方式
本发明中，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…彼此独立地选择”既可以是指在不同基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围 的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。类似地，“C1-C4烷基”指的是任意的含有1-4个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
术语“C3-C6环烷基”是指饱和烃单价环，含有3-6个环碳原子，环烷基可以呈单环、稠环、桥环等形式。示范性的环烷基实例包括但不限于以下部分：
术语“C3-C6环烷基”的示例包括
卤素指的是氟、氯、溴或碘。
术语“五元/六元杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(N、O、S或P)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元单环基团，该含杂原子环任选还具有1个、2个或3个选自N、O、S或P的杂原子。
示例性“五元/六元杂芳基”包括但不限于：吡咯基/环、吡唑基/环、咪唑基/环、噁唑基/环、异噁唑基/环、噻唑基/环、噻二唑基/环、异噻唑基/环、呋喃基/环、噻吩基/环、恶二唑基/环、吡啶基/环、吡嗪基/环、嘧啶基/环、哒嗪基/环、三嗪基/环、三氮唑基/环、哒嗪基/环、2-吡啶酮等。
术语“被取代的”意指任选被1个或多个(例如2-9个，例如2、3、4、5、6、7、8、9个)C1～C6烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、卤素等各种基团取代。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“被C3～C6环烷基取代的C1-C6烷基”，应该指的是常规地从左向右从其衍生的部分例如从被C3～C6环烷基取代的“C1-C6烷基”来构建，其中“C1-C6烷基”如上文所定义。
本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明 的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。例如，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。
本发明所述的化合物任选地还可与其它一种或多种活性成分联合使用，其各自用量和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
本文所述化合物包括本文所述的所有化合物所有可能的互变异构体。术语“互变异构体”指的是因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如非常典型的烯醇式-酮式互变异构体。
术语“顺反异构体”，指的是因双键(包括烯烃的双键、C＝N双键和N＝N双键)或环碳原子的单健不能自由旋转而引起的异构体。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、 鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的化合物结构是通过液质联用色谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)来确定的。液质联用色谱LC-MS的测定用AB Sciex TripleTOF 4600质谱仪，联用液相为岛津LC-20AD XR高效液相色谱仪，色谱柱为Agela Venusil MP C18(2.1x50，3um)。核磁共振的测定采用BRUKER AVANCE NEO 400MHz核磁共振波谱仪。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥的氮气或氩气下进行，溶剂为预先干燥过的溶剂，反应温度为摄氏度。DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，DMF为N，N-二甲基甲酰胺。
合成中间体实施例
中间体1 3-(1-乙基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-2-甲氧基苯胺的合成
步骤1：
在250ml反应瓶中加入3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(15.0g，68.1mmol)、碳酸钾(18.8g，136.2mmol)和150ml DMF，在25℃下滴加碘乙烷(11.7g，74.9mmol)，室温反应，至TLC反应完全。将反应液倒入200ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，食盐水洗2次。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品过柱得1-乙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(6.3g，37％)。
MS m/z(ESI)：249.09[M+H]+.
步骤2：
在250ml反应瓶中加入1-乙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(6.0g，24.2mmol)、Pd/C(0.6g)和100ml乙醇，在25℃氢气气氛下反应，至TLC反应完全。将反应液过滤，蒸干。粗品过柱得3-(1-乙基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(3.1g，59％)。
MS m/z(ESI)：219.10[M+H]+.
参照中间体1的合成方法得到以下中间体，结构如下表：
中间体5 3-(1-异丁基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-2-甲氧基苯胺的合成
步骤1：
在250ml反应瓶中加入3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(15.0g，68.1mmol)、碳酸钾(18.8g，136.2mmol)和150ml DMF，在30℃下滴加1-溴-2-甲基丙烷(10.3g，74.9mmol)，室温反应，至TLC反应完全。将反应液倒入200ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，食盐水洗2次。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品过柱得1-异丁基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(6.6g，35％)。
MS m/z(ESI)：277.12[M+H]+.
步骤2：
在250ml反应瓶中加入1-异丁基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三氮唑(6.0g，21.7mmol)、Pd/C(0.6g)和100ml乙醇，在25℃氢气气氛下反应，至TLC反应完全。将反应液过滤，蒸干。粗品过柱得3-(1-异丁基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(2.5g，47％)。
MS m/z(ESI)：247.14[M+H]+.
参照中间体5的合成方法得到以下中间体，结构如下表：
中间体9 5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺的合成
步骤1：
在250ml反应瓶中加入1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(20.0g，80.0mmol)、联硼酸频那醇酯(40.6g，160mmol)、KOAc(23.6g，240mmol)、Pd(dppf)Cl2(3g，4mmol)和200ml DMSO，氮气置换，90℃反应，至TLC反应完全。将反应液倒入400ml水中，乙酸乙酯萃取(200ml*3)，食盐水洗2次。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品过柱得5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基硼酸频那醇酯(7g，29％)。
MS m/z(ESI)：298.12[M+H]+.
步骤2：
在250ml反应瓶中加入5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基硼酸频那醇酯(7g，23.8mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(5.7g，35.4mmol)、K3PO4(15.2g，71.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(871mg，1.19mmol)和100ml二氧六环，氮气置换，100℃反应，至TLC反应完全。将反应液倒入100ml水中，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，食盐水洗2次。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品过柱得3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3.5g，59％)。
MS m/z(ESI)：252.07[M+H]+.
步骤3：
在250ml反应瓶中加入3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3.5g，13.9mmol)、Pd/C(0.7g)和100ml乙醇，在25℃氢气气氛下反应，至TLC反应完全。将反应液过滤，蒸干。粗品过柱得5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(1.4g，45％)。
MS m/z(ESI)：222.10[M+H]+.
参照中间体9的合成方法得到以下中间体，结构如下表：
合成实施例25
6-(丙烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，在250ml反应瓶中将4，6-二氯烟酸甲酯(10.0g，48.5mmol)加入100ml甲醇中，滴加氢氧化钠水溶液(10％，38ml)，室温反应，至TLC反应完全。蒸去大部分甲醇，6N盐酸调pH 2～3，产品析出，过滤，水洗，干燥得到4，6-二氯烟酸(4.6g，49％)。
MS m/z(ESI)：191.95[M+H]+.
步骤2：
在室温下，在100ml反应瓶中将4，6-二氯烟酸(4.0g，20.8mmol)加入50ml二氯甲烷中，加入1滴DMF，滴加草酰氯(7.9g，62.5mmol)。室温反应，至TLC反应完全，蒸去溶剂备用。在100ml反应瓶中加入氘代甲胺盐酸盐(2.9g，41.6mmol)和DIPEA(8.1g，62.4mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，0℃下滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，恢复室温反应，至TLC反应完全。反应液水洗2遍，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，经柱层析纯化得到4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.9g，44％)。
MS m/z(ESI)：208.00[M+H]+.
步骤3：
在室温下，将2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(0.98g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.8ml，9.8mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.64g，36％)。
MS m/z(ESI)：376.13[M+H]+.
步骤4：
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)，丙烯酰胺(38mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.027mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-(丙烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(27mg，25％)。
MS m/z(ESI)：411.18[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.69(1H，s)，10.68(1H，s)，8.59(1H，s)，8.52-8.54(2H，m)，8.17(1H，s)，7.56-7.58(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.23-6.27(1H，m)，5.73-5.76(1H，m)，3.94(3H，s)，3.72(3H，s).
参照实施例25的合成方法，将步骤3的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例37
6-(丙烯酰胺基)-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
将5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，室温下滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯 化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.7g，37％)。
MS m/z(ESI)：394.12[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol)，丙烯酰胺(36mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-(丙烯酰胺基)-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(20mg，18％)。
MS m/z(ESI)：429.09[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.91(1H，s)，10.77(1H，s)，8.64(1H，s)，8.56-8.58(2H，m)，8.28(1H，s)，7.39-7.42(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，6.55-6.62(1H，s)，6.27-6.32(1H，s)，5.76-5.39(1H，s)，3.95(3H，s)，3.74(3H，s).
参照实施例37的合成方法，将步骤1的5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例49
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，向2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(0.98g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.5g，28％)。
MS m/z(ESI)：377.13[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(53mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.027mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(24mg，21％)。
MS m/z(ESI)：440.28[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.97(1H，s)，10.85(1H，s)，9.10(1H，s)，8.55(1H，s)，8.26(1H，s)，7.64-7.66(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.26-7.36(1H，m)，6.10(1H，s)，3.94(3H，s)，3.72(3H，s)，2.10(3H，s)，1.85(3H，s).
参照实施例49的合成方法，将步骤1的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例58
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，向3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.5g，26％)。
MS m/z(ESI)：392.11[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.26mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(52mg，0.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)，碳酸铯(254mg，0.78mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(20mg，17％)。
MS m/z(ESI)：455.20[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(1H，s)，10.86(1H，s)，9.11(1H，s)，9.03-9.04(2H，m)，8.22(1H，s)，7.61-7.64(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，6.10(1H，s)，3.67(3H，s)，2.11(3H，s)，1.85(3H，s).
参照实施例58的合成方法，将步骤1的3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例61
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，将5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.5g，28％)。
MS m/z(ESI)：395.11[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(50mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(5-氟2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(20mg，17％)。
MS m/z(ESI)：458.24[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H，s)，10.93(1H，s)，9.15(1H，s)，8.59(1H，s)，8.33(1H，s)，7.46-7.48(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，6.12(1H，s)，3.95(3H，s)，3.74(3H，s)，2.13(3H，s)，2.03(3H，s).
参照实施例61的合成方法，将步骤1的5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例73
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，将2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(0.98g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.8ml，9.8mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.64g，36％)。
MS m/z(ESI)：376.13[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(54mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.027mmol)， 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(25mg，21％)。
MS m/z(ESI)：439.13[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.68(1H，s)，10.29(1H，s)，8.49-8.55(2H，m)，8.49(1H，s)，8.14(1H，s)，7.53-7.57(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，6.01(1H，s)，3.94(3H，s)，3.73(3H，s)，2.10(3H，s)，1.82(3H，s).
参照实施例73的合成方法，将步骤1的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例82
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，向3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.8ml，9.8mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析得到6-氯-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.8g，42％)。
MS m/z(ESI)：391.11[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.26mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(52mg，0.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.026mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)，碳酸铯(254mg，0.78mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(18mg，15％)。
MS m/z(ESI)：454.20[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.67(1H，s)，10.32(1H，s)，9.03(2H，s)，8.50-8.57(2H，m)，8.14(1H，s)，7.59-7.60(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，6.65(1H，s)，3.67(3H，s)，2.10(3H，s)，1.83(3H，s).
参照实施例82的合成方法，将步骤1的3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例85
6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
将5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，室温下滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.7g，37％)。
MS m/z(ESI)：394.12[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺 (100mg，0.25mmol)，3-甲基-2-丁烯酰胺(50mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(3-甲基-2-丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(15mg，13％)。
MS m/z(ESI)：457.11[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(1H，s)，10.40(1H，s)，8.62(1H，s)，8.59(1H，s)，8.55(1H，s)，8.26(1H，s)，7.37-7.43(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，6.04(1H，s)，3.96(3H，s)，3.78(3H，s)，2.14(3H，s)，1.85(3H，s).
参照实施例85的合成方法，将步骤1的5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，将步骤2的3-甲基-2-丁烯酰胺替换为相应的取代酰胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例289
6-(丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，向2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(0.98g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.5g，28％)。
MS m/z(ESI)：377.13[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)，丁烯酰胺(46mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.027mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(20mg，17％)。
MS m/z(ESI)：426.21[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.04(1H，s)，10.98(1H，s)，9.12(1H，s)，8.56(1H，s)，8.25(1H，s)，7.64-7.67(1H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，6.82-6.87(1H，m)，6.32-6.36(1H，m)，3.94(3H，s)，3.72(3H，s)，1.83-1.85(3H，m).
参照实施例289的合成方法，将步骤1的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例301
6-(丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，将5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(5-氟-2- 甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.5g，28％)。
MS m/z(ESI)：395.11[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol)，丁烯酰胺(43mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(25mg，22％)。
MS m/z(ESI)：444.22[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H，s)，11.11(1H，s)，9.16(1H，s)，8.59(1H，s)，8.33(1H，s)，7.37-7.47(2H，m)，6.82-6.88(1H，m)，6.33-6.38(1H，m)，3.95(3H，s)，3.72(3H，s)，1.84-1.86(3H，m).
参照实施例301的合成方法，将步骤1的5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例313
6-(丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
在室温下，将2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(0.98g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.8ml，9.8mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.64g，36％)。
MS m/z(ESI)：376.13[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)，丁烯酰胺(46mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg，0.027mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，碳酸铯(264mg，0.81mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(丁烯酰胺基)-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(20mg，18％)。
MS m/z(ESI)：425.21[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.68(1H，s)，10.48(1H，s)，8.59(1H，s)，8.51-8.57(1H，m)，8.17(1H，s)，7.56-7.58(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.23-6.27(1H，m)，5.82-5.87(1H，m)，3.92(3H，s)，3.72(3H，s)，1.81-1.83(3H，m).
参照实施例313的合成方法，将步骤1的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
合成实施例325
6-(丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1：
将5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺(1.1g，4.8mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(1.0g，4.8mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶液中，室温下滴加双三甲基硅基胺基锂(1M，9.6ml，9.6mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应，至TLC反应完全。乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯 化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(0.7g，32％)。
MS m/z(ESI)：394.12[M+H]+.
步骤2：
将6-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol)，丁烯酰胺(42mg，0.50mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，碳酸铯(244mg，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(10ml)中，氮气置换。升温至回流反应，至TLC反应完全，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物6-(丁烯酰胺基)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺基)-N-(甲基-d3)吡啶-3-甲酰胺(25mg，23％)。
MS m/z(ESI)：443.10[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(1H，s)，10.57(1H，s)，8.63(1H，s)，8.55(1H，s)，8.58(1H，s)，8.27(1H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，6.80-6.87(1H，m)，6.26-6.30(1H，m)，3.95(3H，s)，3.74(3H，s)，1.83-1.85(3H，m).
参照实施例325的合成方法，将步骤1的5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-3-基)苯胺替换为相应的取代苯胺，得到以下化合物，结构如下表：
备注：BMS-986165根据CN201380069692.9制备得到，具体结构为：
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1：TYK2 JH2体外酶结合实验
本发明化合物对TYK2 JH2结构域抑制作用可以通过以下方式测定：
实验仪器：Envision酶标仪(PerkinElmer)，ECHO550(LABCYTE)
实验方法：采用荧光共振能量转移(TR-FRET)方法测试化合物对TYK2 JH2假激酶的抑制作用。
实验操作：使用DMSO将化合物溶解为浓度为10mM的存储液，在DMSO中进一步稀释成不同浓度梯度的化合物稀释液(200×)，用Echo仪器将化合物稀释液(200×)转移至384实验板。配制稀释缓冲液(20mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.015％Brij-35、2mM DTT和50ug/mL BSA)。用稀释缓冲液分别配制TYK2 JH2假激酶、Tb抗体和Tracer工作液。加入5uL TYK2 JH2假激酶工作液(终浓度0.5nM)到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。加入5uLTb抗体(终浓度1×)到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。加入5uLTracer(终浓度0.5nM)到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。室温孵育60分钟后4℃过夜孵育。最后在Envision酶标仪(PerkinElmer)读取495nm/520nm荧光信号比值。
实验数据处理方法：使用IDBS公司编写的，整合于Microsoft Excel环境的软件XLfit进行测试数据处理与分析。首先分别计算高信号对照组和低信号对照组的信号平均值，再根据公式“单孔抑制率％＝100％-(高信号对照组平均值-单孔信号值)/(高信号对照组平均值-低信号对照组平均值)*100％”计算出每个化合物孔的反应抑制率。然后将浓度和对应的抑制率数据导入XLfit软件中，利用软件中的Dose Response One Site 205模型，采用四参数法抑制率-浓度曲线进行拟合，并计算出化合物的IC50值。
注：A表示IC50＜0.1nm，B表示0.1nm＜IC50＜1nm
实验结论：本发明化合物在抑制TYK2活性实验中表现出良好的抑制作用。
测试例2：FACS检测化合物对CD3+细胞中pSTAT5表达的抑制作用
实验仪器：Beckman CytoFlex S流式细胞仪。
实验方法：本实验采用流式细胞法检测化合物对人PBMC细胞中磷酸化STAT5表达的抑制作用。
实验操作：使用DMSO将化合物配制成10mM的存储液，在DMSO中进一步稀释成不同浓度梯度的化合物稀释液(500×)，配制稀释缓冲液(PBS中加入0.1％BSA)，将化合物稀释液(500×)在稀释缓冲液中25倍稀释配制成化合物稀释液(20×)。在96孔细胞培养板中每孔加入66.5uL浓度为7.52×106/mL的人PBMC细胞，加入3.5uL的化合物稀释液(20×)，混匀，在高信号对照组和低信号对照组加入3.5uL DMSO，在37℃培养箱中孵育60分钟。使用稀释缓冲液将PE-anti-hCD3抗体4倍稀释，使用稀释缓冲液配制600ng/mL IFN-alpha稀释液。上述60分钟孵育完成后，每孔加入5uL的PE-anti-hCD3稀释液，4uL的IFN-alpha稀释液(低信号对照组用相同体积的稀释缓冲液替代)，在37℃培养箱中孵育30分钟。将所有细胞转移到96孔深孔板中，加入1mL 37℃预热的Lyse/fix buffer，37℃避光孵育10分钟，600g离心5分钟后弃上清，加入1mL PBS离心洗两遍。配制染色缓冲液(PBS中加入0.2％BSA、1mM EDTA)。上述细胞沉淀中加入1mL Perm buffer III，4℃避光孵育30分钟，600g离心5分钟后弃上清，加入1mL染色缓冲液离心洗两遍。将APC anti-human pSTAT5抗体在染色缓冲液中稀释200倍，每孔加入100uL，混匀，室温孵育40分钟，加入1mL染色缓冲液，600g离心5分钟后弃上清。将细胞沉淀加入300uL的染色缓冲液中重悬，在Beckman CytoFlex S流式细胞仪中上样分析。
实验数据处理方法：磷酸化STAT5检测实验使用FLowjo软件对数据处理与分析。首先在软件上圈出表达高信号的CD3细胞，再分析CD3细胞中磷酸化STAT5表达的平均荧光强度。根据每块板对应的高信号对照组和低信号对照组的平均荧光信号值，用如下公式计算出每孔化合物磷酸化STAT5的抑制率，抑制率公式为“单孔抑制率％＝100％-(高信号对照组信号平均值-单孔信号值)/(高信号对照组信号平均值-低信号对照组信号平均值)*100％”即可计算出每个化合物孔的抑制率。然后将浓度和对应的抑制率数据导入GraphPad Prism 5软件中，利用软件中的Dose Response-inhibition 模型，采用四参数法抑制率-浓度曲线进行拟合，并计算出化合物的IC50值。
实验结论：本发明化合物在抑制TYK2相关细胞信号通路活性实验中表现出良好的抑制作用。
测试例3 hERG通道抑制活性实验
实验仪器：HEKAEPC 10膜片钳放大器。
试验方法：本实验采用手动膜片钳技术检测化合物对稳定表达hERG通道的HEK-293细胞系电流的阻断作用，并通过拟合浓度效应关系来评价化合物对心脏hERG钾通道抑制作用的风险。
实验仪器：SpectraMax Paradigm读板器。
试验方法：本实验采用表达细胞系，通过测定化合物对体外细胞活性的抑制来评估其对心脏的毒性作用。
实验操作：膜片钳操作首先用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极，再将充灌细胞内液的电极装入微电极夹持器，在倒置显微镜下操控微电极操纵器使电极浸入细胞外液并记录电极电阻(Rpip)。然后将电极缓慢接触到细胞表面，给予负压抽吸形成GΩ封接。此时执行快电容补偿，继续给予负压吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。最后进行慢电容补偿并记录串联电阻(Rs)等实验参数。不给予漏电补偿。当全细胞记录的hERG电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用约5min(或者电流至稳定)后检测下一个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用蠕动泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。每个浓度独立重复检测两次。所有电生理试验在室温下进行。
实验数据处理方法：首先将每一个药物浓度作用后的尾电流(Peak tail currentcompound)和空白对照尾电流(Peak tail currentcontrol)归一化，然后计算每一个药物浓度对应的抑制率并对每一个浓度抑制率计算平均数(Mean)，标准差(SD)和标准误(SE)，数据以Mean±SE表示。化合物IC50值的计算和剂量效应曲线拟合利用GraphPad Prism软件完成。
实验结论：本发明实施例10、25、37、49、61、73、78、82、85、90、289、301、313、325等 化合物的hERG检测均呈阴性，即不具有心脏毒性，安全性良好。
测试例4激酶选择性实验
4.1 JAK1-3/TYK2 JH1体外酶结合实验
实验仪器：Envision酶标仪(PerkinElmer)，ECHO550(LABCYTE)
试验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK1-3/TYK2 JH1激酶的抑制作用。
实验操作：使用DMSO将化合物配制成10mM的存储液，在DMSO中进一步稀释成不同浓度梯度的化合物稀释液，用Echo仪器将100×化合物稀释液转移100nL到384实验板。实验中Assay buffer、SEB、TK-Substrate-biotin、检测试剂等均来源于TK试剂盒(Cisbio，Cat#62TK0PEC)。准备如下述的3种1×的实验工作液：1.用于JAK1 JH1实验工作液：Assay buffer终浓度1×，MgCl2终浓度5mM，EGTA终浓度0.625mM，SEB终浓度60nM，Brij-35终浓度0.01％，DTT终浓度1mM，2.用于JAK2-3 JH1实验工作液：Assay buffer终浓度1×，MgCl2终浓度5mM，DTT终浓度1mM，3.用于TYK2 JH1实验工作液：Assay buffer终浓度1×，MgCl2终浓度5mM，MnCl2终浓度1mM，SEB终浓度12.5nM，DTT终浓度1mM。用各自1×工作液分别配置2×终浓度的JAK1-3/TYK2 JH1激酶，2×TK-Substrate-biotin底物。加入5uL JAK1-3/TYK2 JH1激酶到384孔实验板中，1000rpm离心30秒，室温孵育15分钟。加入5uL的TK-Substrate-biotin底物到384孔实验板中，1000rpm离心30秒，JAK1-2 JH1室温孵育45分钟，JAK3/TYK2 JH1室温孵育60分钟。配置2×检测试剂，加入10uL到384孔实验板中，1000rpm离心30秒后JAK1-2 JH1室温孵育60分钟，JAK3/TYK2 JH1室温孵育120分钟，然后全部4℃过夜孵育。最后在Envision酶标仪(PerkinElmer)读取665nm/615nm荧光信号比值。
实验数据处理方法：使用IDBS公司编写的，整合于Microsoft Excel环境的软件XLfit进行测试数据处理与分析。首先分别计算高信号对照孔和低信号对照孔反应信号平均值，再根据公式“单孔抑制率％＝100％-(高信号对照组平均值-单孔信号值)/(高信号对照组平均值-低信号对照组平均值)*100％”计算出每个化合物孔的反应抑制率。然后将浓度和对应的抑制率数据导入XLfit软件中，利用软件中的Dose Response One Site 205模型，采用四参数法抑制率-浓度曲线进行拟合，并计算出化合物的IC50值。
4.2 JAK1 JH2体外酶结合实验
实验仪器：Envision酶标仪(PerkinElmer)，Echo(LABCYTE)
试验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK1 JH2假激酶的抑制作用。
实验操作：使用DMSO将化合物配制成10mM的存储液，在DMSO中进一步稀释成不同浓度 梯度的化合物稀释液，用Echo仪器将200×终浓度化合物稀释液转移75nL到384实验板。准备如下表的实验1×工作液：HEPES pH7.5终浓度20mM，MgCl2终浓度10mM，Brij-35终浓度0.015％，DTT终浓度2mM，BSA终浓度50ug/mL。用1×工作液分别配置3×终浓度的JAK1 JH2假激酶，Tb抗体，Tracer。加入5uL JAK1 JH2的假激酶到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。加入5uL的Tb抗体到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。加入5uL的Tracer到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。室温孵育60分钟后4℃过夜孵育。最后在Envision酶标仪(PerkinElmer)读取495nm/520nm荧光信号比值。
实验数据处理方法：使用IDBS公司编写的，整合于Microsoft Excel环境的软件XLfit进行测试数据处理与分析。首先分别计算高信号对照孔和底信号对照孔反应信号平均值，再根据公式“单孔抑制率％＝100％-(高信号对照组平均值-单孔信号值)/(高信号对照组平均值-底信号对照组平均值)*100％”计算出每个化合物孔的反应抑制率。然后将浓度和对应的抑制率数据导入XLfit软件中，利用软件中的Dose Response One Site 205模型，采用四参数法抑制率-浓度曲线进行拟合，并计算出化合物的IC50值。
实验结论：本发明化合物针对JAK 1～3/TYK2的JH1靶点选择性水平与BMS-986165相当，均不具有抑制活性，此外，针对JAK1 JH2抑制活性相较BMS-986165也明显降低，本发明化合物具有 良好的TYK2 JH2选择性，脱靶风险低。
测试例5：在体-小鼠银屑病样模型
本发明化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中的药效可以通过以下方式测定：
样品配制：参考市售本维莫德乳膏制备。将化合物(实施例73化合物、实施例85化合物)、油相(十六醇、凡士林、液体石蜡和单双硬脂酸甘油酯)、水相(丙二醇、吐温80和水)和适宜的添加剂(羟苯乙酯)混合，经真空乳化制备1％乳膏样品。
对动物背部测试部位剃毛，面积2×3cm，将咪喹莫特软膏连续涂抹于小鼠背部皮肤6Day，构建银屑病小鼠模型，Day1～6根据实验方案对各组动物分别给药，咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型实验设计见下表：
第七日评估皮肤炎症的严重程度，采用5分制(0-4)分别进行打分(PASI评分)：
皮肤厚度：0：皮肤光滑无褶皱；1：涂药区域边缘处皮肤出现轻微褶皱；2：涂药区域皮肤全部出现轻微褶皱；3：涂药区域褶皱程度进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。
结痂：0：皮肤光滑无鳞屑；1：涂药区域皮肤出现轻微鳞屑；2：涂药区域皮肤全部被鳞屑覆盖；3：涂药区域鳞屑程度进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。
红斑：0：皮肤光滑；1：涂药区域皮肤出现轻微红色；2：涂药区域皮肤全部变为红色；3：涂药区域红色进一步加深；4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。
不同的化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中PASI评分的比较结果见下表：
注：与vehicle组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，数据代表组内PASI评分均值。
实验结论：实施例73、85化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中能有效改善银屑病症状，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.001)，优于本维莫德乳膏组和BMS-986165组。实施例10、25、37、49、61、78、82、90、289、301、313、325等化合物与实施例73、85化合物的药效相似，在此不在赘述。
在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中，实施例10、25、37、49、61、73、78、82、85、90、289、301、313、325等化合物通过口服给药(灌胃给药，10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg，bid)能有效改善银屑病症状，与模型组比较具有显著性差异。
经药效试验发现，同一化合物采用口服或外用不同的给药途径时，抗银屑病药效存在一定差异。
测试例6：在体-小鼠哮喘模型
本发明化合物在OVA诱导的小鼠哮喘模型中的药效可以通过以下方式测定：
6.1供试品配制方法
供试品：准确称取实施例73化合物，用DMSO配制成浓度为2mg/ml的溶液备用。
6.2模型制备
将30只雌性BALB/c小鼠适应性喂养，一周后随机取出10只做为空白对照组饲养，选取20只小鼠用来制备哮喘模型，造模小鼠分别在第0、7、14天腹腔注射0.2mL致敏液进行致敏，致敏液中包括50μg OVA和2mg Al(OH)3，正常组则注射等量生理盐水。
致敏后第21-23天，模型组与给药组小鼠以5％OVA进行雾化激发30min，正常组小鼠以生理盐水雾化相同的时间。
6.3分组与给药
小鼠每日激发前30min，空白对照组、模型组小鼠气管内给予50μl的生理盐水，实施例73化合物组气管内给予50μl相应的药物，每日一次，连续给药3天。动物分组及给药剂量表如下：
6.4气道高反应性测定
各组小鼠在最后1次激发后测定气道反应性。将小鼠放入体描箱，读取呼气间歇(Penh)基础值后，接受雾化乙酰甲胆碱的激发，乙酰甲胆碱的浓度从低到高依次为0、6.25、12.5mg/mL，雾化剂量为每次100μL，时间为60s，每个浓度雾化完成之后，观察到小鼠是否存在气促、抓头、烦躁等缺氧表现，然后记录3min Penh数值，取平均值比较各组小鼠的气道反应性。
6.5肺泡灌洗液炎症细胞检测
小鼠气道高反应性检测结束后，脱颈椎处死小鼠，固定于解剖盘上，打开小鼠腹部及胸腔，剪去颈部皮肤及多余组织，暴露出小鼠气管，用小剪刀在气管横轴上切开一个小口，插入提前处理好的1ml注射器针头，用手术线固定针头。用1ml注射器抽取0.5ml预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)将其缓慢打入小鼠肺部，再缓慢抽吸。每只小鼠灌洗1次，共收集灌洗液约0.4ml，细胞计数仪检测肺泡灌洗液内的炎症细胞数。
6.6数据统计
以SPSS软件进行统计学分析，计量资料表示为均数±标准差，组间比较用One-Way ANOVA，方差齐者用LSD检验，方差不齐者用Dunnett-t检验，P＜0.05差异有统计学意义。
6.7结果
6.7.1对小鼠气道高反应性的影响
对小鼠呼气间歇(Penh)值的影响，结果如下：
注：与空白对照组比较，#P＜0.05，###P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05。
小鼠采用OVA+Al(OH)3致敏3周后使用5％OVA连续激发3天，再使用6.25mg/ml与12.5mg/ml的乙酰甲胆碱激发后，Penh值与空白对照组相比明显升高(P＜0.001或P＜0.05)，证明小鼠哮喘模型造模成功。
与模型组相比，小鼠在激发前给予实施例73化合物后，可以显著降低小鼠呼气间歇(Penh)值(P＜0.05)。
对小鼠肺泡灌洗液炎症细胞的影响，结果如下：
注：与空白对照组比较，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
小鼠采用OVA+Al(OH)3致敏3周然后使用5％OVA连续激发3天后，肺泡灌洗液中的炎症细胞数显著增加(P＜0.001或P＜0.01)；与模型组相比，小鼠在激发前给予实施例化合物73后，可以显著的降低炎症细胞(白细胞、淋巴细胞)数量。
测试例7：大鼠重复给药4周毒性研究
7.1试验材料：
动物：SD大鼠，SPF级，雌雄各半，200±20g；
供试品：实施例73化合物乳膏(2％)，参考市售本维莫德乳膏制备。
阳性对照品：BMS-986165；
试剂：乌拉坦、血液细胞分析仪专用试剂、全自动生化分析仪专用试剂、全自动凝血分析仪专用试剂、电解质分析仪专用试剂；
仪器：电子天平、血液细胞分析仪、全自动生化分析仪、全自动凝血分析仪、电解质分析仪。
7.2分组与给药：
分组：动物按体重随机分为3组，分别为空白对照组、实施例73化合物组和BMS-986165组，每组动物10只，雌雄各半。
给药方案：实施例73化合物组每天皮肤抹药两次，BMS-986165组每天灌胃给药两次，连续4周(28天)，具体给药方案见下表：
7.3指标检测：
日常临床观察，体重检测；
末次给药结束大鼠禁食16h以上，次日麻醉，腹主动脉采血，分别进行血液学(EDTA-2K抗凝)、血液生化学(血清)凝血功能(枸橡酸钠抗凝分离血浆)等检查；
处死动物后，剖取组织脏器，大体观察，测定脏器重量及系数(心脏、肝脏、脾脏、肾脏、胸腺)；
取给药部位皮肤及肺组织，进行HE染色，观察表皮厚度与真皮层炎症细胞的变化情况以及肺部病变情况。
7.4实验结果：
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
WBC：白细胞；Lymph：淋巴细胞；Mono：单核细胞；Gran：粒细胞；PLT：血小板；APTT：部分凝血酶时间；TB：总胆红素。
血液学结果表明，BMS-986165可明显降低大鼠白细胞(P＜0.01)和血小板(P＜0.05)数量，实施例73化合物对白细胞数量无明显影响(P＞0.05)；
凝血结果表明，BMS-986165可明显延长APTT(P＜0.01)，实施例73化合物对APTT无明显影响(P＞0.05)；
血生化结果表明，BMS-986165可明显增加血清中的总胆红素(TB)水平(P＜0.05)，实施例73化合物对总胆红素无明显影响(P＞0.05)。
此外，实施例73化合物对大鼠一般状态、体重、脏器系数、皮肤和肺部病理及其他血液学、凝血和血生化指标均无明显影响，展示出良好的安全性。
此外，本发明化合物在皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验、口服急性毒性试验中均显示出良好的安全性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

  1. 一种式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式如下：
    其中，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：
    R2、R2’、R2”彼此独立地选自H、卤素；
    环P选自取代或未取代的五元杂芳基、取代或未取代的六元杂芳基，所述取代基选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、卤素；
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～6烷基、H；
    当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
    当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  2. 根据权利要求1所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：
    R2选自H、F、Cl；
    环P选自取代或未取代的含2-3个N的五元杂芳基、取代或未取代的含2个N的六元杂芳基，所述取代基选自C1～4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、F、Cl；
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
    当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
    当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  3. 根据权利要求1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：
    R2选自H、F；
    环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基、取代或未取代的含2个N的六元杂芳基，所述取代基选自C1～4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、F；
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
    当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
    当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  4. 根据权利要求1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：
    R2选自H、F；
    环P选自取代或未取代的含2-3个N的五元杂芳基取代或未取代的含2个N的六元杂芳基
    对于上述五元杂芳基，所述取代基选自：C1～C4烷基、C3～C6环烷基、被C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基，优选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基亚甲基、环丙基；
    对于上述六元杂芳基，所述取代基选自：C1～C4烷基、卤素，优选选自：甲基或F；
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
    当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
    当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  5. 根据权利要求1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：R2选自H、F；
    环P选自：
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自C1～2烷基、H；
    当X为CH时，环A、环P及R1的定义如上所述；或者
    当X为N时，环A、环P及R1的定义如上所述，还包括以下限定：环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  6. 根据权利要求1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物的结构式中所示的X、A、P、R1彼此独立地选择，且：
    X选自CH、N；
    环A选自：R2选自H、F；
    环P选自：
    优选地，当X选自N时，环P选自：或者，当X选自CH时，环P选自：
    R1选自：
    R1a、R1b、R1c彼此独立地选自甲基、H；
    优选地，选自：
    且当X选自N、环P选自取代或未取代的含3个N的五元杂芳基时，R1a、R1b、R1c不同时选自H。
  7. 根据权利要求1或2所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自以下化合物：
  8. 根据权利要求7所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自以下化合物：化合物10、化合物25、化合物37、化合物49、化合物61、化合物73、化合物78、化合物82、化合物85、化合物90、化合物289、化合物301、化合物313、化合物325。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐和任选的一种或多种可药用的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
  10. 根据权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其互变异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗TYK2介导的相关疾病药物中的用途。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病。
  12. 根据权利要求10或11所述的用途，其特征在于，所述疾病选自银屑病、银屑病关节炎、皮炎、红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎或葡萄膜炎。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP3713930A1 (en) * 2017-11-21 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
WO2020156311A1 (zh) * 2019-01-28 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114981262A (zh) * 2020-12-22 2022-08-30 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂芳基化合物及其制备方法和用途
JP7740849B2 (ja) * 2021-05-04 2025-09-17 シャンハイ ゼイ バイオテクノロジー カンパニー リミテッド 含窒素複素環ピリジン化合物
WO2023109954A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
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