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CN120242047B - 一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用 - Google Patents

一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用

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CN120242047B
CN120242047B CN202510757546.XA CN202510757546A CN120242047B CN 120242047 B CN120242047 B CN 120242047B CN 202510757546 A CN202510757546 A CN 202510757546A CN 120242047 B CN120242047 B CN 120242047B
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Abstract

本发明涉及肿瘤治疗药物技术领域，尤其涉及一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。其技术方案包括白蛋白，其通过34位半胱氨酸巯基与巯基十二硼烷共价偶联，构筑成核位点，进一步通过成核效应在蛋白质上定点负载巯基十二硼烷；所述巯基十二硼烷的巯基与白蛋白半胱氨酸34位的巯基通过二硫键结合。本发明通过白蛋白的自由巯基和巯基十二硼烷共价偶联成核，利用成核效应定点包覆巯基十二硼烷，避免了传统增溶方法中有机溶剂或化学修饰带来的毒性风险，同时有效防止氧化降解和游离硼离子释放，实现pH响应靶向释放，显著提升肿瘤组织的硼蓄积量，兼具高稳定性、精准释药性和低全身毒性。

Description

一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药 物中的应用
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗药物技术领域，尤其涉及一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。
背景技术
硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）利用热中子轰击肿瘤细胞内富集的10B元素，产生高传能线密度的α粒子和离子，从而实现对癌细胞的精准杀伤。10B元素在俘获中子后发生核反应，生成的α粒子和离子具有射程短（仅约5-10 μm，大约覆盖1-2个细胞直径）但能量高的特点，能够在细胞层面实现对肿瘤的精确打击，理论上可最大程度地减少对周围正常组织的损伤。在众多硼载体分子中，巯基十二硼烷（如硫醇修饰的十二硼烷衍生物）因其分子结构中含高丰度10B原子（每分子包含12个硼原子），展现出作为硼载体的强大潜力，有望为BNCT提供高效的硼输送。
然而，巯基十二硼烷自身的疏水性与稳定性较差，限制了其在BNCT领域的应用。十二硼烷骨架本身具有强疏水性，这使得化合物在水中的溶解度较低，而巯基虽然引入了一定的极性，但对整体水溶性的改善有限。低水溶性不仅给药物的制备和给药带来困难，还可能导致药物在体内的分布不均匀。目前常用增溶方法包括化学修饰（如引入亲水基团）、添加增溶剂（如有机溶剂等）。但在引入极性基团或进行其他化学修饰时，可能会改变巯基十二硼烷的生物活性和安全性，导致毒性增加或治疗效果降低。部分增溶剂，如环糊精，PEG，吐温等具有一定毒性，在体内可能引发不良反应，包括过敏反应、炎症等。此外，巯基十二硼烷中的巯基在体液环境中，尤其是处于中性或碱性条件时（如血液pH 7.4），极易被氧化，形成二硫键（-S-S-）。随着氧化过程的进行，硼烷分子的结构稳定性受到破坏，进而发生降解：原本稳定结合在硼烷分子结构中的游离硼离子（B3+）会被释放出来。从而导致硼烷化合物原本具有的特定靶向性被破坏，无法精准地作用于目标组织或细胞；且正常组织也因硼离子的释放而增加暴露风险，可能会对正常组织产生潜在的毒性作用或不良反应。通过在巯基十二硼烷表面形成保护层（如聚多巴胺修饰）能隔离氧气和水以增强其稳定性，但会增加巯基十二硼烷的分子尺寸和表面电荷，改变其物理化学性质，可能会影响其在体内的药代动力学行为。
血清白蛋白凭借出色的生物相容性与水溶性，在疏水药物增溶领域发挥重要作用，像临床应用的白蛋白紫杉醇，便是借助其两亲性结构将疏水药物包裹，解决了传统溶剂型药物的过敏风险。然而传统方法主要依靠疏水作用实现白蛋白对药物的包覆，这种结合方式无法精准控制药物与蛋白的相互作用位点，药物随机吸附于蛋白内部疏水空腔，可能导致白蛋白空间构象改变，使得表面糖基化位点、受体结合域等关键靶向功能区域出现识别障碍，造成生物靶向性缺失。
综上所述，本申请提出一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。
发明内容
本发明的目的是针对背景技术中存在硼载体分子巯基十二硼烷存在疏水性与稳定性差的问题，提出一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。
第一方面，本发明提供一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物，包括：
白蛋白，其通过34位半胱氨酸巯基与巯基十二硼烷共价偶联，构筑成核位点，进一步通过成核效应在蛋白质上定点负载巯基十二硼烷；
所述巯基十二硼烷的巯基与白蛋白半胱氨酸34位的巯基通过二硫键结合，其中，所述二硫键在生理环境中稳定存在，并在肿瘤酸性微环境中可逆断裂，用于靶向释放巯基十二硼烷。
可选的，所述生理环境pH为7.3-7.5，所述肿瘤酸性微环境pH为6.5-7.0。
可选的，所述白蛋白选自以下任一种或多种：人血清白蛋白、卵白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白、豆白蛋白。
可选的，其特征在于，所述白蛋白与巯基十二硼烷的质量比为1:1至1000:1。
可选的，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稳定剂、缓冲剂、防腐剂、渗透压调节剂中的一种或多种。
可选的，所述组合物的制剂形式为静脉注射剂或冻干粉针剂。
第二方面，本申请提供一种药物，包含第一方面所述的白蛋白-巯基十二硼烷组合物，以及药学上可接受的载体。
第三方面，本申请提供第二方面所述的药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤治疗为硼中子俘获治疗，所述肿瘤为结肠癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌中的任一种。
可选的，所述药物经静脉注射后，肿瘤组织中硼浓度与正常组织中的硼浓度比值T/N≥3:1。
可选的，所述药物通过pH响应释放机制，在肿瘤酸性微环境中释放10B，用于杀伤肿瘤细胞。
与现有技术相比，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
本申请通过白蛋白分子中唯一的自由巯基（Cys34 位）可与巯基十二硼烷通过共价偶联结合，该过程具有高度位点特异性，避免了传统方法的随机结合缺陷。十二硼烷分子的刚性笼状结构在蛋白表面能产生 “成核效应”，诱导十二硼烷分子在白蛋白分子上形成稳定聚集体。这种结构改造带来多重优势：一方面，通过共价偶联形成的复合物能增强蛋白制剂的稳定性；另一方面，由于共价修饰定位在白蛋白非功能区域，远离受体结合域，因此有效保留了白蛋白的天然靶向性；
利用巯基在酸性情况下断裂的特性，构建了 pH 敏感的药物释放机制，可实现药物在特定环境下的可控释放。该技术突破了传统白蛋白载体依赖物理作用的局限，通过位点特异性共价修饰与成核效应调控，实现了载体稳定性、靶向性和响应性的协同优化，在药物递送领域具有广泛的应用潜力，为解决蛋白类药物载体的共性技术难题提供了新思路。
附图说明
图1为细胞摄取检测结果图；
图2为组织分布检测结果图。
具体实施方式
下文结合附图和具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1：药物组合物（A-J）制备方案
取20 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取100 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物A。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为1:1。
实施例2：药物组合物（A-J）制备方案
取40 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取100 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物B。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为2:1。
实施例3：药物组合物（A-J）制备方案
取100 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取100 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物C。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为5:1。
实施例4：药物组合物（A-J）制备方案
取100 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取50 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物D。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为10:1。
实施例5：药物组合物（A-J）制备方案
取100 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取25 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物E。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为20:1。
实施例6 药物组合物（A-J）制备方案
取200 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取20 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物F。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为50:1。
实施例7 药物组合物（A-J）制备方案
取200 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取10 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物G。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为100:1。
实施例8 药物组合物（A-J）制备方案
取200 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取5 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物H。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为200:1。
实施例9 药物组合物（A-J）制备方案
取500 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取5 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物I。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为500:1。
实施例10：药物组合物（A-J）制备方案
取500 mg/mL人血清白蛋白溶液（PBS溶解）2.5 mL；另取2.5 mg/mL巯基十二硼烷溶液（氯仿溶解）0.5 mL。将两种溶液混合于西林瓶中，使用超声探头深入西林瓶内部至靠近液体底部进行均质，超声时使用500W的功率，设置每2s超声后停止3s，超声3次，每次2分钟。随后用旋转蒸发仪在减压条件下，30℃旋蒸去除氯仿，得到所述白蛋白-巯基十二硼烷组合物J。白蛋白与巯基十二硼烷质量比为1000:1。
实施例11：细胞摄取实验
（1）实验分组
对照组1：空白培养基组（阴性对照组）；
对照组2：游离巯基十二硼烷组（阳性对照组）；
实验组1：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物A（质量比1:1）；
实验组2：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物B（质量比2:1）；
实验组3：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物C（质量比5:1）；
实验组4：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物D（质量比10:1）；
实验组5：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物E（质量比20:1）；
实验组6：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物F（质量比50:1）；
实验组7：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物G（质量比100:1）；
实验组8：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物H（质量比200:1）；
实验组9：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物I（质量比500:1）；
实验组10：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物J（质量比1000:1）；
（2）实验步骤
将B16肿瘤细胞分别接种于6孔板，细胞接种密度为，培养24小时至细胞贴壁；
实验组加入含200 μg/mL巯基十二硼烷的白蛋白-巯基十二硼烷组合物的培养基，阳性对照组加入等浓度游离巯基十二硼烷，阴性对照组加入等体积空白培养基，孵育1小时、2小时、4小时、8小时；
孵育结束后，用PBS洗涤细胞三次，胰酶消化收集细胞；离心（1000 rpm，5分钟）收集细胞进行计数，取1×106个细胞，使用硝酸消解，使用ICP-MS对细胞内的硼含量进行定量。
（3）实验结果
细胞摄取检测结果如图1所示：实验组的细胞摄取量显著高于对照组。实验组在不同质量比下均展现出较高的细胞摄取效率，且在质量比为10:1至500:1的范围内，细胞摄取量达到峰值。这表明白蛋白-巯基十二硼烷组合物能够显著增强肿瘤细胞对硼的摄取。
实施例12：小鼠肿瘤靶向蓄积实验
（1）实验分组
对照组1：生理盐水（阴性对照组）；
对照组2：游离巯基十二硼烷组（阳性对照组）；
实验组1：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物A（质量比1:1）；
实验组2：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物B（质量比2:1）；
实验组3：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物C（质量比5:1）；
实验组4：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物D（质量比10:1）；
实验组5：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物E（质量比20:1）；
实验组6：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物F（质量比50:1）；
实验组7：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物G（质量比100:1）；
实验组8：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物H（质量比200:1）；
实验组9：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物I（质量比500:1）；
实验组10：白蛋白 - 巯基十二硼烷组合物J（质量比1000:1）；
（2）实验步骤
取6-8周龄雌性BALB/c裸鼠24只，随机分为两组（每组12只）。通过皮下注射U87MG细胞构建人源脑胶质瘤异种移植模型。待肿瘤体积达100-150 mm³时开始实验；
实验组尾静脉注射白蛋白-巯基十二硼烷复合物（相同的硼，10 mg/kg），对照组注射等剂量游离巯基十二硼烷，另设空白组注射等体积生理盐水。分别于给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时处死动物（每时间点3只）；
取肿瘤组织、血液、唾液腺、肾脏、肝脏、心脏、脾脏、肺组织，用超纯水清洗血液残留，称重后加入Tissue-Tearor匀浆器处理。用ICP-MS测定各样本硼含量。
（3）实验结果
组织分布检测结果如图2所示：在给药后6小时，实验组的肿瘤组织硼含量显著高于对照组BSH，均超过10 μg/g满足硼中子俘获治疗（BNCT）的有效治疗阈值。
本发明通过白蛋白半胱氨酸34位（Cys34）唯一的自由巯基与巯基十二硼烷形成特异性二硫键共价偶联，实现精准的分子锚定。该过程严格规避了传统物理包裹或随机化学修饰导致的结合位点不可控问题，为复合物提供了结构确定性与高稳定性基础。利用十二硼烷分子的刚性笼状结构，在Cys34位点共价偶联后触发“成核效应”，诱导巯基十二硼烷分子在白蛋白表面定向聚集并形成稳定复合物。该效应显著增强了药物负载量及复合物稳定性，解决了传统白蛋白载体依赖弱相互作用（如疏水作用）导致的载药率低、易解离问题。
其中，共价修饰严格定位于白蛋白的非功能结构域（远离受体结合区域），完整保留了白蛋白的天然肿瘤靶向能力（如SPARC受体介导的靶向递送），确保复合物在体内高效富集于肿瘤组织，实验验证肿瘤/正常组织硼浓度比（T/N比≥3:1）。基于二硫键在生理环境（pH 7.3–7.5）中的稳定性与肿瘤酸性微环境（pH 6.5–7.0）中的可逆断裂特性，构建了智能释药系统。该机制实现药物在循环系统中的“零泄漏”，同时在肿瘤部位特异性释放活性10B，显著提升硼中子俘获治疗（BNCT）的精准性与疗效。
值得说明的是，共价偶联-成核的协同作用彻底抑制了巯基十二硼烷的氧化降解，避免游离硼离子释放导致的全身毒性（如肝肾损伤）；同时规避了传统增溶工艺中有机溶剂或表面活性剂的使用，从源头降低制剂毒性风险。首次将“位点特异性共价偶联”与“成核效应”协同应用于白蛋白载体设计，突破了现有技术依赖物理作用的局限，为开发高稳定性、高靶向性、智能响应性的蛋白药物递送系统提供了普适性解决方案。
上述具体实施例仅仅是本发明的几种可选的实施例，基于本发明的技术方案和上述实施例的相关启示，本领域技术人员可以对上述具体实施例做出多种替代性的改进和组合。

Claims (8)

1.一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物，其特征在于，包括：
白蛋白，其通过34位半胱氨酸巯基与巯基十二硼烷共价偶联，构筑成核位点，进一步通过成核效应在蛋白质上定点负载巯基十二硼烷；
所述巯基十二硼烷的巯基与白蛋白半胱氨酸34位的巯基通过二硫键结合，其中，所述二硫键在生理环境中稳定存在，并在肿瘤酸性微环境中可逆断裂，用于靶向释放巯基十二硼烷；
所述白蛋白为人血清白蛋白；
所述白蛋白与巯基十二硼烷的质量比为10:1至500:1。
2.根据权利要求1所述的一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物，其特征在于，所述生理环境pH为7.3-7.5，所述肿瘤酸性微环境pH为6.5-7.0。
3.根据权利要求1所述的一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稳定剂、缓冲剂、防腐剂、渗透压调节剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种白蛋白和巯基十二硼烷的组合物，其特征在于，所述组合物的制剂形式为静脉注射剂或冻干粉针剂。
5.一种药物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的白蛋白-巯基十二硼烷组合物，以及药学上可接受的载体。
6.权利要求5所述的药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤治疗为硼中子俘获治疗，所述肿瘤为恶性黑色素瘤。
7.根据权利要求6所述的药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物经静脉注射后，肿瘤组织中硼浓度与正常组织中的硼浓度比值T/N≥3:1。
8.根据权利要求6所述的药物在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物通过pH响应释放机制，在肿瘤酸性微环境中释放10B，用于杀伤肿瘤细胞。
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