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CN120187703A - 氟贝他吡前体av-105的多晶型物 - Google Patents

氟贝他吡前体av-105的多晶型物 Download PDF

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CN120187703A
CN120187703A CN202380079173.4A CN202380079173A CN120187703A CN 120187703 A CN120187703 A CN 120187703A CN 202380079173 A CN202380079173 A CN 202380079173A CN 120187703 A CN120187703 A CN 120187703A
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diffraction pattern
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A·S·维勒库普
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

公开了以下化合物的新型多晶型的晶型：(Ⅰ)。该化合物用于制备氟贝他吡(18F)。

Description

氟贝他吡前体AV-105的多晶型物
本发明涉及用于制备氟贝他吡(florbetapir)的前体的新型多晶型物、包含该前体的药物组合物、使用该前体来制备氟贝他吡的方法。
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其特征是在脑中形成含有β-淀粉样蛋白(amyloid-β)(“Aβ”)的沉积物。通过死后组织学检查检测这些沉积物已被用于确认AD的诊断。参见美国专利号9592308和WO 2009/059977。
PET成像已经显著促进了(advanced)活体患者中AD的诊断。在PET成像中，正电子发射放射性同位素被引入到特异性结合靶分子的化合物中。由于18F半衰期为约110分钟，18F是PET中常用的放射性同位素。对于AD，PET最受关注的靶点之一是Aβ。具体地，使用PET成像检查脑中淀粉样蛋白负荷(burden)是患者分层和治疗监测的重要工具。
一种商业上可获得的用于淀粉样蛋白成像的PET放射性药物是氟贝他吡。氟贝他吡以商品名是在商业上可获得。该药物在2012年由FDA批准，以用于评估成年患者中的Aβ斑块密度。将氟贝他吡施用于患者，且然后进行PET扫描，这作为向医生显示患者脑中的淀粉样蛋白负荷的方式。
18F-氟贝他吡是(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2[18F]氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基-N-甲基苄胺并具有以下结构：
氟贝他吡描述在美国专利号7687052和8506929中：
18F标记的放射性药物(包括氟贝他吡)的商业分销由于其放射性同位素的短半衰期而变得复杂。具体地，一旦供应完毕，其必须在约10小时内施用于患者。因此，在一些情况下，放射性药物供应商实际上将向PET成像中心提供前体分子，PET成像中心将使其转化为氟贝他吡，然后其可以快速地施用于患者，以使得可以进行PET扫描。
氟贝他吡的一个前体分子具有以下化学结构，并且在本文中称为式I化合物：
该分子也称为“AV-105”。AV-105，以及使用AV-105来制备18F-氟贝他吡的方法在文献中是已知的。参见John Lister-James、Michael JPontecorvo、Chris Clark、Abhinay DJoshi、Mark A Mintun、Wei Zhang、Nathaniel Lim、Zhiping Zhuang、Geoff Golding、SeokRyeChoi、Tyler EBenedum、Paul Kennedy、Franz Hefti、Alan P Carpenter、Hank F Kung、Daniel M Skovronsky，“Florbetapir f-18:a histopathologically validated Beta-amyloid positron emission tomography imaging agent,”Semin Nucl Med.2011年7月；41(4):300-4。AV-105是商业上可获得的，并且也可以由本领域技术人员合成，例如通过使用在美国专利号7,687,052和8,506,929中发现的技术(和/或类似的技术)。
需要具有改善的热力学稳定性的替代固态形式的氟贝他吡前体，以用于制造活性医药产品(pharmaceutical product)和药物产品(drug product)。
附图简述
图1描绘了AV-105晶型A(Form A)的XRPD图案(用Cu-Kα辐射收集)。
图2描绘了AV-105晶型B(Form B)的XRPD图案(用Cu-Kα辐射收集)。
图3描绘了如实施例3中描述的AV-105晶型B+小峰的XRPD图案。顶部图案对应于晶型B+小峰的图案，其中箭头指示纯晶型B(底部图案)中不存在的额外峰。
图4描绘了AV-105晶型A(顶部线(topline))和晶型B(底部线)的DSC热分析图(thermograms)的比较。
详细描述
晶型A
本实施方案提供式I化合物的晶型，并且该式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.9°处的峰和一个或多个选自3.8°、15.1°和21.2°的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
在一些实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.9°处的峰和在3.8°处的峰。
在其它实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.9°处的峰和在15.1°处的峰。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.9°处的峰和在21.2°处的峰。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.9°处的峰和一个或多个选自3.8°、15.1°和21.2°的峰，其中使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案进一步包含在衍射角2-θ为11.3°处的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
本实施方案还提供其为晶体的式I化合物，并且该为晶体的式I化合物通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ处的两个峰，其中所述两个峰选自3.8、7.5、11.3、15.1、15.7、16.8、18.7、19.1、20.9和21.2；其中衍射角的公差为0.2度。
本实施方案还提供其为AV-105的晶型的式I化合物，并且该为AV-105的晶型的式I化合物通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为11.3°处的峰和选自3.8°和7.5°的一个或多个峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含描绘在图1中的峰。
晶型B
本实施方案提供式I化合物的晶型，并且该式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和一个或多个选自13.3°和19.4°的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
在其它实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和在13.3°处的峰。
在其它实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和在19.4°处的峰。
本实施方案还提供其为晶体的式I化合物，并且该为晶体的式I化合物通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和一个或多个选自12.7°、13.3°、17.8°、19.4°和23.7°的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
本实施方案还提供其为晶体的式I化合物，并且该为晶体的式I化合物通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ处的两个峰，其中所述两个峰选自9.0、9.2、10.3、12.7、13.3、13.5、17.8、18.9、19.4、20.7、22.7、23.7和27.6；其中衍射角的公差为±0.2度。
本实施方案提供式I化合物的晶型，并且该式I化合物的晶型可以通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和至少一个选自13.5°、9.2°和19.4°的附加峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和在13.5°处的峰。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和在19.4°处的峰。
在进一步的实施方案中，式I化合物的晶型通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含描绘在图2中的峰。
本发明进一步提供包含式I化合物的药物组合物的氟贝他吡前体。在一个特定实施方案中，该组合物进一步包含AV-105晶型B的重结晶体(recrystallization)。
本发明提供一种药物组合物，其包含本公开的任何化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含AV-105的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含AV-105的晶型A和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含AV-105的晶型B和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明提供一种用作用于氟贝他吡疗法的前体的式I化合物。可以使用任何所述化合物。在一些实施方案中，本发明提供一种用作用于PET诊断成像的前体的式I化合物。可以使用任何所述化合物。
此外，本发明提供式I化合物在制造用于治疗或诊断选自AD或与β-淀粉样蛋白的积聚相关的其它疾病的疾病或病症的药物前体的用途。可以使用任何所述化合物。
本实施方案还包括用作用于18F-氟贝他吡的前体的上面列出的任何化合物(和多晶型物)。
本实施方案还包括用作用于18F-氟贝他吡疗法的前体的上面列出的任何化合物(和多晶型物)。
本实施方案还包括用作用于PET诊断成像的前体的上面列出的任何化合物(和多晶型物)。
本实施方案包括一种制备18F-氟贝他吡的方法，其包括将上面列出的任何化合物(和多晶型物)与18F源反应。
本实施方案包括制备如本文所述的任何化合物(和多晶型物)的方法。
本实施方案还包括使用上面列出的任何化合物(和多晶型物)来制造用于治疗或诊断选自AD或与β-淀粉样蛋白的积聚相关的其它疾病的疾病或病症的药物前体。
本发明还包括式I化合物的多晶型物，其比现有的晶型在热力学上更稳定并提供更好和/或更可靠的性质。
缩写和定义
实施例1.AV-105晶型B的制造方法
方案1：AV-105的合成路线
AV-105的合成是一种五步方法。按照预测性(prophetic)实施例，这是步骤5的合成方法：
在25℃下，化合物7(基础材料，1.00当量)与对甲苯磺酰氯(pTsCl，1.20mol当量)、三乙胺(TEA，1.25mol当量)和催化N,N-二甲氨基吡啶(DMAP，0.0500mol当量)在二氯甲烷(DCM，5.0体积(vol.))中反应；用水(2.0体积)淬灭反应并通过萃取后处理(extractivework-up)从DCM-水中分离粗制AV-105。粗制AV-105使用乙酸乙酯-庚烷梯度通过硅胶柱色谱法来纯化。将符合纯度标准的AV-105柱级分合并并浓缩。AV-105前体采用AV-105晶型A进行接种，从甲醇中重结晶，过滤，用甲醇洗涤，并干燥。
关于AV-105晶型A的现行工艺的步骤5的工艺流程图提供在下面的方案2和方案3中：
方案2：AV-105晶型A的重结晶工艺流程图
方案3：AV-105晶型A的重结晶工艺流程图
按照预测性实施例，这是晶型A的重结晶方案：
将AV-105(基础材料，1.00当量)在40±3℃下溶解在MeOH(3.6体积)中并穿过0.45-μm在线过滤器。用MeOH(3.6体积)冲洗该系统并将温度调节至15-20℃。使混合物接种有AV-105晶型A(在0.025体积MeOH中1.0重量％浆料(slurry))，并在15-20℃下搅拌30-45分钟。将温度调节至-20±3℃(目标(target)5℃/10分钟)，并在过滤之前保持1-20小时。
实施例1A.AV-105晶型A的XRPD数据
XRPD图案使用PANalyticalX'Pert PRO MPD或Empyrean衍射仪(其使用用Optix长、细焦源(fine-focus source)产生的Cu辐射的入射光束)来收集。使用椭圆梯度多层镜(elliptically graded multilayer mirror)将CuKαX射线聚焦穿过样品并到检测器上。分析之前，对硅样品(NIST SRM 640f)进行分析以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST证实的位置一致。将样品夹在3-μm厚的膜之间，并进行透射几何分析。使用光束截补器(beam-stop)、短防散射延伸(short antiscatter extension)和防散射刀口(antiscatter knifeedge)以使由空气产生的背景最小化。入射光束和衍射光束均使用索勒狭缝，以使来自轴向发散的展宽(broadening)最小化。衍射图案使用扫描位置敏感检测器(X'Celerator)(其位于距离样品240mm的位置)和数据收集器软件v.5.5来收集。每个图案的数据采集参数(包括镜(mirror)前的发散狭缝(DS))都显示在该报告的数据部分中的图像上方。
表1.AV-105晶型A在使用CuKα辐射的XRPD中观察到的峰。
实施例2.AV-105晶型B的制造方法
方案4：AV-105晶型B的重结晶工艺流程图按照预测性实施例，这是晶型B的重结晶方案：
将AV-105(基础材料，1.00当量)在40-45℃下溶解在MeOH(11.5体积)中并穿过0.45-μm在线过滤器。用MeOH(0.5体积)冲洗该系统并将温度调节至30-40℃。使混合物接种有AV-105晶型B(在0.020体积MeOH中1.0重量％浆料)，并在30-40℃下搅拌1小时。将温度调节至-10±3℃(目标5℃/10分钟)，并在过滤之前保持最少8小时。
实施例2A.AV-105晶型B的XRPD数据
XRPD图案如实施例1A中所述收集。
表2.AV-105晶型B在使用CuKα辐射的XRPD中观察到的峰
实施例3.晶型B是热力学上更稳定的晶型(form)。
如上所讨论的，希望获得热力学上稳定的化合物，以协助(assist)局部PET成像中心进行AV-105到适于人类施用的18F-氟贝他吡的高效、一致的转化。
进行实验以确定晶型A和晶型B中哪一种是热力学上最稳定的。进行长期浆料和DSC实验。基于如下所述的实验，晶型B被确定为热力学上最稳定的晶型。
长期浆料
将起始材料的样品悬浮于指定溶剂中并在指定温度下研制。约24小时后，将悬浮液转移到配备有固体0.45-μm尼龙过滤器的Spin-X离心管中并离心。将经分离的固体再悬浮于新鲜溶剂中并持续搅拌总计2周。如上所述分离固体并通过XRPD进行分析。
将从固体中分离的上清液的经测量的等分试样(aliquot)放入预先称重的TGA盘(pan)中进行蒸发。一旦观察到溶剂已蒸发至干时，再次称重盘，并基于剩余固体的重量和相应等分试样的体积计算平衡溶解度。
除非另有说明，AV-105的固体由晶型A组成并在指定温度下在指定溶剂中搅拌。在可能的情况下，在约24小时后更换溶剂。～2周后，经由离心与过滤将固体从上清液中分离，并通过XRPD进行分析。溶解度是经由重量法使用从固体中分离的上清液，以单次(single)小规模测量进行评估的。所用的有机溶剂是无水的。表中提供的水活度(activities)未考虑(not account for)起始材料和环境RH中的水的贡献。近似溶剂比率以体积％表示。实验的温度和持续时间均为近似值。结果描绘在下表3中。
表3.长期浆料实验的结果
a起始材料由晶型A/晶型B的混合物组成
在2-8℃至45℃的所有经测试的溶剂系统中，在各种溶剂系统中浆化(slurrying)晶型A导致其转化为晶型B。溶剂条件包括无水有机溶剂以及高水活度的ACN/水混合物。基于XRPD数据，从这些实验中分离出来的所有固体都与晶型B一致。这些结果证实，在这些温度下，晶型B是热力学上更稳定的晶型。
在冷冻室温度下，在MeOH中进行单次实验得到晶型B，晶型B具有未被晶型B和晶型A的标度溶液(indexing solution)考虑的小的附加峰(例如，参见图3中的箭头)。将样品在2-8℃下在MeOH中再浆化～5天，得到纯相晶型B，其中在XRPD图案中不再观察到附加峰(例如，参见图3中的底部图案)。这表明可能存在一种溶剂合物或一种低温晶型，但仅在低于2-8℃的温度下才稳定。
差示扫描量热法(DSC)
通过DSC，晶型B显示在72.2℃下开始熔化，并且熔化热为102.5J/g，而之前已知的晶型A表现出在61.3℃下(开始)熔化，其中熔化热为78.9J/g(图4)。基于熔化热规则(Bernstein,J.(2002).Polymorphism in Molecular Crystals.Clarendon Press,Oxford)，在所有温度下，具有较高的熔体(melt)和熔化热的相比具有较低的熔体/熔化热的相在热力学上更稳定。DSC数据表明，晶型B比晶型A更稳定，并且两种晶型是单向相关的(monotropically related)。这与筛查发现(findings)一致，其中在2-8℃至45℃的宽温度范围中，已经观察到晶型A转化为晶型B。

Claims (16)

1.一种下式的化合物
其为AV-105的晶型，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和一个或多个选自13.3°和19.4°的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
2.根据权利要求1所述的化合物，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和在13.3°处的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
3.根据权利要求1所述的化合物，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和在19.4°处的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
4.一种下式的化合物
其为AV-105的晶型，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为20.7°处的峰和一个或多个选自12.7°、13.3°、17.8°、19.4°和23.7°的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
5.一种下式的化合物
其为AV-105的晶型，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ处的两个峰，其中所述两个峰选自9.0、9.2、10.3、12.7、13.3、13.5、17.8、18.9、19.4、20.7、22.7、23.7和27.6；其中衍射角的公差为±0.2度。
6.一种下式的化合物
其为AV-105的晶型，并且其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和至少一个选自13.5°、9.2°和19.4°的附加峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
7.根据权利要求6所述的化合物，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和在13.5°处的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
8.根据权利要求6所述的化合物，其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含在衍射角2-θ为13.3°处的峰和在19.4°处的峰；其中衍射角的公差为±0.2度。
9.一种下式的化合物
其为AV-105的晶型，并且其通过使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图案来表征，其X射线粉末衍射图案包含如图2中所描绘的峰。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用作用于18F-氟贝他吡的前体。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用作用于18F-氟贝他吡疗法的前体。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用作用于PET诊断成像的前体。
13.一种制备18F-氟贝他吡的方法，其包括使权利要求1-9中任一项所述的化合物与18F源反应。
14.一种经由重结晶制备权利要求1-9中任一项所述的化合物的方法。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制造用于治疗或诊断选自阿尔茨海默病和与β-淀粉样蛋白的积聚相关的疾病的疾病或病症的药物前体中的用途。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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