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CN120138161B - 一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用 - Google Patents

一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用

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CN120138161B
CN120138161B CN202510622325.1A CN202510622325A CN120138161B CN 120138161 B CN120138161 B CN 120138161B CN 202510622325 A CN202510622325 A CN 202510622325A CN 120138161 B CN120138161 B CN 120138161B
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squamous carcinoma
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ibsp
reagent
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刘博�
靳文珂
栾思源
杨玉赏
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    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
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    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
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Abstract

本发明公开了一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用，涉及食管鳞癌诊断技术领域。食管鳞癌标志物选自CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1中的至少一种。本发明提出的生物标志物辅助诊断食管鳞癌具有操作简单、诊断灵敏度高、特异性强的技术优势，且具有良好的诊断特性。本发明提供的诊断检测价格相较于影像学检测成本更低且检测周期短，通过检测生物标志物就可以进行快速鉴别诊断食管鳞癌，适合人群中大范围临床诊断食管鳞癌。

Description

一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或 诊断产品中的应用
技术领域
本发明涉及食管鳞癌诊断技术领域，具体而言，涉及一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用。
背景技术
食管癌（Esophageal cancer，EC）是世界上第七大致命癌症，分为两种病理不同的亚型：食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC；占90%以上）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma，EAC），两者在危险因素和地理因素上存在显著差异。食管鳞癌主要在东亚地区流行。值得注意的是，尽管最近在诊断和治疗方面取得了一些进展，但由于缺乏早期发现和个性化治疗的有效生物标志物，食管鳞癌患者的5年总生存率仍然很低。因此，更好地了解食管鳞癌细胞的分子特征和鉴定新的食管鳞癌生物标志物将有助于准确诊断和有效治疗。
mRNA是一类携带遗传信息且能指导蛋白质合成的单链核糖核酸，满足合成各种蛋白质的所有遗传信息的要求。mRNA直接或间接地影响体内细胞变化，发生相应的基因表达，反映组织的病理状态。因此通过检测细胞内mRNA 的变化，可以为早期疾病的检测提供线索和生理依据。其次，mRNA 动态检测可作为组织检测的有效补充，且在无症状人群中的检测效率较高，可以对多种疾病进行诊断和评估，有潜力替代直接的组织取样检测。许多研究发现，mRNA可作为肿瘤标志物和癌症治疗的新靶点。因此，开发简单快速、高特异性、高灵敏度的mRNA检测方法对癌症早期诊断和生物医学研究具有重要的意义。
目前，还没有一组具有理想敏感性和特异性的诊断生物标志物可用于食管鳞癌。因此，探究食管鳞癌中的异常分子特征，以及关键分子在食管鳞癌发生发展过程中的作用机制，寻找可用来食管鳞癌早期诊断的生物标志物具有重要的意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用以解决上述技术问题。针对现有技术诊断食管鳞癌如下缺陷：（1）食管鳞癌的影像学征象受限于肿瘤大小，且不具有高度敏感性与特异性；（2）鳞状细胞癌抗原、癌胚抗原等血清肿瘤标志物的特异性和准确性较低；（3）组织病理学作为肿瘤诊断的“金标准”，但是侵入性检查对机体具有一定损伤，且由于肿瘤的异质性，病理活检仍有局限性。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供了一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用，食管鳞癌标志物选自CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1中的至少一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过分析和筛选，获得了可以用于食管鳞癌辅助诊断或诊断的标志物，对早期诊断、早期干预，以及深入了解食管鳞癌的病理机制等有重要意义。本发明提出的生物标志物辅助诊断食管鳞癌具有操作简单、诊断灵敏度高、特异性强的技术优势，且具有良好的诊断特性。
本发明提供的诊断检测价格相较于影像学检测成本更低且检测周期短，通过检测生物标志物就可以进行鉴别诊断，适合人群中大范围临床诊断食管鳞癌。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明利用食管鳞癌患者癌和癌旁的二代测序数据构建食管鳞癌分子共表达网络并定位于核心网络，鉴定CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1可作为食管鳞癌诊断标志物的分析结果图，其中A为各模块基因的聚类树状图，B为各模块特征基因与各性状的相关热图，C为各模块特征基因与肿瘤性状的相关性及p值热图，D为在测序数据中，排名前50的显著差异表达基因、蓝色模块基因和与枢纽基因相互作用的基因的韦恩图；
图2为本发明CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1七种生物标志物在测序数据以及公共的 TCGA 和 GTEx 数据库中癌和癌旁的表达量箱形图，其中A为二代测序数据库中七种生物标志物在癌和癌旁的表达量箱形图，B为公共的 TCGA 和 GTEx 数据库中七种生物标志物在癌和癌旁的表达量箱形图；
图3为本发明CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1七种生物标志物的组合在食管鳞癌联合诊断的ROC曲线示意图；
图4为本发明CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1七种生物标志物各自在食管鳞癌联合诊断的ROC曲线示意图；
图5为METTL11B和IBSP生物标志物诊断食管鳞癌的ROC曲线示意图；
图6为三种（A）、四种（B）、五种（C）、六种（D）生物标志物的组合诊断食管鳞癌的ROC曲线示意图。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
术语“生物标志物”或“标志物”宽泛地是指存在于或源自样品的任何可检测化合物或细胞，如蛋白质、肽、蛋白聚糖、糖蛋白、脂蛋白、细胞或上述任何物质的区分分子或区分片段。例如，特定抗体的检测或与特定抗体的结合可以指示样品中特定抗原(例如，蛋白质)的存在。在此，区分分子或片段是检测时指示以上鉴定的化合物或细胞的存在或丰度的分子或片段。生物标志物例如可以分离自样品、直接在样品中测量，或在样品中检测或测定。生物标志物可以例如是功能性的、部分功能性的或非功能性的。
特定地，肿瘤标志物是指在肿瘤患者的血清、尿液、组织等样本中出现的一种生物标志物质，它的存在表明机体中可能存在肿瘤细胞。肿瘤标志物通过检测这些标志物来实现对肿瘤的早期诊断、疾病进展监测和治疗效果评估等应用，由于肿瘤标志物的存在与否以及含量的多少与肿瘤的类型、位置、大小、恶性程度等因素有关，因此通过检测肿瘤标志物可以对肿瘤进行早期诊断和疾病监测，有利于提高肿瘤治疗的成功率和患者的生存率，细胞表面标志物是指存在于肿瘤细胞表面的蛋白质、糖类等物质。细胞表面标志物的变化可以反映肿瘤细胞的生长状态和特性，是肿瘤标志物中最常见的一种类型。细胞内标志物是指存在于肿瘤细胞内部的蛋白质、RNA等物质。
术语 “样本”指获自或衍生自目的个体的生物试样，生物试样的供给源可以是新鲜、冷冻和/或保存的器官或组织样品或从活检或引物产生的固体组织；血液或任意血液组分。术语 “样本”包括在其获得后以任意方式操作过的生物样本，如通过试剂处理、稳定化、或针对某些成分（如蛋白质或多核苷酸）富集、或包埋在用于切片目的的半固体或固体基质中。
第一方面，本发明提供了一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用，食管鳞癌标志物选自CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1中的至少一种。
发明人通过对50例食管鳞癌患者的组织样本进行全面的转录组学分析，表征肿瘤组织与其配对的非癌性邻近组织的mRNA表达特征，通过构建食管鳞癌分子共表达网络并定位核心网络，鉴定出了一组潜在的食管鳞癌生物标志物。
食管鳞癌标志物选自如下任意一种：
METTL11B和IBSP的组合、METTL11B、IBSP和CST1的组合、METTL11B、IBSP、CST1和HOXA11的组合、METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11和GBX2的组合、METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11、GBX2和PRDM13的组合、CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合。
食管鳞癌标志物为CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合。上述7种标志物的联合诊断时，具有极高的AUC值，具有较高的诊断特异性和敏感性。
在其他实施方式中，本领域的技术人员可以将上述7种标志物中的至少一种用于食管鳞癌辅助诊断或诊断、食管鳞癌疗效监测或食管鳞癌治疗患者预后评估。诊断标志物例如选自CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2或TSBP1；选自METTL11B和IBSP 的组合、或CST1和IBSP的组合、或HOXA11和METTL11B的组合、或PRDM13和GBX2的组合、或GBX2和TSBP1的组合、或CST1、HOXA11和METTL11B的组合、或METTL11B、PRDM13和GBX2的组合、或METTL11B、IBSP和CST1的组合、或METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合、或CST1、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合、或METTL11B、IBSP、CST1和HOXA11的组合、或METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11和GBX2的组合、或METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11、GBX2和PRDM13的组合。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述产品选自试剂、试剂盒或芯片。
芯片又可称为悬浮芯片(suspension array)或液相芯片(liquid array)。其包括载体以及在载体表面结合的核酸分子（如引物和/或探针）和/或抗体。
微流控芯片选自T型芯片、流动聚焦型芯片或共轴流动型芯片的PDMS芯片或金属液滴发生器、或PMMA微流控芯片。
进一步的，试剂盒还可包括缓冲液、检测试剂、稀释液、洗液（或漂洗液）中的至少一种，且不限于此。在一种实施方式中，试剂盒还包括显色液、终止液、RNA提取试剂等。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述产品包括用于食管鳞癌mRNA标志物检测的探针和/或引物，在一种实施方式中，还可包括逆转录酶，逆转录反应缓冲液以及扩增缓冲液。当产品为引物和/或探针时，产品的形态包括不限于冻干粉、液体等形态。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述检测食管鳞癌标志物的试剂为检测食管鳞癌标志物的DNA、RNA、蛋白或带有食管鳞癌标志物的细胞的水平的试剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述检测食管鳞癌标志物的试剂为通过实时荧光定量反转录聚合酶链式反应，和/或核酸质谱方法检测样本中食管鳞癌标志物RNA水平的试剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述检测食管鳞癌标志物的试剂为通过ELISA、Western blotting和/或Elisopt方法检测样本中食管鳞癌标志物蛋白水平的试剂，或通过TUNEL检测和/或流式细胞术检测样本中带有食管鳞癌标志物的细胞的水平的试剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述食管鳞癌辅助诊断或诊断产品的辅助诊断或诊断用途包括：若受试样本中食管鳞癌mRNA标志物的水平高于健康样本中食管鳞癌mRNA标志物的水平，则判断受试样本存在患有食管鳞癌的风险。
在本发明应用较佳的实施方式中，上述受试样本选自食管癌手术组织标本、福尔马林固定的食管癌组织或癌旁组织、石蜡包埋的食管癌组织或癌旁组织。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
以下通过实验筛选确定7个mRNA作为食管鳞癌的诊断标志物，可于食管鳞癌的鉴别诊断，本发明中的实验得到四川大学华西医院伦理委员会批准，所有受试者自愿参加，均被口头告知实验目的并签署知情同意书。
实验对象：研究在华西医院收集食管鳞癌患者50例，详细记录实验对象的社会人口学信息，包括性别、年龄等。各组实验对象在年龄、性别及受教育程度上相互匹配。
样本收集：取各例患者癌和与其相距3cm的癌旁组织，进行二代测序，并对下机数据进行生物信息分析。
实施例1
筛选mRNA作为食管鳞癌诊断标志物，可用于食管鳞癌的鉴别诊断，具体步骤如下：
数据预处理：Trim Galore（version 0.6.0）用于检测和修剪原始数据中的低质量碱基。参考基因组GRCh38从GENCODE数据库下载（https://www.gencodegenes.org/human/）。使用Kallisto（version 0.46.2）建立索引，计算转录本表达量。从基因组数据共享数据门户网站（https://portal.gdc.cancer.gov/）下载TCGA-ESCA基因表达量和临床数据，根据临床信息分离TCGA-ESCC队列（Tumor = 92）。由于TCGA-ESCC中的癌旁样本数量较少（Normal = 3），从GTEx数据库（https://www.gtexportal.org/）中获得健康个体的表达数据（n = 273）。所有分析都在R中进行（version 4.0.2）。
mRNA特征鉴定与食管鳞癌核心网络构建：使用R包psych（version 2.0.7）进行主成分分析，使用R包factoextra（version 1.0.7）进行结果提取和可视化。使用R包WGCNA（version 1.70-3）加权计算基因间共表达模式，构建与性状相关的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络。使用DESeq2 （version 1.33.1）分析我们的测序数据和公共数据中癌与癌旁之间的差异表达mRNA，以Padj<0.05为差异有统计学意义。使用Wilcoxon秩和检验计算个体基因表达差异的显著性，采用R包ggplot2（version 3.3.0）制作箱形图。使用glm构建多因素logistic回归模型，并对模型使用pROC包（version 1.18.0）进行ROC分析，结果用R包ggplot2（version 3.3.0）可视化。
通过观察食管鳞癌的异常mRNA分子特征，以及构建食管鳞癌分子共表达网络并定位于核心网络，发现CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1属于食管鳞癌核心网络中的关键分子，并属于top50差异表达基因，可以作为食管鳞癌诊断的生物标志物（图1）。图1中的A为各模块基因的聚类树状图，B为各模块特征基因与各性状的相关热图，C为各模块特征基因与肿瘤性状的相关性及p值热图，D为在测序数据中，排名前50的显著差异表达基因、蓝色模块基因和与枢纽基因相互作用的基因的韦恩图。
在食管鳞癌患者50例二代测序数据（图2中的A）以及TCGA和GTEx数据（图2中的B）中，与癌旁组织相比，食管鳞癌的癌组织中CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1表达量显著增高（Padj<0.05；图2）。
实施例2
基于实施例1的结果，本实施例构建了个体患病风险检测试剂盒，用于食管鳞癌患病风险的评估。试剂盒由RNA提取试剂，逆转录试剂，qPCR试剂和7个生物标志物的引物组成，可以构建用于食管鳞癌诊断监测的检测试剂盒。
本实施例再次收集50名食管鳞癌患者的癌和癌旁样本，利用7种生物标志物（CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1）进行食管鳞癌诊断性能分析。
7个生物标志物的检测引物序列如下：
qPCR的检测方法具体如下：
1、样本制备
RNA样本：提取RNA（EASYspinPlus组织/细胞RNA快速提取试剂盒编号：RN28）后需反转录为cDNA(诺维赞R323)（适用于检测RNA的RT-qPCR）。
确保样本纯度（A260/A280比值在1.8-2.0之间），避免蛋白质或抑制剂污染。
2、qPCR反应体系配制
反应液组成：qPCR试剂：ChamQ SYBR qPCR Master Mix（诺维赞Q311-02/03）。
核心组分：
qPCR预混液（含Taq DNA聚合酶、dNTPs、缓冲液、Mg²⁺等）。
正向引物和反向引物（终浓度通常为0.5μM）。
模板DNA或cDNA（1μL）。
染料法：加入SYBR Green染料（预混在试剂中）。
用无核酸酶水补足至终体积。
分装与对照设置
阴性对照：不含模板（用无核酸酶水替代）。
阳性对照：已知浓度的目标序列。
内参基因（用于相对定量）：管家基因（GAPDH）。
3、qPCR程序设置
仪器参数：根据荧光染料选择检测通道（SYBR Green）。
设置反应程序：
预变性：95℃, 5分钟（激活Taq酶）。扩增循环（重复30-35次）：变性：95℃, 30秒。退火：55℃, 30秒。延伸：72℃, 30秒。
熔解曲线分析：60-95℃逐步升温，检测荧光变化以确认产物特异性。
4、数据分析
阈值线与Ct值
Ct值（Threshold Cycle）：荧光信号达到设定阈值时的循环数，与起始模板量成反比。
通过标准曲线法（绝对定量）或ΔΔCt法（相对定量）计算目标基因的表达量。
熔解曲线分析
SYBR Green法需验证熔解曲线的单一峰，确保无非特异性扩增。
5、重复实验：每个样本至少设置3次技术重复。
引物特异性：通过BLAST验证引物特异性，避免二聚体形成。
食管鳞癌诊断的ROC曲线表明，7种生物标志物的联合诊断AUC值为0.967，具有较高的特异性和敏感性，应用于预测食管鳞癌具有较高的准确性（图3）。
综上可知，筛选得到的CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1可作为食管鳞癌诊断标志物，用于食管鳞癌的鉴别诊断，并且用于食管鳞癌患者的辅助鉴别诊断操作简单、价格低廉、检测时间短、灵敏度和特异性强，具有重要的临床意义。
实施例3
本实施例对实施例2的样本，分别利用7种生物标志物（CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2、TSBP1）单独进行食管鳞癌诊断性能分析，检测方法同实施例2。
图4结果显示，7种生物标志物单独诊断食管鳞癌的AUC均大于0.85。
实施例4
与实施例3相比，本实施例采用单独诊断性能最好的两种生物标志物的组合（METTL11B和IBSP）进行食管鳞癌诊断性能分析，评估针对的样本为实施例2的样本，检测方法同实施例2。
图5结果显示，2种生物标志物诊断食管鳞癌的AUC为0.897。
实施例5
与实施例3相比，本实施例采用单独诊断性能最好的三种、四种、五种、六种生物标志物的组合进行食管鳞癌诊断性能分析，评估针对的样本为实施例2的样本。三种生物标志物为METTL11B、IBSP和CST1；四种生物标志物为METTL11B、IBSP、CST1和HOXA11；五种生物标志物为METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11和GBX2。六种生物标志物为METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11、GBX2和PRDM13。
图6结果显示，三种生物标志物诊断食管鳞癌的AUC为0.907（A）；四种和五种生物标志物诊断食管鳞癌的AUC均为0.906（B和C）；六种生物标志物诊断食管鳞癌的AUC为0.878（D）。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种检测食管鳞癌标志物的试剂在制备食管鳞癌辅助诊断或诊断产品中的应用，其特征在于，所述食管鳞癌标志物包括：METTL11B；
所述检测食管鳞癌标志物的试剂为检测所述食管鳞癌标志物的DNA或RNA的水平的试剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管鳞癌标志物选自如下任意一种：
METTL11B和IBSP的组合、METTL11B、IBSP和CST1的组合、METTL11B、IBSP、CST1和HOXA11的组合、METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11和GBX2的组合、METTL11B、IBSP、CST1、HOXA11、GBX2和PRDM13的组合、CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管鳞癌标志物为CST1、IBSP、HOXA11、METTL11B、PRDM13、GBX2和TSBP1的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述产品选自试剂、试剂盒或芯片。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述产品包括用于所述食管鳞癌mRNA标志物检测的探针和/或引物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述检测食管鳞癌标志物的试剂为通过实时荧光定量反转录聚合酶链式反应，和/或核酸质谱方法检测样本中所述食管鳞癌标志物RNA水平的试剂。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管鳞癌辅助诊断或诊断产品的辅助诊断或诊断用途包括：若受试样本中所述食管鳞癌mRNA标志物的水平高于健康样本中所述食管鳞癌mRNA标志物的水平，则判断受试样本存在患有食管鳞癌的风险。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述受试样本选自食管癌手术组织标本、福尔马林固定的食管癌组织或癌旁组织、石蜡包埋的食管癌组织或癌旁组织。
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