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CN120136847A - 嘧啶二酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶二酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN120136847A
CN120136847A CN202510292818.3A CN202510292818A CN120136847A CN 120136847 A CN120136847 A CN 120136847A CN 202510292818 A CN202510292818 A CN 202510292818A CN 120136847 A CN120136847 A CN 120136847A
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membered heterocyclic
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CN202510292818.3A
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田京伟
邹方霞
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Yantai University
Original Assignee
Yantai University
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Abstract

本发明公开了嘧啶二酮衍生物及其制备方法和应用。所述嘧啶二酮衍生物的分子除具有较好的肌球蛋白抑制活性外，还具有DPPH和或MDA等抗氧化作用，以及抗铁死亡活性，可以用于治疗/预防治疗/预防心脏肌球蛋白、抗氧化应激和抗铁死亡机制相关疾病中的应用。所述疾病或症状主要包括肥厚型心肌病、舒张期心衰、左心室肥大、与肥厚型心肌病有关的病理生理学特征的心脏疾病，或其它对本领域技术人员而言显而易见的其他疾病状态和状况等等，或其前体药物，或其药学可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，和含有其的药物组合物。

Description

嘧啶二酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类嘧啶二酮衍生物及其制备方法和用途，更具体地涉及式(I)化合物及其在制备用于预防或治疗心脏疾病涉及肥厚型梗阻性心肌病、舒张期心衰、左心室肥大、与心脏损伤相关症状等药物中的应用。
背景技术
过度的肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成是肥厚型心肌病心肌收缩和舒张功能障碍的根源。2022年，肌球蛋白抑制剂Mavacamten在FDA获批用于治疗有症状的NYHAII-II级梗阻性肥厚型心肌病成人患者。Mavacamten是一种可逆性心肌肌球蛋白ATP酶变构抑制剂，可促进更多肌球蛋白头形成紧凑的闭合结构IHM，并稳定在OFF状态以减少过多的肌动蛋白-肌球蛋白跨桥，从而减少HCM的高收缩性。Mavacamten在实际临床应用过程中，会引起收缩功能障碍导致心力衰竭，且在应用过程中必须超声心动图评估左心室射血分数。另一提报NDA的肌球蛋白抑制剂Aficamten，半衰期短，且暴露量-效应关系较Mavacamten更浅，因此安全性更高，已获得FDA和NMPA的突破性疗法认定。但是在临床应用时仍需要根据超声心动图调整剂量。研究发现，肌节基因突变导致的氧化还原平衡紊乱在肥厚型心肌病病理中其核心作用，且导致肥厚型心肌病的发生和发展。过量的细胞ROS是肌节突变和肥厚型心肌病表型之间的重要联系。在肥厚型心肌病患者和动物模型中，心脏和血清中发现氧化应激标记物(包括蛋白质、DNA和脂质损伤)显著增加，且其水平与肥厚型心肌病表型严重程度呈正相关。抗氧化剂可抑制肥厚型心肌病动物模型(Tm-E180G和cTnT-Q92转基因小鼠)氧化应激，预防和逆转肥厚型心肌病的发生发展。另外，大量基础和临床研究提示，铁死亡与心血管疾病的病理生理密切相关。铁蛋白重链缺乏小鼠喂食高铁饮食可导致严重的心脏损伤和肥厚型梗阻性心肌病，而铁死亡相关抑制剂可逆转血管紧张素II介导的心肌肥厚。
发明内容
本发明提供了式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物：
其中：R1和R3：独立地选自H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-CO-NH(OH)、-CON(OH)-R’或与R2形成五元杂环基、取代五元杂环基、六元杂环基、取代六元杂环基等；
R2：选自五元杂环基、取代五元杂环基、或与R1/R3形成五环杂环基、取代五元杂环基、六元杂环基、取代六元杂环基；
R4：选自H、D或CH3；
R’：选自H、C1-C4的直链烷基、C1-C4支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
五元杂环基优先从下述取代基选择，如：
R2与R1/R3形成的五元或六元杂环基包括：等。
在另一个方面中，本发明提供了如下所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
本发明提供的式(I)化合物具有较好的肌球蛋白抑制活性。
本发明提供的式(I)化合物具有一定的DPPH和或MDA等抗氧化活性。
本发明提供的式(I)化合物具有一定的抗铁死亡活性。
式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物制备肌球蛋白抑制剂的应用。
进一步的，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。
所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、混悬液、颗粒剂、粉剂、微粒剂、丸剂、微型片剂、速溶膜剂、鼻喷雾剂、透皮贴剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可以经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整。
对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式，所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以含有1g范围内的量的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
在一个方面中，本发明涉及式(I)所示的嘧啶二酮衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，或包括式(I)所示的嘧啶二酮衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物在制备治疗/预防心脏肌球蛋白、抗氧化应激和抗铁死亡机制相关疾病中的应用。所述疾病或症状主要包括肥厚型心肌病、舒张期心衰、左心室肥大、与肥厚型心肌病有关的病理生理学特征的心脏疾病的方法。
进一步地，式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物制备抑制肥厚型心肌病药物的应用。
因此，本发明提供的式(Ⅰ)所示的嘧啶二酮衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，可作为联合用药成分，用于预防/治疗与肥厚型心肌病有关的病理生理学特征的心脏疾病，如通过下调对心脏的神经激素刺激来延缓心力衰竭的进展并尝试防止心脏重塑的疗法(例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经内肽酶抑制剂)；通过刺激心脏收缩性来改善心脏功能的疗法(例如正性肌力药诸如￠-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农)；及降低心脏前负荷的疗法(例如利尿剂诸如呋塞米)或降低心脏后负荷的疗法(任何类别的血管舒张剂且包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐、还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成，一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键、外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体，(-)-和(+)-对对映体、R和S对映体、非对映异构体、D型、L型异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或其他常规技术制备光学活性的R型和S型异构体以及D型和L型异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、增溶剂、助悬剂等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下述实施例是本发明部分实施方式，而不是全部实施方式，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体试验条件的，按照常规试验条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均可以通过市售购买获得常规产品。
本发明中，试验结果以平均值表示。
本发明中的检测指标为：心肌肌球蛋白ATPase抑制活性测试；DPPH自由基清除能力测试；MDA抗脂质过氧化能力测试；对铁死亡过程的干预作用(qPCR)。
实施例1
合成路线：
1)中间体3的合成
将原料2(3.85g,20.43mmol,2eq)和原料1’(2.6g,10.22mmol,1eq,HCl)加入到N-甲基吡咯烷酮(26mL)中溶解，在室温下向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.96g,30.65mmol,5.34mL,3eq)。在120℃下微波搅拌4个小时。LCMS检测反应完成之后，反应混合物直接经过反相柱色谱纯化(C18柱，0.1％甲酸溶液)得中间体3(2.75g，产率60.29％，淡黄色固体)。LCMS:rt＝0.480min,368.1/370.1[M+H]+,纯度82.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.93(br s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.21(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.67(br d,J＝7.0Hz,1H),5.03-4.86(m,1H),4.57(br t,J＝6.8Hz,1H),4.36(s,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(dd,J＝1.4,7.0Hz,6H)。
2)中间体5的合成
将原料3(150mg,387.93μmol,1eq)加入到叔戊醇(5mL)中溶解，然后加入原料4(51.27mg,387.93μmol,1eq)，碳酸铯(379.18mg,1.16mmol,3eq)和tBuXPhos Pd G3(30.82mg,38.79μmol,0.1eq)，在氮气保护下100℃反应2个小时，LCMS检测反应完后，浓缩得到粗产品。粗产品通过快速薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2,Rf＝0.5)得化合物5(70mg，收率41.21％，黄色固体)LCMS:Rt＝0.492min,438.2[M+H]+,纯度60.89％。
3)中间体6的合成
将中间体5(400mg,949.07mmol,1eq)加入到无水二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(0.8mL)中。在25℃下搅拌1h。LCMS检测反应完成之后，将反应液减压浓缩得粗品6。粗品(400mg,粗品)直接用于下一步反应。LCMS:rt＝0.349min,322.2[M+H]+.。
4)化合物1的合成
将中间体6(400mg,1.24mmol,1eq)和中间体7(323.99mg,2.49mmol,2eq)加入到无水乙腈(4mL)中溶解，在60℃搅拌1小时。LCMS检测反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品，粗品硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到混合物。混合物通过手性分离纯化得到粗产品。粗产品通过反相制备(C18柱，0.1％碳酸氢铵溶液)纯化，冻干之后得到化合物1(57.2mg,白色固体,产率11.86％)。LCMS:rt＝0.759min,388.1[M+H]+,100％purity.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.31-10.93(m,1H),9.99(br s,1H),7.30-7.15(m,3H),5.99(s,2H),5.40-5.13(m,1H),5.01-4.88(m,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,1H),2.07(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(dd,J＝1.8,6.9Hz,6H)。
实施例2
合成路线：
1)中间体3的合成
将原料1(500mg,1.85mmol,1.5eq,HCl)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中溶解，然后加入原料2’(232.01mg,1.23mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(476.93mg,3.69mmol,642.77μL,3eq)，在微波下120℃反应2个小时，LCMS检测反应完后，将反应液过滤减压浓缩得到残渣。通过反相柱色谱纯化(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化,冻干得到中间体3(360mg,收率75.69％，黄色固体)。LCMS:Rt＝0.495min,386.1/388.1[M+H+]+。
2)中间体5的合成
将中间体3(150mg,387.93μmol,1eq)加入到叔戊醇(5mL)中溶解，然后加入原料4(51.27mg,387.93μmol,1eq)，碳酸铯(379.18mg,1.16mmol,3eq)和tBuXPhos Pd G3(30.82mg,38.79μmol,0.1eq)，在氮气保护下100℃反应2个小时，LCMS检测反应完后，浓缩得到粗产品。粗产品通过快速薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2,Rf＝0.5)得化合物5(70mg，收率41.21％，黄色固体)LCMS:Rt＝0.492min,438.2[M+H]+,纯度60.89％。
3)中间体6的合成
将原料5(50mg,114.18μmol,1eq)加入到无水二氯甲烷(2mL)中溶解，然后加入三氟乙酸(0.4mL)，在25℃下反应1个小时，LCMS检测反应完后，将反应液过滤减压浓缩得到残渣。粗产品直接用于下一步，无需进一步提纯。化合物6(50mg,粗品,TFA)为黄色油状物。LCMS:Rt＝0.356min,338.0[M+H]+.
4)化合物2的合成
将原料6(50mg,110.66μmol,1eq,TFA)和7(14.40mg,110.66μmol,1eq)加入到无水乙腈(1.5mL)中溶解，然后在60℃反应2个小时，LCMS检测反应完后，将反应液过滤减压浓缩得到残渣。通过反相柱色谱纯化(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化，冻干后得到化合物2(12.4mg,收率：27.54％，白色固体)。LCMS:Rt＝0.791min,404.1[M+H]+.HPLC:Rt＝1.005min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.40-10.76(m,1H),10.21-9.91(m,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.08(s,2H),5.27(s,1H),4.97(td,J＝7.2,13.6Hz,1H),4.15-3.98(m,1H),2.09(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝1.6,6.8Hz,6H)
实施例3
合成路线：
1)中间体3’的合成
在0℃下，向1(1g,5.00mmol)的1,4二氧六环(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.29g,10.00mmol,1.74mL)和2(628.47mg,3.33mmol)。将混合物在微波反应器中120℃下微波加热反应2小时。反应完成后，减压浓缩得到粗产品。粗品用甲酸体系反相制备柱层析纯化得到中间体3’(0.47g,产率40.71％)。LCMS:Rt＝0.490min,m/z:352.1/354.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.02-5.00(m,1H),4.86(s,1H),4.50-4.45(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H)。
2)中间体5的合成
室温下，在原料3’(3.8g,10.79mmol)和化合物4(3.76g,16.18mmol)的叔戊醇(120mL)溶液中加入碳酸铯(10.55g,32.37mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(857.01mg,1.08mmol)。反应液在氮气保护下加热至100℃搅拌16小时。反应结束后，室温下加入乙酸乙酯(500mL)稀释，有机相用饱和食盐水(300mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品先用柱层析法纯化，再用反相制备纯化得到中间体5(870mg,1.73mmol,产率16.01％)。LCMS:Rt＝0.527min,m/z:504.3[M+H]+。
3)中间体6的合成
在室温下，向原料5(770mg,1.53mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入三氟乙酸(4.8mL)。然后反应液在室温25℃反应0.5小时。反应结束后，反应液直接减压浓缩得到中间体6(770mg,粗品,TFA)。粗品不纯化直接往下一步用。LCMS:Rt＝0.433min,304.2[M+H]+。
4)化合物3的合成
室温下，在化合物6(770mg,2.54mmol)的乙腈(24mL)溶液中加入化合物7(330.33mg,2.54mmol)。反应液在氮气保护下加热至60℃搅拌0.5小时。反应结束后，反应液直接减压浓缩得到8mL粗品溶液。粗品溶液用色谱制备(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到化合物3(292.8mg,786.26μmol,收率30.98％)。LCMS:Rt＝0.776min,370.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.30(br s,1H),9.95(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),5.82(br s,2H),5.33(br s,1H),5.01-4.88(m,1H),4.12-4.03(m,1H),2.09(s,3H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.17(m,6H)。
实施例4、4-1和4-2
合成路线：
1)中间体2的合成
将化合物1(5.3g,27.02mmol,1eq)用无水甲醇(60mL)溶解后加入乙酸铵(20.83g,270.17mmol,10eq)和4A分子筛(10.6g)，室温搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(3.40g,54.03mmol,2eq)，然后将反应液加热至60℃搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全且有产物生产。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤数次至滤饼中无产物残留，滤液浓缩掉部分溶剂后，经反相制备后冻干得到化合物2(2.38g,收率44.67％)呈无色胶状。Prep-HPLC:column:Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；mobile phase:[water(HCl)-ACN]；gradient:5％-30％Bover 20min.LCMS：rt＝0.330min,181.0[M-NH2]+.。
2)中间体4’的合成
将化合物2(1.3g,5.56mmol,1eq,HCl)和化合物3(1.05g,5.56mmol,1eq)用N-甲基吡咯烷酮(13mL)溶解后加入二异丙基乙胺(2.88g,22.25mmol,3.88mL,4eq),微波条件下加热到120℃反应4小时。LCMS监测原料有剩余且有产物生产。反应液反相制备后冻干得到化合物4’(910mg,收率41.37％)呈灰白色的固体。Prep-HPLC:column:Phenomenex lunaC18250*50mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:25％-55％B over20min.LCMS：rt＝0.905min,350.1[M+H]+.。
3)化合物4的合成
将化合物4’(1.3g,3.29mmol,1eq,FA)用N-甲基吡咯烷酮(130mL)溶解后加入水合肼(3.48g,68.13mmol,3.37mL,98％purity,20.72eq)，将反应液装进不锈钢密封管中放入200℃的加热箱反应10分钟(流体化学)。LCMS监测原料反应完全且有产物生成。反相制备后冻干得到化合物4(610mg,收率56.33％)呈灰白色固体。Prep-HPLC:column:Phenomenexluna C18(250*70mm,10um)；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:5％-35％B over20min.LCMS：rt＝0.885min,330.2[M+H]+.HPLC：rt＝0.909min.97.693％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.34(br s,1H),10.78-10.43(m,1H),9.78(br s,1H),7.56(s,1H),7.33-7.23(m,2H),6.52(br d,J＝6.6Hz,1H),4.89(quin,J＝6.8Hz,1H),4.55(quin,J＝6.6Hz,1H),4.38(s,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝2.8,6.8Hz,6H)。
4)化合物4-1和4-2的合成
将化合物4(610mg,1.85mmol,1eq)手性拆分然后反相制备冻干得到化合物4-1(187.4mg,562.51μmol,收率30.37％)呈白色固体和化合物4-2(210.6mg,624.15μmol,收率33.70％)呈白色固体。
4-1的谱图信息如下：LCMS：rt＝0.881min,330.1[M+H]+.HPLC：rt＝0.900min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.33(br s,1H),10.78-10.39(m,1H),9.79(br s,1H),7.56(s,1H),7.32-7.23(m,2H),6.53(br d,J＝6.6Hz,1H),4.89(quin,J＝6.8Hz,1H),4.55(quin,J＝6.6Hz,1H),4.38(s,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝2.6,6.8Hz,6H).
4-2的谱图信息如下：Chiral SFC:column:DAICEL CHIRALPAK IK(250mm*30mm,10um)；mobile phase:[CO2-i-PrOH(0.1％NH3H2O)]；B％:40％,isocratic elutionmode.Prep-HPLC:column:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:5％-35％B over 9min.LCMS：rt＝0.900min,330.1[M+H]+.HPLC：rt＝0.915min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.32(br s,1H),10.77-10.36(m,1H),9.78(brs,1H),7.56(s,1H),7.34-7.22(m,2H),6.52(br d,J＝6.6Hz,1H),4.89(quin,J＝6.8Hz,1H),4.55(quin,J＝6.6Hz,1H),4.38(s,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝2.6,6.8Hz,6H)。
实施例5
合成路线：
1)中间体3的合成
将物料1(1g,5.55mmol,1eq)和物料2(807.29mg,6.66mmol,1.2eq)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，向反应液中加入四异丙基氧钛(2.84g,12.21mmol,2.58mL,纯度98％,2.2eq)，在80℃反应12小时。LCMS检测原料反应完后，向反应液中加入水(20mL)并过滤，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品经过正相层析柱(乙酸乙酯/石油醚＝30-50％)纯化得到中间体3(1.58g,crude)呈黄色固体。LCMS：Retention time＝0.472min,306.0[M+Na]+.
2)中间体4的合成
将中间体3(1.2g,4.24mmol,1eq)加入到无水四氢呋喃(24mL)和水(0.48mL)中，并冷却到-50℃。向反应液中分批加入硼氢化钠(480.67mg,12.71mmol,3eq)并缓慢升至室温。在室温下搅拌0.5小时，LCMS检测原料反应完全后，将反应液冷却到5℃。将反应液加入到0℃冰水(24mL)后，用乙酸乙酯(24mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到中间体4(475mg,crude)呈黄色固体。LCMS：Retention time＝0.455min，308.1[M+Na]+.
3)中间体5’的合成
将中间体4(475mg,1.66mmol,1eq)用无水乙醇(25mL)溶解后加湿钯碳(177.14mg,166.46μmol,10％purity)。反应瓶用氢气置换3次，并在25℃，40Psi下反应6小时。LCMS监测原料反应完后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经正相层析柱(乙酸乙酯/石油醚＝30％-50％)得到中间体5’(470mg,1.53mmol,收率97.77％)呈棕色固体。LCMS：Retention time＝0.378min,278.3[M+Na]+.1H NMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.65-6.58(m,1H),6.58-6.44(m,2H),5.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.58-4.41(m,4H),4.29-4.18(m,1H),1.50-1.41(m,3H),1.22(s,9H)。
4)中间体6的合成
将中间体5’(400mg,1.57mmol,1eq)用无水四氢呋喃(4mL)和无水二氯甲烷(4mL)溶解后加入CDI(380.96mg,2.35mmol,1.5eq)。反应液在60℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完后，反应液减压浓缩得到粗品，粗品经反相柱(0.1％甲酸)纯化后冻干得到中间体6(300mg,880.68μmol,收率56.23％)呈棕色固体。LCMS：Retention time＝0.407min,282.1[M+H]+.
5)中间体7的合成
将化合物6(300mg,1.07mmol,1eq)用盐酸甲醇(2M，10mL)溶解后。反应液在25℃下搅拌1小时。LCMS检测原料反应完后，反应液减压浓缩得到粗品，粗品用无水甲醇(0.5mL)打浆并过滤得到中间体7(120mg,crude)呈淡黄色固体。LCMS：Retention time＝0.328min,161.0[M-NH2]+.
6)化合物5的合成
将中间体7(120mg,677.19μmol,1eq)和物料8(127.73mg,677.19μmol,1eq)用N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶解后加入N,N-二异丙基乙胺(262.57mg,2.03mmol,353.86μL,3eq)，微波120℃下反应2小时。LCMS监测原料消耗完且有产物生成。反应液中加入水(1mL)并经反相制备(C18柱，0.1％甲酸溶液)分离纯化后冻干得到化合物5(7mg,21.25μmol,3.14％yield,100％purity)呈白色固体。LCMS：Retention time＝0.644min,330.0[M+H]+.HPLC:retention time＝0.810min，100％purity.1H NMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.60(s,1H),10.56(s,1H),9.76(br s,1H),6.91-6.86(m,3H),6.55-6.43(m,1H),4.96-4.84(m,1H),4.46(br t,J＝6.4Hz,1H),4.35(s,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝2.4,7.2Hz,6H)。
实施例6
合成路线：
1)中间体2的合成
向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入物料1(500mg,3.12mmol,1eq)和DBU(475.23mg,3.12mmol,470.52μL,1eq)，反应液在0.1MPa的二氧化碳氛围中80℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却到室温后，将反应液倒入1M的HCl水溶液(15mL)中室温搅拌30分钟，过滤得到滤饼，烘干得到中间体2(470mg,1.87mmol,产率60.06％,纯度96％)为黄色固体。LCMS:rt＝0.339min,205.2[M+H]+,96.070％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.47(s,2H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),2.58(s,3H)。
2)中间体3的合成
在无水甲醇(10mL)和二甲基亚砜(3mL)中加入中间体2(470mg,2.30mmol,1eq),醋酸铵(3.55g,46.04mmol,20eq),和氰基硼氢化钠(289.30mg,4.60mmol,2eq)，反应液在60℃下加热24小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却至室温后，将反应液采用反相色谱法纯化:流动相:[水(NH4·H2O)-乙腈]，梯度:12％-20％B,30min，然后冻干得到中间体3(400mg,1.89mmol,产率82.14％,纯度97％purity)为黄色固体。LCMS:rt＝0.374min,204.1[M-H]-,97.295％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(q,J＝6.8Hz,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。
3)化合物6的合成
在微波管中加入二氧六环(1mL)，中间体3(100mg,487.30μmol,1eq),物料4(73.53mg,487.30μmol,0.8eq)和二异丙基乙胺(188.94mg,1.46mmol,254.63μL,3eq)，反应液在120℃下微波反应4小时。LCMS显示反应完成，加入DMSO将反应混合物溶清并采用高效液相色谱法纯化:柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um，流动相:[水(NH4HCO3)-乙腈]，梯度:2％-32％B,9min得到化合物6(12.67mg,35.38μmol,产率7.26％,纯度99.8％)为白色固体。LCMS(6):rt＝0.611min,358.0[M+H]+,100％purity.HPLC(6):rt＝0.865min,99.071％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.28(s,1H),11.13(s,1H),9.84(br s,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(br d,J＝6.8Hz,1H),4.96-4.80(m,1H),4.57(quin,J＝6.8Hz,1H),4.35(s,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝1.2,6.8Hz,6H)。
实施例7
合成路线：
1)中间体2的合成
向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入物料1(500mg,2.34mmol,1eq)、Zn(CN)2(411.42mg,3.50mmol,222.39μL,1.5eq)和Pd(PPh3)4(269.92mg,233.58μmol,0.1eq)，反应液用N2置换3次并在N2氛围中100℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.4)显示反应完成。反应液冷却到室温后过滤得到滤液，将滤液倒入水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取2次，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。粗品用柱层析法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝10:0～1:1)进行纯化浓缩得到中间体2(350mg,2.08mmol,产率88.87％,纯度95％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),6.31(s,2H),2.52(s,3H)。
2)中间体3的合成
向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入化合物2(350mg,2.19mmol,1eq)和DBU(332.66mg,2.19mmol,329.36μL,1eq)，反应液在0.1MPa的二氧化碳氛围中80℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。反应液冷却到室温后，将反应液倒入1M的HCl水溶液(15mL)中室温搅拌30分钟，过滤得到滤饼，烘干得到产品3(440mg,2.13mmol,产率97％,纯度98％)为黄色固体。LCMS:rt＝0.337min,205.1[M+H]+,98.972％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),11.28(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),2.61(s,3H)。
3)中间体4的合成
在无水甲醇(10mL)和二甲基亚砜(3mL)中加入中间体3(440mg,2.15mmol,1eq),醋酸铵(3.55g,46.04mmol,20eq),和氰基硼氢化钠(677.10mg,10.77mmol,5eq)，反应液在70℃下加热12小时，LCMS显示反应完成。反应液冷却至室温后。将反应液采用反相色谱法纯化:流动相:[水(NH4·H2O)-乙腈]，梯度:12％-20％B,30min冻干得到中间体4(200mg,974.60μmol,产率45.23％,纯度100％purity)为黄色固体。LCMS(4):rt＝0.368min,204.1[M-H]-,100％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.32-7.06(m,2H),4.04(q,J＝6.6Hz,1H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。
4)化合物7的合成
在微波管中加入二氧六环(2mL)，中间体4(80mg,389.84μmol,1eq),物料5(44.12mg,233.90μmol,0.6eq)和二异丙基乙胺(151.15mg,1.17mmol,203.71μL,3eq)，反应液在120℃下加热3小时，LCMS显示反应完成。加入DMSO将反应混合物溶清并采用高效液相色谱法纯化:柱:YMC-Actus Triart C18150*30mm*7um，流动相:[水(FA)-乙腈]，梯度:15％-45％B,10min得到化合物7(5.09mg,13.93μmol,产率3.57％,纯度97.44％)为白色固体。LCMS(38):rt＝0.633min,358.1[M+H]+,97.44％purity.HPLC(38):rt＝1.734min,97.811％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.38-10.98(m,2H),9.87(br s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.62(br d,J＝6.2Hz,1H),4.90(td,J＝6.8,13.8Hz,1H),4.57(br t,J＝6.8Hz,1H),4.27(s,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8
合成路线：
实施例9
合成路线：
实施例10、10-1和10-2
合成路线：
1)中间体3的合成
将化合物1(4.5g,17.93mmol,1eq)，化合物2(6.47g,17.93mmol,6.06mL,1eq)和四三苯基磷钯(2.07g,1.79mmol,0.1eq)加入到甲苯(100mL)溶液中。反应在120℃氮气氛围下搅拌12小时。LCMS显示40％产物。将反应冷却至20℃后，加入氟化钾(2M,10mL)，20℃搅拌2小时，过滤后用乙酸乙酯(30mL*3)洗涤。在母液中加入盐酸(1M,20mL)，在20℃下搅拌1小时，然后浓缩加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。在减压下过滤浓缩得到化合物3(5g,crude)为黄色油状，直接用于下一步。
2)中间体4的合成
将中间体3(5g,20.64mmol,1eq)溶入二氯甲烷(50mL)溶液中，后缓慢加入盐酸(1M,10mL)。混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS检测有29.3％产物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。用柱层析法纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝1-20％)。得到中间体4(3.5g,16.07mmol,77.83％yield,98.31％purity)为黄色固体。LCMS：Retention time＝0.487min,215.2[M+H]+。
3)中间体5的合成
将中间体4(1.5g,7.00mmol,1eq)溶于甲醇(20mL)中，然后加入乙酸铵(5.40g,70.04mmol,10eq)和4A分子筛(3g)，在20℃下搅拌1小时，后加入氰基硼氢化钠(880.28mg,14.01mmol,2eq)，在60℃下搅拌5个小时。LCMS检测显示有33％产物。对反应混合物进行过滤。用MeOH(20mL*3)洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗品产物。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％盐酸溶液)纯化得到中间体5(600mg,2.70mmol,38.51％yield,96.74％purity)为白色油状。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；mobile phase:[water(HCl)-ACN]；gradient:1％-20％B over 30min).LCMS：Retention time＝0.353min,199.0[M+H]+.(苄正离子)。
4)中间体7的合成
将中间体5(450mg,2.09mmol,1eq)和物料6(394.41mg,2.09mmol,1eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，然后加入N,N二异丙基乙胺(1.08g,8.36mmol,1.46mL,4eq)，120℃下，在微波中搅拌4小时。LCMS检测显示34.55％产物。反应经过滤，在减压下浓缩，得到粗产物。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到中间体7(160mg,431.07μmol,20.61％yield,98.97％purity)呈白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18150*40mm*15um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:28％-58％B over 15min).LCMS：Retention time＝0.459min,368.1[M+H]+.
5)化合物10的合成
将中间体7(160mg,435.56μmol,1eq)和一水合肼(444.98mg,8.71mmol,431.18μL,98％purity，20eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(16mL)溶液，在160℃下流动5分钟。LCMS检测显示有84.7％的产物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗产品。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到化合物10(51.80mg,148.16μmol,34.02％yield,99.35％purity)为灰白色固体。Prep-HPLC:column:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7um；mobilephase:[water(FA)-ACN]；gradient:15％-45％B over 10min.LCMS：Retention time＝0.640min,348.1[M+H]+.HPLC:retention time＝0.811min，99.35％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.00(br s,1H),10.82(br s,1H),9.83(br s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝12.4Hz,1H),6.62-6.49(m,1H),4.90(spt,J＝6.8Hz,1H),4.57(quin,J＝6.8Hz,1H),4.40(s,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(dd,J＝2.4,6.8Hz,6H)。
6)化合物10-1和10-2的合成
SFC:column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm,10um)；mobile phase:[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％:35％,isocratic elution mode
化合物10-1(88.30mg,253.40μmol,30.35％yield,99.68％purity)(ee％＝98.67)为白色固体。Prep-HPLC:column:Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；mobilephase:[water(FA)-ACN]；gradient:10％-40％B over 10min.LCMS：Retention time＝0.656min,348.1[M+H]+.HPLC:retention time＝0.810min，99.68％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.00(br s,1H),10.82(br s,1H),9.83(br s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝12.4Hz,1H),6.62-6.49(m,1H),4.90(spt,J＝6.8Hz,1H),4.57(quin,J＝6.8Hz,1H),4.40(s,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(dd,J＝2.4,6.8Hz,6H).
化合物10-2(97mg,277.92μmol,33.29％yield,99.52％purity)(ee％＝86.29)为白色固体。Prep-HPLC:column:Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:10％-40％B over 10min.LCMS：Retention time＝0.648min,348.1[M+H]+.HPLC:retention time＝0.803min，99.52％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.00(br s,1H),10.82(br s,1H),9.83(br s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝12.4Hz,1H),6.62-6.49(m,1H),4.90(spt,J＝6.8Hz,1H),4.57(quin,J＝6.8Hz,1H),4.40(s,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(dd,J＝2.4,6.8Hz,6H)
实施例11
合成路线：
1)中间体2的合成
将物料1(3g,16.84mmol,1eq)用无水甲醇(50mL)溶解后加入乙酸铵(12.98g,168.37mmol,10eq)和4A分子筛(6g)，20℃搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(2.12g,33.67mmol,2eq)后升温至60℃搅拌2小时。LCMS检测原料反应完后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤三次，滤液浓缩经反相(0.1％盐酸体系)纯化旋蒸浓缩后得到中间体2(1.54g,7.14mmol,42.41％yield,HCl)呈灰白色的固体。LCMS：rt＝0.331min,163.1[M+H-NH2]+.(苄正离子)。
2)中间体4的合成
将中间体2(1.34g,6.21mmol,1eq,HCl)和物料3(1.17g,6.21mmol,1eq)用N-甲基吡咯烷酮(13mL)溶解后加入二异丙基乙基胺(3.21g,24.85mmol,4.33mL,4eq)微波条件下加热到120℃反应5小时。LCMS监测原料有剩余且有产物生产。反应液反相(0.1％甲酸体系)制备后冻干得到中间体4(1.74g,4.61mmol,74.21％yield,FA)呈白色的固体。LCMS：rt＝0.439min,332.1[M+H]+.。
3)化合物11的合成
将中间体4(1.52g,4.03mmol,1eq,FA)用无水四氢呋喃(12mL)和无水甲醇(3mL)溶解后用冰水浴降温，随后加入50％羟胺水溶液(2.66g,40.28mmol,10eq)和1M的氢氧化钠水溶液(1M,8.06mL,2eq)，将反应液升温到60℃反应0.5小时。LCMS监测原料反应完且有产物生成。反应液用甲酸调节PH至中性，然后浓缩反相制备后冻干得到化合物11(924.5mg,2.77mmol,68.69％yield,99.46％purity)呈白色固体。Prep-HPLC:column:Phenomenexluna C18(250*70mm,10um)；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:5％-35％B over21min.LCMS：rt＝0.608min,333.1[M+H]+.HPLC：rt＝0.904min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.23(s,1H),9.80(br s,1H),9.03(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),6.56(br d,J＝6.8Hz,1H),4.90(spt,J＝6.8Hz,1H),4.54(quin,J＝6.8Hz,1H),4.33(s,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝1.6,6.8Hz,6H).
实施例12
合成路线：
1)中间体2的合成
在无水甲醇(60mL)中加入物料1(3g,15.29mmol,1eq),醋酸铵(11.79g,152.92mmol,10eq)和4A分子筛(6g)，反应液在20℃下加热1小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.92g,30.58mmol,2eq)后在60℃下加热2小时，LCMS显示反应完成。反应液冷却至室温后,减压下浓缩得到粗产品，采用高效液相色谱法纯化:柱:Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)，流动相:[水(FA)-乙腈]，梯度:2％-32％B,18min冻干得到中间体2(1.2g,6.06mmol,产率39.20％,纯度99.52％)为无色油状。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:2％-32％B over 18min).LCMS:rt＝0.338min,198.2[M+H]+,99.52％purity.
2)中间体4的合成
向微波管中加入N-甲基吡咯烷酮(5mL)，中间体2(500mg,2.54mmol,1eq),物料3(478.21mg,2.54mmol,1eq)和二异丙基乙胺(1.31g,10.14mmol,4eq)，反应液在120℃下加热3小时，LCMS显示反应完成。反应冷却过滤，滤液采用高效液相色谱法纯化:柱:Phenomenex luna C18150*40mm*15um，流动相:[水(FA)-乙腈]，梯度:28％-58％B,15min得到产物4(100mg,286.24μmol,产率11.29％,纯度100％)为白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18150*40mm*15um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:28％-58％B over 15min).LCMS:rt＝0.862min,350.1[M+H]+,100％purity.
3)化合物12的合成
向无水甲醇(1mL)和无水四氢呋喃(4mL)中加入中间体4(100mg,286.24μmol,1eq)，羟胺(50％纯度(水溶液),189.09mg,2.86mmol,100eq),氢氧化钠(1M,572.48μL,2eq)，反应液在60℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。减压下浓缩得到粗产品，采用高效液相色谱法纯化:柱:Phenomenex luna C18150*25mm*10um，流动相:[水(FA)-乙腈]，梯度:10％-40％B,15min冻干得到化合物12(52.50mg,149.27,产率52.15％,纯度99.61％)为黄色胶体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:10％-40％B over 15min).LCMS(MKL-02304):rt＝0.385min,351.0[M+H]+,100％purity.HPLC(MKL-02304):rt＝0.852min,99.61％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.30(s,1H),9.83(s,1H),9.16(s,1H),7.61(s,1H),7.40(br t,J＝11.2Hz,2H),6.60(br d,J＝6.8Hz,1H),4.90(spt,J＝6.8Hz,1H),4.62-4.50(m,1H),4.34(s,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(dd,J＝0.8,6.8Hz,6H)。
实施例13
合成路线：
1)中间体2的合成
将物料1(12g,51.49mmol,1eq)溶入二氯甲烷(120mL)溶液中，后缓慢加入浓硫酸(66.24g,675.38mmol,36.00mL,13.12eq)在0℃,氮气氛围下加入N-碘琥珀酰亚胺(17.38g,77.24mmol,1.5eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。薄层色谱显示原料完全消耗，形成一个新的斑点。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。用柱层析法纯化(SiO2，石油醚)。得到中间体2(18g,49.65mmol,96.41％yield,99％purity)为褐色油状。LCMS：Retention time＝0.581min,358.6/360.6[M+H]+.
2)中间体4的合成
将中间体2(18g,50.15mmol,1eq)，物料3(18.11g,50.15mmol,16.94mL,1eq)和四三苯基磷钯(5.80g,5.01mmol,0.1eq)加入甲苯(180mL)溶液中。反应在120℃氮气氛围下搅拌12小时。LCMS显示有40％目标化合物。将反应冷却至20℃后，加入氟化钾(2M,100mL)，20℃搅拌2小时，过滤后用乙酸乙酯(300mL*3)洗涤。在母液中加入盐酸(1M,200ml)，在20℃下搅拌1小时，然后浓缩加入饱和碳酸钠溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，用盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。在减压下过滤浓缩得到中间体4(15g,crude)为黄色油状。粗品直接用于下一步。
3)中间体5的合成
将中间体4(15g,49.48mmol,1eq)溶入二氧六环(150mL)溶液中，后缓慢加入盐酸(1M,30.00mL)。混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS检测显示51.45％目标产物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。用柱层析法纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝1-20％)。得到中间体5(3g,10.91mmol,22.04％yield,100％purity)为白色固体。LCMS：Retention time＝0.510min,no mass signal.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54-8.45(m,1H),8.37-8.34(m,1H),3.91(s,3H),2.64(s,3H)。
4)中间体6的合成
将中间体5(3g,10.91mmol,1eq)溶于甲醇(50mL)中，然后加入乙酸铵(8.41g,109.06mmol,10eq)和4A分子筛(6g)，在20℃下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.37g,21.81mmol,2eq)，在60℃下搅拌5个小时。LCMS显示有22％产物。反应液过滤。用MeOH(20mL*3)洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗品产物。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％盐酸溶液)纯化得到中间体6(810mg,2.41mmol,22.06％yield,92.84％purity,HCl)为白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；mobile phase:[water(HCl)-ACN]；gradient:5％-25％B over 20min)LCMS：Retention time＝0.415min,260.8[M+H]+.(苄正离子)。
5)中间体8的合成
将中间体6(430mg,1.38mmol,1eq,HCl)和物料7(259.48mg,1.38mmol,1eq)溶入N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，后加入N,N二异丙基乙胺(711.21mg,5.50mmol,958.50μL,4eq)，120℃下在微波中搅拌2小时。LCMS检测显示24％的目标产物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到中间体8(90mg,205.95μmol,14.97％yield,98％purity)呈白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18150*40mm*15um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:32％-62％B over 15min).LCMS：Retention time＝0.488min,428.1/430.1[M+H]+.
6)中间体9的合成
将中间体8(90mg,210.16μmol,1eq)和一水合肼(214.70mg,4.20mmol,208.05μL,98％purity，20eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(9mL)溶液，在140℃下流动5分钟。LCMS显示有91.97％的目标化合物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到中间体9(60mg,146.97μmol,69.93％yield,100％purity)为白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:10％-40％B over 10min)LCMS：Retention time＝0.403min,408.0/410.0[M+H]+.
7)中间体10的合成
将中间体9(60mg,146.97μmol,1eq)溶于甲醇(5mL)，后加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10.75mg,14.70μmol,0.1eq)和三乙胺(44.61mg,440.91μmol,61.37μL,3eq)，用一氧化碳多次置换。反应液在80℃，一氧化碳(45psi)下搅拌3小时。LCMS检测显示有55％的目标化合物。反应经过过滤，在减压下浓缩，得到粗品。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到中间体10(21mg,49.33μmol,33.57％yield,91％purity)为灰白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:10％-40％B over 10min).LCMS：Retention time＝0.385min,388.2[M+H]+.
8)化合物13的合成
将中间体10(21mg,54.21μmol,1eq)溶于四氢呋喃(0.4ml)和甲醇(0.1ml)，然后在0℃下缓慢加入羟胺水溶液(35.81mg,542.09μmol,10eq)和氢氧化钠(1M,108.42μL,2eq)，混合物60℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完全。反应经过过滤，在减压下浓缩得到粗品。采用高效液相色谱法(C18柱，0.1％甲酸溶液)纯化得到化合物13(1.7mg,4.37μmol,8.07％yield,99.90％purity)为白色固体。Prep-HPLC(column:Phenomenex luna C18150*25mm*10um；mobile phase:[water(FA)-ACN]；gradient:1％-30％B over 10min)。LCMS：Retention time＝0.772min,389.1[M+H]+.HPLC:retention time＝1.375min，99.90％purity.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),11.28(s,1H),10.71(s,1H),9.88-9.76(m,1H),9.10(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),6.56-6.47(m,1H),4.96-4.84(m,1H),4.58-4.49(m,1H),4.39(s,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.19(m,6H).
试验例1心肌肌球蛋白ATPase抑制试验
药物配制：将供试品化合物以10mM的浓度溶解至DMSO(Sigma)中，每管20μL分装冻存至-80℃冰箱。
供试品准备：1)在Echo中使用DMSO对化合物进行3倍稀释，8个浓度梯度，并分别转移220nL化合物到96孔板(Corning-3696)中。药物从10μM为起始浓度梯度稀释至4.57nM。阳性参照物为Mavacamten，药物从50μM为起始浓度梯度稀释至22.86nM。2)1000rpm离心15s，封板待用。
实验准备：1)心肌肌动蛋白缓冲液：5mM Pipes-KOH pH 7.0，500μMATP，500μM DTT384well plate,Greiner；Vi-cell XR Cell ViabilityAnalyzer,Beckman Coulter；孵育箱,Thermo。2)PM12缓冲液：12mM Pipes-KOH，pH 7.0，2mM MgCl2。
测试方法：1)F-actin准备：(1)使用心肌肌动蛋白缓冲液将Actin溶解为0.4mg/mL的溶液。(2)室温放置10min以充分溶解蛋白。(3)加入2.0mM MgCl2和2.0mM EGTA，室温放置20min以形成蛋白聚合物。2)细肌丝准备：(1)加入200μL冰水溶解1mg Cardiac TTcomplex，蛋白浓度为5mg/mL。(2)加入1000μL步骤1中准备的F-actin，混匀。(3)室温放置20分钟，87K xg 4℃离心1.5h，丢弃上清，加入1200μL PM12缓冲液重悬蛋白。3)准备反应溶液，并开始实验：(1)加入250μL冰的PM12缓冲液到250μg S1 myosin中，蛋白浓度为1mg/mL。(2)按照如下顺序，依次加入试剂混合，以得到反应混合液：400μL of PM12、400μL 5x MSEG(来自ATPaseAssay Biochem Kit)、1200μL ofactin/TT complex、40μL ofMyosin S1、40μLof 100x PNP(来自ATPase Assay Biochem Kit)、10.4μL of 100mM ATP。(3)加入10μL440μM CaCl2溶液到96孔板中，放置于37℃培养箱预热10分钟，加入100μL反应混合液到96孔板中，1000rpm离心10s，在SpectraMax 340PC上连续读数10min，间隔30s，仪器温度37℃，波长360nm，用Prism分析数据。
统计方法：使用GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variableslope(four parameters)分析方法，统计出每个化合物的IC50。
表1本发明代表化合物对心肌肌球蛋白的抑制活性结果
化合物编号 IC50(μM)
Mavacamten 1.68
Aficamten 3.32
1 15.34
2 16.84
3 12.37
4 7.67
4-1 3.09
4-2 无活性
5 15.42
6 10.52
7 17.24
10 12.34
10-1 5.04
10-2 无活性
11 15.26
12 无活性
13 8.84
实验结论：
本发明化合物对稳定表达的心肌肌球蛋白显示了优异的抑制活性。
试验数据表明本发明的化合物大多表现出心肌肌球蛋白的抑制活性，如化合物1-4、4-1、5-7、10、10-1、11、13，尤其是化合物4-1与10-1均表征出保持和Mavacamten/Aficamten类似的肌球蛋白抑制活性，因此，相比于Mavacamten/Aficamten肌球蛋白抑制剂，本发明的化合物也具有制备如Mavacamten/Aficamten类似的肌球蛋白抑制的前景。
试验例2DPPH自由基清除能力测试
试验目的：测定本发明化合物的DPPH自由基清除能力。
试验材料：
材料 厂家 货号
二甲亚砜 Sigma D2650
D4Plus加样头载架 Tecan 30097371
T8Plus加样头载架 Tecan 30097370
96孔板 Corning 3599
无水乙醇 生工 A500737
2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl(DPPH) MCE HY-112053
试验仪器：
仪器 厂家 型号
DigitalDispenser Tecan HPD300
酶标仪 FlexStation3 MolecularDevices
离心机 Eppendorf 5425R
组织研磨机 上海净信 JXFSTPRP-CL-48
干式恒温器 Hm-Kylin GL-150B
试验方法：
首先在96孔板上加20μL待测化合物，使用DMSO连续1:2稀释。然后每孔加入200μL以无水乙醇为溶剂配置的200μM DPPH，轻微震荡后室温避光孵育30分钟。通过酶标仪检测517nm吸光度值。用以下公式计算DPPH的清除率：DPPH清除率％＝(1-Ai/A0)*100％，Ai指样品吸光度值，A0指DMSO对照组吸光度值。用XLfit 5.3.1.3软件处理数据，利用非线性拟合公式来得到化合物的IC50值。结果见表2。
表2本发明代表化合物的DPPH自由基清除能力测试结果
结果表明，本发明制备的化合物1、2、3、4-1、10-2、10-1、11、12、13等具有DPPH自由基清除能力，而Mavacamten和Aficamten无该活性。
试验例3MDA抗脂质过氧化能力测试
试验目的：测试本发明化合物的MDA抗脂质过氧化能力。
实验材料：
材料 厂家 货号
DPBS(1×) Corning 21-031-CVC
二甲亚砜 Sigma D2650
D4Plus加样头载架 Tecan 30097371
T8Plus加样头载架 Tecan 30097370
96孔板 Corning 3599
抗坏血酸 ST1434 碧云天
脂质氧化(MDA)检测试剂盒 S0131M 碧云天
试验仪器：
仪器 厂家 型号
DigitalDispenser Tecan HPD300
酶标仪 FlexStation3 MolecularDevices
离心机 Eppendorf 5425R
组织研磨机 上海净信 JXFSTPRP-CL-48
干式恒温器 Hm-Kylin GL-150B
试验方法：
首先，提取脑组织匀浆：用异氟烷将一只成年雄性SD大鼠麻醉后脱颈椎处死，取出全脑，置于DPBS中清洗两遍，将脑膜剥离，转移至含10mLDPBS的50mL离心管中，用剪子剪碎后分装至10个1.5mL离心管中，每管加入三颗研磨珠研磨90Hz，60min研磨3次。将研磨后的组织匀浆转移至同一个新的50mL离心管中，加入DPBS至总体积为30mL，混匀。接着，在96孔板上加20μL待测化合物，使用DMSO连续1:3稀释。然后依次加入100μL脑组织匀浆，50μLDPBS和50μL 200μg/ml的维生素C，并配置系列浓度标准品作为标曲。震荡后在37℃孵育1小时，然后加入400μLMDA工作液，100℃加热15分钟。冷却至室温后，1000g离心10分钟，吸出200μL上清至另一块新板中，用酶标仪检测532nm吸光度值。通过以下公式计算化合物对MDA的清除率：MDA清除率％＝[((A1-A0)-(A2-A0))/((A1-A0)-(A3-A0))]*100％，A1指高对照组的吸光度值，A2指样品吸光度值，A3指低对照组吸光度值，A0指空白组吸光度值。用XLfit5.3.1.3软件处理数据，利用非线性拟合公式来得到化合物的IC50值。结果见表3。
表3本发明化合物的MDA抗脂质过氧化能力测试结果
结果表明，本发明制备的化合物1、2、3、4-1、10-2、10-1、11、12、13具有抗脂质过氧化能力，而Mavacamten和Aficamten无该活性。
试验例4代表化合物对铁死亡过程的干预作用(qPCR)
1)实验目的：通过在细胞水平上检测铁死亡信号通路中的关键基因表达水平变化，来检验一系列化合物对铁死亡过程的干预作用。具体指标为铁死亡过程中关键基因PTGS2 mRNA水平检测(荧光实时定量qRT-PCR)。
2)实验方法：
HT-1080细胞(货号：CCL-121，上海细胞库，引种自ATCC)六孔板4×105/孔铺板22h；不同浓度梯度化合物(1.37nM至333nM，共6个浓度梯度)提前处理HT-1080细胞1h；以经典铁死亡诱导剂RSL3(货号：HY-100218A，MCE，美国)200nM处理HT-1080细胞16h；提取mRNA，反转录成cDNA，通过qRT-PCR(型号：ABI7500，赛默飞，美国)检测PTGS2 mRNA水平。以铁死亡抑制剂Fer-1(货号：HY-100579，MCE，美国)作为阳性对照。
3)实验结果：
使用GraphPad Prism中log(agonist)vs.response--Variable slope(fourparameters)分析方法，统计出每个药物的IC50，结果见表4。
表4本发明化合物的铁死亡过程的干预作用
结果表明，本发明制备的化合物4-1和10-2均可抑制铁死亡，而Mavacamten和Aficamten无该活性。
试验例2-4的试验数据显示，本发明的化合物相比Mavacamten/Aficamten肌球蛋白抑制剂，在兼顾肌球蛋白抑制活性外，同时具有抗氧化/DPPH自由基清除能力/抗铁死亡活性，由于研究表明抗氧化和抗铁死亡均与心血管疾病的病理生理密切相关，因此，本发明的化合物能够通过上述测试的活性(抗氧化/DPPH自由基清除能力/抗铁死亡)影响收缩功能障碍导致心力衰竭，从而克服Mavacamten/Aficamten肌球蛋白抑制剂需要根据超声心动图调整剂量的缺陷。
综上，以上药理试验数据表明，本发明的嘧啶二酮衍生物在保持和Mavacamten/Aficamten类似的肌球蛋白抑制活性外，通过增加抗氧化/抗铁死亡的全新作用机制改善患者的氧化还原平衡紊乱和铁死亡风险，因此，本发明的嘧啶二酮衍生物能够用于制备新一代治疗肥厚型心肌病的多靶点创新药物，有望克服令人虚弱的劳累性呼吸困难和/或与经常伴随所述级别的左心室流出梗阻等不良反应，并治疗其它心脏病症。
上述实施例为本发明优化的实施方案，仅用于说明本发明而非限制本发明。本领域技术人员在不脱离本发明实施方案宗旨和原理的基础上所作的修改或等同替换，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物：
其中：R1和R3：独立地选自H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-CO-NH(OH)、-CON(OH)-R’或与R2形成五元杂环基、取代五元杂环基、六元杂环基、取代六元杂环基；
R2：选自五元杂环基、取代五元杂环基、或与R1/R3形成五环杂环基、取代五元杂环基、六元杂环基、取代六元杂环基；
R4：选自H、D或CH3；
R’：选自H、C1-C4的直链烷基、C1-C4支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
其中，五元杂环基选自其中之一：
R2与R1/R3形成的五元或六元杂环基包括：
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物，其特征在于如下所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
3.权利要求1所述的式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物制备肌球蛋白抑制剂的应用。
4.权利要求1所述的式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物制备治疗肥厚型心肌病、舒张期心衰、左心室肥大药物的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的式(I)所示的嘧啶二酮衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物制备抑制肥厚型心肌病药物的应用。
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