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CN120136817A - 一种氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法 - Google Patents

一种氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法 Download PDF

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CN120136817A CN202510631106.XA CN202510631106A CN120136817A CN 120136817 A CN120136817 A CN 120136817A CN 202510631106 A CN202510631106 A CN 202510631106A CN 120136817 A CN120136817 A CN 120136817A
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乔红运
李斌德
李政
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Anhui Zesheng Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种氧杂环丁烷‑3‑甲醇和氧杂环丁烷‑3‑甲醛的制备方法，属于医药合成技术领域，先通过(2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基)甲醇和对甲苯磺酰氯反应生成中间体1，之后中间体1在对甲苯磺酸的作用下生成中间体2，中间体2在正丁基锂条件下关环得到氧杂环丁烷‑3‑甲醇，最后氧杂环丁烷‑3‑甲醇经2‑碘酰基苯甲酸氧化制得氧杂环丁烷‑3‑甲醛；该方法合成路线短并且涉及到的反应简单，操作容易，具有工业化应用前景。

Description

一种氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法。
背景技术
氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用 ； 目前关于氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的合成报道较少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低，合成成本高；因此需要开发一个原料便宜易得，操作方便，反应易于控制，总体收率高的合成方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1、10-20℃下将102-104.3g氢氧化钾加入102-104.3mL去离子水中，升温至30-40℃，依次加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液和7.25-7.49g四丁基溴化铵，匀速搅拌并反应4-5h，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液，反应10-12h后加入130mL去离子水，分液萃取，制得有机相1和水相1，将水相1采用340mL乙酸乙酯分液萃取，制得有机相2和水相2，合并有机相1和有机相2，使用204mL去离子水萃取洗涤，旋蒸制得粗品，将粗品过硅胶垫，将制得产物减压浓缩制得中间体1，收率82%；
所述(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液是由65-68g(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和320-350mL2-甲基四氢呋喃混合而成；
所述对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液是由130-133g对甲苯磺酰氯和320-350mL 2-甲基四氢呋喃混合而成。
步骤S2、25-35℃下将75-78g中间体1加入380-400mL甲醇中，加入4.90-4.94g对甲苯磺酸，反应18h，反应结束后旋蒸除去甲醇，加入380-400mL乙酸乙酯和150-160mL去离子水，分液萃取制得有机相3和水相3，将水相3用150mL乙酸乙酯分液萃取两次，制得有机相4和水相4，合并有机相3和有机相4，旋干，制得中间体2，收率90-92%；
步骤S3、将175-178g中间体2加入3.5-3.6L四氢呋喃中，降温至-30~-20℃，缓慢滴加270-275mL浓度2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液，搅拌1h后升温至50℃，反应10-12h后旋干，加入1L二氯甲烷，铺垫一层硅藻土过滤得到滤液，滤液减压浓缩得到粗品，粗品蒸馏(油泵，油浴外温110-120℃，产物蒸汽温度45-60℃)提纯得到氧杂环丁烷-3-甲醇（1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09-3.23 (m, 1 H), 3.90 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.44-4.50(m, 2 H), 4.78-4.84 (m, 2 H)），收率90-92%；
一种氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：
25℃下将100-105g氧杂环丁烷-3-甲醇加入1L乙酸乙酯中，加入450-480g 2-碘酰基苯甲酸，升温至80℃，回流反应14h，抽滤除去不溶物，将滤液在25℃下减压旋蒸制得粗品，粗品减压蒸馏制得氧杂环丁烷-3-甲醛（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H)），收率50%。
本发明反应过程如下所示：
与现有技术对比，本发明具备以下有益效果：本发明提供了一种合成氧杂环丁烷-3-甲醇和氧杂环丁烷-3-甲醛的方法，先通过(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和对甲苯磺酰氯反应生成中间体1，之后中间体1在对甲苯磺酸的作用下生成中间体2，中间体2在正丁基锂条件下关环得到氧杂环丁烷-3-甲醇，最后氧杂环丁烷-3-甲醇经2-碘酰基苯甲酸氧化制得氧杂环丁烷-3-甲醛；与现有技术相比，本申请合成路线短并且涉及到的反应简单，在合成氧杂环丁烷-3-甲醇时仅仅需要三步反应，而且不涉及复杂反应，每一步的收率在80-90%，具有较高收率，最后通过氧杂环丁烷-3-甲醇氧化制得氧杂环丁烷-3-甲醛，原料价格低廉，收率高达90-92%，整个合成路线中无昂贵试剂，操作容易，而且收率较高，具有工业化应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为氧杂环丁烷-3-甲醇氢谱图；
图2为氧杂环丁烷-3-甲醛氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1、10℃下将102g氢氧化钾加入102mL去离子水中，升温至30℃，依次加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液和7.25g四丁基溴化铵，匀速搅拌并反应4-5h，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液，反应10h后加入130mL去离子水，分液萃取，制得有机相1和水相1，将水相1采用340mL乙酸乙酯分液萃取，制得有机相2和水相2，合并有机相1和有机相2，使用204mL去离子水萃取洗涤，旋蒸制得粗品，将粗品过硅胶垫，将制得产物减压浓缩制得中间体1，收率82%；
所述(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液是由65g(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和320mL2-甲基四氢呋喃混合而成；
所述对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液是由130g对甲苯磺酰氯和320mL 2-甲基四氢呋喃混合而成。
步骤S2、25℃下将75g中间体1加入380mL甲醇中，加入4.90g对甲苯磺酸，反应18h，反应结束后旋蒸除去甲醇，加入380mL乙酸乙酯和150mL去离子水，分液萃取制得有机相3和水相3，将水相3用150mL乙酸乙酯分液萃取两次，制得有机相4和水相4，合并有机相3和有机相4，旋干，制得中间体2，收率90%；
步骤S3、将175g中间体2加入3.5L四氢呋喃中，降温至-30℃，缓慢滴加270mL浓度2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液，搅拌1h后升温至50℃，反应10h后旋干，加入1L二氯甲烷，铺垫一层硅藻土过滤得到滤液，滤液减压浓缩得到粗品，粗品蒸馏(油泵，油浴外温110℃，产物蒸汽温度45℃)提纯得到氧杂环丁烷-3-甲醇（1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09-3.23 (m, 1 H), 3.90 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.44-4.50 (m, 2 H), 4.78-4.84 (m, 2H)），收率90%；
一种氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：
25℃下将100g氧杂环丁烷-3-甲醇加入1L乙酸乙酯中，加入450g 2-碘酰基苯甲酸，升温至80℃，回流反应14h，抽滤除去不溶物，将滤液在25℃下减压旋蒸制得粗品，粗品减压蒸馏制得氧杂环丁烷-3-甲醛（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.4 Hz,1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H)），收率92%。
实施例2：一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1、15℃下将103g氢氧化钾加入103mL去离子水中，升温至35℃，依次加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液和7.35g四丁基溴化铵，匀速搅拌并反应4-5h，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液，反应12h后加入130mL去离子水，分液萃取，制得有机相1和水相1，将水相1采用340mL乙酸乙酯分液萃取，制得有机相2和水相2，合并有机相1和有机相2，使用204mL去离子水萃取洗涤，旋蒸制得粗品，将粗品过硅胶垫，将制得产物减压浓缩制得中间体1，收率83%；
所述(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液是由66g(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和340mL2-甲基四氢呋喃混合而成；
所述对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液是由132g对甲苯磺酰氯和340mL 2-甲基四氢呋喃混合而成。
步骤S2、30℃下将76g中间体1加入400mL甲醇中，加入4.92g对甲苯磺酸，反应18h，反应结束后旋蒸除去甲醇，加入390mL乙酸乙酯和160mL去离子水，分液萃取制得有机相3和水相3，将水相3用150mL乙酸乙酯分液萃取两次，制得有机相4和水相4，合并有机相3和有机相4，旋干，制得中间体2，收率91%；
步骤S3、将176g中间体2加入3.6L四氢呋喃中，降温至-25℃，缓慢滴加275mL浓度2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液，搅拌1h后升温至50℃，反应12h后旋干，加入1L二氯甲烷，铺垫一层硅藻土过滤得到滤液，滤液减压浓缩得到粗品，粗品蒸馏(油泵，油浴外温115℃，产物蒸汽温度55℃)提纯得到氧杂环丁烷-3-甲醇（1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09-3.23 (m, 1 H), 3.90 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.44-4.50 (m, 2 H), 4.78-4.84 (m, 2H)），收率91%；
一种氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：
25℃下将105g氧杂环丁烷-3-甲醇加入1L乙酸乙酯中，加入480g 2-碘酰基苯甲酸，升温至80℃，回流反应14h，抽滤除去不溶物，将滤液在25℃下减压旋蒸制得粗品，粗品减压蒸馏制得氧杂环丁烷-3-甲醛（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.4 Hz,1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H)），收率90%。
实施例3：一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1、20℃下将104.3g氢氧化钾加入104.3mL去离子水中，升温至40℃，依次加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液和7.49g四丁基溴化铵，匀速搅拌并反应4-5h，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液，反应12h后加入130mL去离子水，分液萃取，制得有机相1和水相1，将水相1采用340mL乙酸乙酯分液萃取，制得有机相2和水相2，合并有机相1和有机相2，使用204mL去离子水萃取洗涤，旋蒸制得粗品，将粗品过硅胶垫，将制得产物减压浓缩制得中间体1，收率81%；
所述(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液是由68g(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和350mL2-甲基四氢呋喃混合而成；
所述对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液是由133g对甲苯磺酰氯和350mL 2-甲基四氢呋喃混合而成。
步骤S2、35℃下将78g中间体1加入400mL甲醇中，加入4.94g对甲苯磺酸，反应18h，反应结束后旋蒸除去甲醇，加入400mL乙酸乙酯和160mL去离子水，分液萃取制得有机相3和水相3，将水相3用150mL乙酸乙酯分液萃取两次，制得有机相4和水相4，合并有机相3和有机相4，旋干，制得中间体2，收率90%；
步骤S3、将178g中间体2加入3.5-3.6L四氢呋喃中，降温至-20℃，缓慢滴加275mL浓度2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液，搅拌1h后升温至50℃，反应12h后旋干，加入1L二氯甲烷，铺垫一层硅藻土过滤得到滤液，滤液减压浓缩得到粗品，粗品蒸馏(油泵，油浴外温120℃，产物蒸汽温度60℃)提纯得到氧杂环丁烷-3-甲醇（1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm3.09-3.23 (m, 1 H), 3.90 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.44-4.50 (m, 2 H), 4.78-4.84(m, 2 H)），收率92%；
一种氧杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，包括如下步骤：
25℃下将105g氧杂环丁烷-3-甲醇加入1L乙酸乙酯中，加入480g 2-碘酰基苯甲酸，升温至80℃，回流反应14h，抽滤除去不溶物，将滤液在25℃下减压旋蒸制得粗品，粗品减压蒸馏制得氧杂环丁烷-3-甲醛（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.4 Hz,1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H)），收率92%。
对比例1：本对比例为中国发明专利CN108863991A实施例1制备出的氧杂环丁烷-3-甲醇衍生物，该对比例与实施例1相比，生产工艺更复杂，而且生产条件更加苛刻。
对比例2：本对比例为中国发明专利CN103420951A实施例1制备出的氧杂环丁烷-3-甲醛，该对比例与实施例1相比，反应时间更长，所需要的反应温度降低至在-65℃左右，所需要的条件更加苛刻，不如本发明更加适用于工业化生产。以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、将氢氧化钾加入去离子水中，加入(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液和四丁基溴化铵，搅拌后滴加对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液，反应后提纯制得中间体1；
(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的2-甲基四氢呋喃溶液由(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和2-甲基四氢呋喃混合而成；
对甲苯磺酰氯的2-甲基四氢呋喃溶液由对甲苯磺酰氯和2-甲基四氢呋喃混合而成；
步骤S2、将中间体1加入甲醇中，加入对甲苯磺酸，反应结束提纯制得中间体2；
步骤S3、将中间体2加入四氢呋喃中，缓慢滴加正丁基锂四氢呋喃溶液，搅拌、升温反应后提纯，制得氧杂环丁烷-3-甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，步骤S1中搅拌时间为4-5h。
3.根据权利要求2所述的一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和对甲苯磺酰氯的反应温度为30-40℃，反应时间为10-12h。
4.根据权利要求3所述的一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，步骤S2中中间体1和对甲苯磺酸的反应温度为25-35℃，反应时间为18h。
5.根据权利要求4所述的一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，步骤S3中正丁基锂四氢呋喃溶液的浓度为2.5M，滴加温度为-30~-20℃。
6.根据权利要求5所述的一种氧杂环丁烷-3-甲醇的制备方法，其特征在于，中间体2与正丁基锂反应温度为50℃，搅拌时间为1h，反应时间为10-12h。
7.一种氧杂杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，其特征在于，包括使用权利要求1-6任一项所述方法得到的氧杂环丁烷-3-甲醇，将得到的氧杂环丁烷-3-甲醇加入乙酸乙酯中，加入2-碘酰基苯甲酸，升温反应，制得氧杂环丁烷-3-甲醛。
8.根据权利要求7所述的一种氧杂杂环丁烷-3-甲醛的制备方法，其特征在于，氧杂环丁烷-3-甲醇和2-碘酰基苯甲酸的反应温度为80℃，反应时间为14h 。
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