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CN120097926A - 一种选择性hpk1抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种选择性hpk1抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN120097926A
CN120097926A CN202510270515.1A CN202510270515A CN120097926A CN 120097926 A CN120097926 A CN 120097926A CN 202510270515 A CN202510270515 A CN 202510270515A CN 120097926 A CN120097926 A CN 120097926A
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Abstract

本发明公开了一种选择性HPK1抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供了如式(1)所示结构的化合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药、制剂等。本发明提供的化合物具有HPK1抑制作用，可以以单药形式被使用，也可以和其它药物联合使用治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病。比如和化疗药物或靶向抗肿瘤药联合使用，对治疗乳腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰脏癌、头与颈的鳞状细胞癌、宫颈癌、慢性髓原白血病等有一定的治疗效果。

Description

一种选择性HPK1抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种选择性HPK1抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)，又称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase KinaseKinase1，MAP4K1)，属于丝氨酸/苏氨酸激酶。最初从造血祖细胞中克隆而来，主要在造血细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞中表达(Chen H,GuanX,He C,et al.,Expert opinion on therapeutic targets,2024,28(4):237-250)。其激酶活性可在T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)、转化生长因子受体(TGF-βR)或Gs偶联PGE2受体(EP2和EP4)激活时被诱导，从而调节各种免疫细胞功能，在免疫调控过程中具有重要作用。
HPK1对TCR信号通路具有调控作用，当T细胞受体识别出pMHC复合物后，HPK1迅速参与到一系列复杂而有序的磷酸化级联反应中，调节T细胞活化的阈值，进而影响T细胞的增殖、细胞因子的分泌谱(DuanY,Guo Z,Zhong W,et al.,Future medicinal chemistry,2024,16(22):21-20)。此外，HPK1参与NK细胞的细胞毒性效应以及免疫突触形成的分子调控环节，助力NK细胞高效发挥细胞毒性(Choi S W,Kwon J H,Yi E,et al.,Advancedscience(Weinheim,Baden-Wurttemberg,Germany),2024,11(29):e2400920)，并确保免疫细胞之间能进行有效的信息传递与协作。
在肿瘤微环境中，HPK1介导免疫抑制信号的转导，是导致T/NK细胞耗竭的关键机制。在肿瘤微环境中，HPK1被过度激活，进而抑制T细胞和NK细胞的活性。靶向HPK1的抑制剂能逆转免疫检查点阻滞，增强效应淋巴细胞向肿瘤组织的浸润能力，提升其杀伤肿瘤细胞的活性。值得关注的是，HPK1抑制剂与PD-1/CTLA-4抑制剂的协同效应已在临床前模型中得到证实，为联合治疗方案的开发提供了理论依据(Cheng B,Li H,Hong Y,et al.,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2025,286:117289)。
在自身免疫性疾病领域，HPK1的病理机制与肿瘤免疫相反。以类风湿性关节炎为例，发病过程中HPK1异常活化，导致T细胞过度增殖，释放大量促炎因子，攻击机体自身组织和器官。选择性抑制剂的研发有望重塑免疫平衡，抑制病理性自身抗体的产生。
合理药物设计是基于药物作用靶点的三维结构的药物设计。HPK1药物的结构一般包括三个部分，1)与HPK1关键铰链结合的母核部分，2)深入酶活性口袋内部的疏水性结构，以及3)朝向溶剂端的侧链(Vara,BA，Levi,SM，Achab,A,etal.,ACSMedicinalChemistryLetters,2021,12:653-661)。值得注意的是，HPK1属于MAP4K家族，对TCR通路进行负向调节，而其同家族成员GLK(MAP4K3)与其作用相反，可促进TCR通路激活。目前文献报道的很多HPK1小分子抑制剂虽有良好的HPK1抑制活性，但往往忽略了其对GLK的抑制活性。如专利(CN202280047006.7)中公开的一种造血祖细胞激酶1(HPK1)的抑制剂的取代的氨基-氮杂-杂芳基化合物，其对GLK的抑制作用仍是未知。作为同家族激酶，HPK1与GLK的酶活性中心结构十分相似，提高其酶选择性较为困难。
发明内容
本发明的第一个目的是提供了一种具有选择性HPK1抑制作用的化合物，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物，其特征在于，所述选择性HPK1抑制剂结构式如式(1)所示：
其中，R选自C1～10烷氧基、-COOH、-CONH2、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环烷基、C6～14芳基、C6～14杂芳基、CN、-CC-C1～6烷基、-CC-C6～14芳基、-CC-C6～14杂芳基中的一种。
作为优选，所述选择性HPK1抑制剂的结构式为如下式1～7中任意一种：
本发明的第二个目的是提供上述选择性HPK1抑制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将原料a与原料b溶于1,4-二氧六环和纯净水中，加入碳酸钾、甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XphosPdG3)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，于微波合成仪中反应制得式(1)所示化合物；
其合成路线如下所示：
作为优选，所述反应温度为160℃，反应时间为1.5h。本发明通式(I)所示化合物可通过如上的方法制得，然而该方法的条件，如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于上面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明所述选择性HPK1抑制剂及其制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。
本发明的第三个目的是提供上述具有HPK1抑制作用的化合物，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选，所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、黑色素瘤、乳腺、淋巴癌、头与颈的鳞状细胞癌、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性髓原白血病、原髓细胞白血病。
本发明的第四个目的是提供了一种抗肿瘤药物，含有安全有效量的上述选择性HPK1抑制剂，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物。
作为优选，还包括药学上可被接受的赋形剂。
本发明的第五个目的是提供一种药物组合物，含有安全有效量的上述HPK1抑制剂以及至少一种其他药剂，其中所述其他药剂为抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明明确了先导化合物6在酶活性位点的构象，然后保留化合物的母核结构(2-氨基吡嗪)及朝向溶剂端的侧链结构(苯基吗啉)，通过优化化合物深入酶活性口袋的疏水性结构来改变化合物的酶选择性，进而获得一种选择性HPK1抑制剂抑制剂。本发明的HPK1抑制剂可用治疗或者预防由HPK1介导的相关疾病，具有较好的抗肿瘤活性，在治疗或预防由HPK1介导的相关疾病方面具有潜在应用价值；其制备方法简单可行，易操作，采用微波辅助的方法来进行化合物的合成。可在高于溶剂沸点的温度下进行反应，能够快速高效的获得目标化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非特别说明，实施例中所用原料均可市购或采用常规方法制备。
实施例1：化合物1的制备
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(75mg,0.368mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(127.56mg，0.441mmol，1.20当量),碳酸钾(152.18mg,1.103mmol,3.00当量),甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(30.895mg,0.037mmol,0.10当量),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)27.073mg,0.037mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体，收率为38％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,2H),4.02(s,3H),3.84–3.79(m,4H),3.17–3.12(m,4H).
实施例2：化合物2的制备
将5-溴-3-乙氧基吡嗪-2-胺(37mg,0.17mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(58.88mg，0.20mmol，1.20当量)，碳酸钾(70.25mg,0.51mmol,3.00当量),甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.17mg,0.026mmol,0.10当量),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)12.42mg,0.017mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体，收率为71％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),4.82(s,2H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),3.91–3.85(m,4H),3.24–3.17(m,4H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3：化合物3的制备
将3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺(92.9mg,0.43mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(148.5mg，0.51mmol，1.20当量)，碳酸钾(177.2mg,1.28mmol,3.00当量)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(35.74mg,0.043mmol,0.10当量)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31.32mg,0.042mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2mL)，纯净水(0.5mL)加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体，收率为29％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),3.93–3.87(m,4H),3.27–3.22(m,4H).
实施例4：化合物4的制备
将5-溴-3-苯基吡嗪-2-胺(250mg,0.28mmol,1.00当量)，4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(98.32mg，0.34mmol，1.20当量)，碳酸钾(115.92mg,0.84mmol,3.00当量)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23.38mg,0.028mmol,0.10当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20.49mg,0.028mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率为76.13％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.93–7.87(m,2H),7.85–7.79(m,2H),7.55–7.49(m,2H),7.48–7.43(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.80(s,2H),3.91–3.84(m,4H),3.26–3.19(m,4H).
实施例5：化合物5的制备
将3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲腈(90mg,0.45mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(156.93mg，0.543mmol，1.20当量)，碳酸钾(187.23mg,1.36mmol,3.00当量)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(37.36mg,0.045mmol,0.10当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(33.1mg,0.045mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率为23.6％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,2H),5.11(s,2H),3.88(s,4H),3.22(t,J＝4.8Hz,4H).
实施例6：化合物6的制备
步骤一：将3,5-二溴吡嗪-2-胺(485.7mg,1.92mmol,1.50当量)，4-乙炔苯胺(150mg,1.28mmol,1.00当量)，碘化亚铜(24.39mg,0.13mmol,0.1当量)，四氢呋喃(15.36ml)，三乙胺(0.54ml)，在氮气保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9.37mg,0.013mmol,0.010当量)加入50ml圆底烧瓶中，60℃搅拌过夜。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率为13％。
步骤二：将3-((4-氨基苯基)乙炔基)-5-溴吡嗪-2-胺(74.1mg,0.26mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(88.93mg，0.31mmol，1.20当量)，碳酸钾(106.1mg,0.77mmol,3.00当量)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(21.4mg,0.026mmol,0.10当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)18.75mg,0.026mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率为25.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.7,6.9,3.4Hz,2H),7.54(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.02–6.95(m,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.91–3.86(m,4H),3.23(q,J＝5.2Hz,4H).
实施例7：化合物7的制备
步骤1：将3,5-二溴吡嗪-2-胺(253mg,1mmol,1.00当量)，4-乙炔苯胺(175.7mg,1.5mmol,1.50当量)，碘化亚铜(19mg,0.1mmol,0.1当量)，四氢呋喃(10ml)，三乙胺(0.41ml)加入到50ml圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol,0.10当量)，40℃搅拌过夜反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色固体，收率为51％。
步骤2：将3-((3-氨基苯基)乙炔基)-5-溴吡嗪-2-胺(148mg,0.51mmol,1.00当量),4-(4-吗啉基)苯硼酸频哪酯(177mg，0.612mmol，1.20当量)，碳酸钾(211mg,1.53mmol,3.00当量)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(43.2mg,0.051mmol,0.10当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)37.3mg,0.051mmol,0.10当量)，1,4-二氧六环(2ml)，纯净水(0.5ml)，加入10mL微波反应管中，于160℃下微波反应1.5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得金黄色固体，收率为51％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(ddd,J＝12.0,8.3,1.4Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),6.72(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),5.08(s,2H),3.91–3.85(m,4H),3.25–3.20(m,4H).
实施例8：化合物对HPK1和GLK激酶的活性抑制测试
测试化合物对HPK1和GLK(MAP4K3)激酶的活性抑制作用，具体实验步骤如下：
1.配制1×激酶缓冲液
组分：50mMHEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，4mMDTT，0.01％Tween-20，0.01％BSA
2.化合物处理
1)化合物梯度稀释与源板制备：
使用100％DMSO将化合物稀释至100的终浓度，在96孔板的两个空白孔中加入100μl 100％DMSO，分别作为“无化合物对照”和“无酶对照”，标记为源板。从源板转移40μl化合物至新的384孔Echo板(中间板)
2)检测板制备
使用Echo移液系统，将384孔Echo板中各孔溶液200nl转移至384孔检测板。
3.激酶反应
1)配制2×激酶溶液
用1×激酶缓冲液配制激酶溶液，各组分浓度为反应终浓度的2倍，向检测板各孔加入10μl激酶溶液，无酶对照孔加入1×激酶缓冲液，震荡混匀，室温孵育10分钟。
2)配制2×底物溶液
用1×激酶缓冲液配制含Fluorescein-PKC和ATP的底物溶液，各组分浓度为反应终浓度的2倍，向检测板所有孔加入10μl底物溶液启动反应，震荡混匀。
3)孵育反应
覆盖检测板，室温反应90分钟。
4.检测
配制检测溶液(2×终浓度)，向检测板各孔加入20μl检测溶液，离心混匀，室温避光孵育60分钟。
5.数据采集
使用Envision酶标仪读取荧光信号：激发波长340nm，发射波长520nm与495nm
6.曲线拟合
1)从Envision软件导出相对荧光单位(RFU)数值，计算520nm/495nm荧光比值(Ratio)
2)将Ratio值转换为抑制率百分比：
Inh％＝(max-sample Ratio)/(max-min)*100
“min”：无酶对照孔Ratio
“max”：DMSO对照孔Ratio
3)使用MSExcel整理数据，通过XLFit插件(v5.4.0.8)拟合剂量-响应曲线，计算公式：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
7.实验结果
按上述实验方法测定了部分目标化合物对HPK1和GLK的抑制作用，结果如表1所示，在500nM浓度下，化合物对HPK1的抑制作用强于GLK。
表1目标化合物在500nM下对HPK1和GLK的抑制作用
“ND”:Notdetected.
选取部分活性较好的化合物按上述实验方法测定IC50值，结果如表2所示。化合物对HPK1具有较好的抑制作用。
表2目标化合物对HPK1的半数抑制浓度
“ND”:Notdetected.
以上对本发明的描述是说明性的，而非限制性的，本专业技术人员理解，在权利要求限定的精神与范围之内可对其进行许多修改、变化或等效，但是它们都将落入本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种选择性HPK1抑制剂，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物，其特征在于，所述选择性HPK1抑制剂结构式如式(1)所示：
其中，R选自C1～10烷氧基、-COOH、-CONH2、-CONHC1～6烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环烷基、C6～14芳基、C6～14杂芳基、CN、-CC-C1～6烷基、-CC-C6～14芳基、-CC-C6～14杂芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的选择性HPK1抑制剂，其特征在于，所述式(1)的化合物具有以下结构：
3.一种如权利要求1或2所述的选择性HPK1抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将原料a与原料b溶于1,4-二氧六环和纯净水中，加入碳酸钾、甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XphosPdG3)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，于微波合成仪中在160℃下反应1.5h，制得式(1)所示化合物；
其合成路线如下所示：
4.如权利要求1或2所述的选择性HPK1抑制剂，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为宫颈癌、肝癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰脏癌、黑色素瘤、乳腺、淋巴癌、头与颈的鳞状细胞癌、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓原白血病或原髓细胞白血病。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1或2所述的选择性HPK1抑制剂，或其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其氘代衍生物、其水合物或溶剂化物。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，还包括药学上可被接受的赋形剂。
8.一种药物组合物，含有安全有效量的权利要求1或2所述的选择性HPK1抑制剂以及至少一种其他药剂，其中所述其他药剂为抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
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