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CN120077031A - 用于多管齐下化疗的前药试剂盒 - Google Patents

用于多管齐下化疗的前药试剂盒 Download PDF

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CN120077031A
CN120077031A CN202380061552.0A CN202380061552A CN120077031A CN 120077031 A CN120077031 A CN 120077031A CN 202380061552 A CN202380061552 A CN 202380061552A CN 120077031 A CN120077031 A CN 120077031A
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Abstract

一种用于多因素动态化疗的前药试剂盒，包含N种不同的小分子药物偶联物，这些偶联物选自Si＝Fci‑Li‑Ct系列；其中i＝1,2,3,……360，2≤N≤360，Fc是可被成纤维细胞激活蛋白裂解的部分，Li是一种可自动裂解的连接体，Ct是一种已知的化疗剂。

Description

用于多管齐下化疗的前药试剂盒
技术领域
本发明涉及一种用于多因素动态化疗的前药试剂盒，其包含N种不同的小分子药物偶联物，这些小分子药物偶联物选自以下组：
Si＝Fci―Li―Cti，其中i＝1,2,3,…,360
其中2≤N≤360，Fci是可被成纤维细胞活化蛋白裂解的部分，Li是自裂解连接体，Cti是一种已知的化疗药物。
癌症在全球范围内仍然是一个重大的健康问题。尽管人们投入了巨大的研究精力来了解癌症生物学并设计新的疗法，但在白血病以及非实体或软组织肿瘤的治疗方面仅取得了有限的成功。根据世界卫生组织(WHO)旗下的国际癌症研究机构(IARC)或美国癌症协会(ACS)最近的统计数据，全球范围内癌症的发病率、死亡率以及经济负担都在以惊人的速度增长。2014年，国际癌症研究机构报告称，仅靠治疗无法赢得全球抗癌战争，并敦促实施预防策略以缓解迫在眉睫的癌症危机。
大多数癌症肿瘤在早期被诊断出来后，可以通过手术切除。针对晚期或无法进行手术的恶性肿瘤的治疗方法包括：
-放射疗法；
-使用细胞毒性药物、激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联物(ADC)或小分子药物偶联物(SMDC)进行全身性或靶向化疗；以及
-免疫疗法，特别是嵌合抗原受体疗法(CAR T)。
不幸的是，尽管起初的治疗反应良好，但对这些治疗逐渐产生耐药性仍然是癌症复发和导致死亡的主要原因。为了确定新的治疗策略并改善临床结果，迫切需要更好地了解癌症进展以及获得性耐药背后的分子机制。近年来，已经发现了许多导致治疗耐药性的生物学机制，例如生长因子受体及其下游信号通路的激活、DNA修复机制、代谢重编程、微小RNA表达与转移、ATP结合盒转运体介导的药物外排以及癌症干细胞群体的富集。另一个与药物和放射抗性相关的重要机制是癌细胞与其微环境(基质细胞、血管内皮细胞、免疫细胞)之间的双向通讯，这种通讯似乎是由细胞外囊泡及其所携带的分子货物来实现的。最近，肠道微生物组在肿瘤进展以及患者对不同抗癌药物的反应中所起的关键作用也已得到认可。在此背景下，天然存在的植物化学物质也重新受到了关注。
越来越多的研究工作致力于识别新的生物标志物，以便预测治疗反应并预防癌症复发。循环肿瘤细胞以及循环肿瘤DNA、癌细胞分泌蛋白组、肿瘤来源的细胞外囊泡和微小RNA(miRNAs)能够轻易地从患者的体液中分离出来。因此，液体活检目前被视作癌症检测以及确定合适治疗方案的一种很有前景的工具。
大多数靶向治疗、精准治疗或个性化癌症疗法以及近期的免疫疗法所采用的药物，都是针对并调节那些过度表达或低表达的特定癌症相关分子，比如激素、酶、表位、生长因子、激酶、细胞因子、趋化因子、细胞受体或衔接蛋白(例如Kras、P糖蛋白、BCR、PI3K、CD11、CD22、CD44、Myc、BRCA2、ALK、IL-10、IL-12、p53、p27、p70、丝裂原活化蛋白激酶、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子、表皮生长因子)。这些分子靶点源自发生改变或突变的基因(例如DNA损伤、低甲基化或高甲基化基因及其表达产物)。靶向分子实体是癌症高度异质性生化环境的一部分。然而，尽管在体外研究以及小鼠异种移植肿瘤实验中取得了有前景的结果，但大多数靶向分子实体自身在临床转化方面的用途有限。这种矛盾情况在临床试验中得到了印证，在这些试验中，大约97％的新型候选药物都未能带来实质性的改善。
此外，按照既定化疗方案接受治疗的Ⅲ期或Ⅳ期癌症患者，常常会产生耐药性，并发展到涉及淋巴结、肝脏、肺、骨骼和大脑的转移阶段，最终导致多器官衰竭、血管损伤、引发蛋白水解级联反应以及弥散性血管内凝血，而这些情况是极难治愈的。
与大量关于耐药分子机制的研究形成对比的是，人们对于耐药性是如何产生的理解仍然有限。近期研究表明，耐药性可能源于对化疗药物具有不同敏感性的异质性、弱耐药性细胞亚群。实验研究指出，并非通常所认为的随机性单次(表观)突变转变或药物诱导的重编程，而是一种涉及通过各种协同的遗传和表观遗传变化逐步进行多因素适应的混合情形。
尽管如此，大多数一线和二线治疗方案仍依赖于一种或两种化疗药物(大多是细胞毒性药物)，部分辅以可减轻副作用的辅助剂。鉴于癌细胞具有短暂的多因素适应能力，临床上基于长时间反复使用一种或两种化疗药物所确立的治疗方案似乎并不足够。
自20世纪80年代以来，通过将作用机制不同的强效药物联合使用，VAMP(长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤、泼尼松)方案和RCHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的治愈率分别达到了90％以上和60％以上。对于实体瘤而言，由于实体瘤能保护癌细胞免受免疫系统以及大型外源性分子(如抗体)的攻击，其治愈率要低得多。以癌相关成纤维细胞/成纤维细胞活化蛋白(CAF/FAP)为靶点且全身毒性降低的前体药物能够克服基质屏障。
创新性治疗方案和FAP(成纤维细胞活化蛋白)前体药物的灵感来源于并利用了以下几点：
(i)大量经过临床验证具有效力的老式和较新的癌症原研药物；
(ii)日益普遍的联合疗法；
(iii)癌症研究的最新进展，例如以下这些：
–A.E.Pomeroy、E.V.Schmidt、P.K.Sorger、A.C.Palmer；《药物独立性与联合化疗治愈癌症》；《癌症趋势》，2022年11月，第8卷，第11期；https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.06.009：
结论：在本文中，我们回顾了三个历史原则，这些原则描述了独立有效的疗法组合如何应对肿瘤异质性挑战并在更多患者中杀死更多癌细胞。这些原则中没有一个需要协同药物相互作用(即超加性活性)来改善治疗结果，尽管它们的显著临床益处通常被通俗地称为协同(即对患者有益)。因此，“为了克服耐药性我们需要协同药物组合”这种常见观点在定量意义上是错误的。“协同作用”的多种含义长期以来一直是联合疗法机制混淆的根源[38]，并且
导致肿瘤异质性和药物交叉耐药性作为联合疗法疗效的关键因素被忽视。
–A.O.Pisco、A.Brock、J.Zhou、A.Moor、M.Mojtahedi、D.Jackson、S.Huang；《治疗诱导的癌症耐药性中的非达尔文动力学》；《自然通讯》4,2467(2013)；https://doi.org/10.1038/ncomms3467：
耐药性的发展是癌症治疗失败的主要原因，通常被解释为耐药突变癌细胞的选择。然而，克隆细胞群体的动态非遗传异质性不断产生亚稳态表型变异(持续存在的细胞)，其中一些代表赋予耐药性的干细胞样状态……我们通过定量测量和建模表明，长春新碱(VINC)治疗后1-2天多药耐药蛋白1(MDR1)阳性细胞的出现主要是由细胞个体诱导的MDR1表达介导的，而不是由MDR1表达细胞的选择介导的。
–https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220308531Kornelia Polyak教授：“然而，似乎大多数癌症治疗研究都基于寻找新的药物靶点，而忽略了一个事实，即每一种已发明的癌症药物都会选择出耐药性。我们需要直面这个事实并找出如何预防或控制治疗耐药性。”
–J.West、L.You、J.Zhang、R.A.Gatenby、J.S.Brown、P.K.Newton、A.R.A.Anderson；《迈向多药适应性治疗》；《癌症研究》2020年，80:1578-89；doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2669。
–A.H.Briggs等人；《联合疗法的价值归因框架》；https://assets-dam.takeda.com/raw/upload/v1675187100/legacy-dotcom/siteassets/en-gb/home/what-we-do/combination-treatments/a-value-attribution-framework-for-combination-therapies-takeda-whitepaper.pdf。
–https://www.fiercepharma.com/pharma/after-ira-victory-senate-doubles-down-more-initiatives-cut-drug-pices。
–AVA6000临床结果：https://avacta.wistia.com/medias/tc76pkecuy；https://avacta.com/first-patient-dosed-in-fifth-cohort-of-ava6000-phase-ia-dose-escalation-study/。
–A.Zana、A.Galbiati、E.Gilardoni、M.Bocci、J.Millul、T.Sturm、R.Stucchi、A.Elsayed、L.Nadal、M.Cirillo、W.Roll、L.Stegger、I.Asmus、P.Backhaus、M.Schaefers、D.Neri、S.Cazzamalli；《成纤维细胞活化蛋白触发实体瘤中非内化小分子-药物偶联物的药物有效载荷释放》；《临床癌症研究》CCR-22-1788，2022年10月10日；https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1788。
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癌症治疗和药物治疗通常遵循“魔弹”和分次给药，即长期“最大耐受剂量”范式。然而，癌症涉及异质细胞群体，这些细胞在数小时、数天、数周和数月内会在代谢、转录、表观遗传和进化方面适应免疫、化学或放射应激。为了应对癌症的变异性，本发明包括：
-约360种不同的小分子药物偶联物(SMDC)，每种包含一个或多个FAP可激活引发剂Fc、自裂解连接体L和一种已知且已证实的化疗药物Ct；
-由在实体瘤、转移灶中过表达并与循环肿瘤细胞(CTC)聚集的成纤维细胞活化蛋白(FAP)进行细胞外前药裂解；
-泛肿瘤治疗，优选个性化；
-同时施用多种前药(“全疗法”)，优选无交叉耐药性；
-高度可变性，例如从360种中选择2种前药可提供约129,000种不同组合；
-随时间快速变化、无冗余、无致突变性且优选合理的前药组合；
-消除异质癌细胞群体；
-规避肿瘤适应性和耐药性；
-对癌相关成纤维细胞(CAF)和肿瘤微环境(TME)的附带损耗，这增强了免疫系统对癌细胞的接触；
-全身毒性降低10倍以上；
-由于低毒性和使用已知化疗药物Ct而进行低风险/良性临床试验并促进批准；
-经济实惠的前药试剂盒；
-与现有技术的FAP前药相比，药代动力学/药效学(PK/PD)得到改善。
一般而言，一个包含约四种本发明的CAF/FAP靶向前药的小前药试剂盒应足以实现全疗法(即杀死超过10的12次方个癌细胞)并顺便恢复免疫反应。
Seo等人使用一种新型传感器在体内肿瘤模型中测量了癌症药物阿霉素的药代动力学参数：
*AUC0-t是指药物浓度降至零之前的曲线下面积
Pisco等人、Seo等人以及大量科学文献表明：
-癌细胞-与大多数细胞一样-具有适应能力，会利用多种进化防御机制，使其能够快速且灵活地适应治疗性攻击；
-肿瘤内药物暴露具有各向异性，这会促使处于低剂量区域的癌细胞产生耐药性；
-全身及肿瘤内的药物清除速度很快，因而需要在肿瘤内实现快速且高效的药物递送。
因此，为了攻克难治性癌症，本发明提出了一种多管齐下、随时间快速变化的治疗方案，该方案包含两个、三个、四个、五个或更多个阶段，其中：
-每个阶段的时长从48小时到数周不等；
-每个阶段都包含一次或多次同时施用一组两种、三种、四种、五种或更多种不同的肿瘤靶向前药；并且
-在某一阶段施用的一组前药与之前或之后阶段所施用的每组前药均有所不同。
所提出的这一治疗方案具有如下优势：
-能够以最小的副作用实现化疗药物针对肿瘤的高剂量给药；
-让癌细胞按快速变化的顺序接触众多不同的化疗药物；
-应对癌细胞的异质性群体；
-对抗癌细胞的适应性和耐药性；
-增加彻底根除癌症干细胞的几率。
上述概述的治疗方案是通过使用一种化疗药物试剂盒来实施的，该试剂盒包含从由以下物质组成的群组中选出的N种不同的现成小分子药物偶联物：
Si＝Fci―Li―Cti其中i＝1,2,3,…,360
-其中：
-2≤N≤360，
-各个Cti为一种已知化疗化合物的残基，
-当i≠j时，Cti≠Ctj，
-各个Fci为成纤维细胞活化蛋白(FAP)可裂解部分的残基，
-各个Li为自裂解连接体的残基，并且
-Fci和Cti与Li共价偶联。
在化疗药物试剂盒的一个优选实施方案中，各个Si被置于单独的容器(例如医用小瓶或安瓿瓶)内提供。
根据本发明，各个Cti是下表1和表2中所示的已知化疗药物之一的残基。表1和表2中列出的许多化疗药物已在临床实践中应用多年，在某些情况下甚至长达数十年之久。
在表1和表2所示的化学结构中，适合与自裂解连接体Li进行共价偶联的基团由虚线圆圈标示出来。一般来说，羟基(OH-)、伯胺(NH2 -)或仲胺(R-NH-R')基团适合通过氢(H)被自裂解连接体Li取代的方式来进行偶联。
表1：主要起抑制或调节作用的化疗化合物(Cti)
表2：主要具有细胞毒性的化疗化合物(Cti)
表1和表2中所列的绝大多数化疗化合物都能很容易地从商业供应商处购得，或者通过简便的衍生化方法由市售化合物制备得到。本发明中的自裂解连接体Li也是如此(例如可从https://bezwadabiomedical.com/获取)，其能够进行适当的官能团化及保护，以便依次与成纤维细胞活化蛋白(FAP)可裂解部分Fci的羟基或胺基以及表1和表2中的化疗化合物进行偶联。通过酰胺键或醚键进行化学合成与偶联的策略和方案在实施例1至4中有所呈现。
本发明具有以下优点：
-各个Cti是已知的，且具有明确特征的药学活性；
-各个Si在未与主要由肿瘤组织及转移病灶中的癌相关成纤维细胞(CAF)所表达的成纤维细胞活化蛋白(FAP)连接并被其裂解之前，是无药理活性的；
-各个Si在药理方面经过优化，在血清中具有良好的溶解性和稳定性，且能在体内长时间留存；
-各个Si适合大量合成以及经济化生产；
-该化疗药物试剂盒能够以高效且经济的方式进行生产；
-该化疗药物试剂盒用途广泛，便于临床使用。
本发明的小分子药物偶联物(或前药)Si包含可被成纤维细胞活化蛋白(FAP)酶解的部分。成纤维细胞活化蛋白(FAP)几乎仅在机体愈合伤口以及癌症肿瘤的微环境(或基质)中表达。许多癌症肿瘤包含一个围绕癌细胞(致癌细胞)的肿瘤微环境(基质)。肿瘤基质包含多种非恶性细胞类型，其占肿瘤总质量的比例可高达90％，它在为癌细胞提供养分以及肿瘤进展和转移方面起着重要作用。肿瘤基质的重要组成部分包括细胞外基质(ECM)、内皮细胞、周细胞、巨噬细胞、免疫调节细胞以及活化的成纤维细胞，后者通常被称为癌相关成纤维细胞(CAF)。在肿瘤进展过程中，癌相关成纤维细胞(CAF)会改变其形态和生物学功能，这些变化是由癌细胞与癌相关成纤维细胞(CAF)之间的细胞间通讯所诱导的。癌相关成纤维细胞(CAF)营造了促进癌细胞生长的环境。事实表明，仅针对癌细胞的治疗方法是不够的，有效的治疗方法还必须考虑肿瘤微环境，特别是癌相关成纤维细胞(CAF)。
在超过90％的人类上皮性肿瘤中，癌相关成纤维细胞(CAF)会过度表达成纤维细胞活化蛋白(FAP)。因此，成纤维细胞活化蛋白(FAP)是癌症药物治疗的一个很有前景的靶点。然而，成纤维细胞活化蛋白(FAP)在体内的作用尚未完全明确，已知它是一种具有独特酶活性的丝氨酸蛋白酶，兼具二肽基肽酶(DPP)和脯氨酰寡肽酶(PREP)活性。因此，就针对癌相关成纤维细胞(CAF)的靶向作用而言，二肽基肽酶(DPP)、脯氨酰寡肽酶(PREP)以及成纤维细胞活化蛋白(FAP)的底物和抑制剂可作为归巢配体来考虑。一种合适的成纤维细胞活化蛋白(FAP)配体必须对健康组织中普遍存在的相关酶(如二肽基肽酶DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9以及同源的脯氨酰寡肽酶)具有高选择性。
自2014年和2019年起，人们就已知对成纤维细胞活化蛋白(FAP)具有高亲和力和高选择性的小分子配体(参见K.詹森、L.海尔博、R.韦尔克、J.D.程、J.约森斯、P.科斯、L.马斯、A.-M.兰贝尔、I.德梅斯特、K.奥古斯丁斯、P.范德韦肯所著《成纤维细胞活化蛋白(FAP)的(4-喹啉酰基)甘氨酰-2-氰基吡咯烷抑制剂的扩展构效关系及药代动力学研究》，《药物化学杂志》2014年4月10日，第57卷第7期，第3053-3074页，DOI：10.1021/jm500031w；A.德德克、G.弗利根、D.范龙佩、A.皮拉尔、A.布拉克、L.韦尔基斯特、K.詹森、R.盖斯-弗里德兰德、K.奥古斯丁斯、H.德温特、I.德梅斯特、A.M.兰贝尔、P.范德韦肯所著《成纤维细胞活化蛋白(FAP)的新型小分子衍生的高选择性底物》，《美国化学会药物化学快报》2019年，第10卷第8期，第1173-1179页)。这些配体包含一个经修饰的甘氨酸-脯氨酸单元以及与之相连的喹啉基团。
关于循环肿瘤细胞(CTC)，拉斯科夫等人指出：“例如，当循环肿瘤细胞(CTC)有基质细胞伴随的时候，它们在血流中的存活率更高，而且在转移部位，基质细胞对于肿瘤细胞的早期存活和生长也具有优势(31)。癌相关成纤维细胞(CAF)与巨噬细胞、免疫细胞以及血小板成群移动，能支持、保护循环肿瘤细胞(CTC)并提高其存活率。”(参见H.拉斯科夫、A.奥尔汉、S.加格、I.戈格努尔所著《癌症及癌症免疫治疗中的癌相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞》，《肿瘤学前沿》2021年5月，第11卷，第668731篇；第5页，左栏，第24-29行)。因此，本发明的前药也可能被循环的癌相关成纤维细胞(CAF)激活，进而对循环肿瘤细胞(CTC)产生影响。
关于专门针对癌相关成纤维细胞(CAF)的药物，拉斯科夫等人(第12页，左栏，第1段)进一步指出：“对α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)阳性或成纤维细胞活化蛋白(FAP)阳性的癌相关成纤维细胞(CAF)进行调控/清除取得了不同的结果，目前，单独针对癌相关成纤维细胞(CAF)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)似乎并不是一种合适的做法。”
不过，本发明仅仅是将成纤维细胞活化蛋白(FAP)作为激活化疗药物的一种手段，并不打算对癌相关成纤维细胞(CAF)进行调控或清除。相应地，本发明的前药包含旨在作用于致癌细胞的化疗化合物。同时，癌相关成纤维细胞(CAF)属于旁观者，可能会受到连带影响，尤其是受到细胞毒性药物的影响。在许多情况下，对癌相关成纤维细胞(CAF)造成的附带损伤可能会增强本发明前药的抗肿瘤效果。
本发明的化疗试剂盒为选择和同时施用两种或更多种前药提供了众多可能性。特别是在癌症复发的情况下，可以灵活且适应性地采用截然不同的治疗方案。
在一种优选的自适应模式下，本发明的疗法会伴有频繁的定量诊断，例如液体活检以及基于超声对肿瘤大小、血管系统和灌注情况的评估。如果选定的本发明前药组合在2-3周内未产生定量的改善效果，则可以采用截然不同的前药组合。
如上所述，本发明的目的在于提供一种化疗药物试剂盒，其能够：
-通过让实体癌症肿瘤在快速变化的时间序列中接触多种不同的化疗药物，实现简便且成本效益高的治疗；
-抑制癌症增殖；
-在高肿瘤靶向剂量下不良影响可忽略不计。
此目标是通过一种化疗药物试剂盒实现的，该试剂盒包含N种不同的小分子药物偶联物，这些小分子药物偶联物选自以下组：
Si＝Fci―Li―Cti，其中i＝1,2,3,…,360
其中：
-2≤N≤360，
-每个Fci彼此独立地具有如下结构
其中，X＝-H或-CH3，Y＝-H或-F，-R1是第一药代动力学调节部分的残基，且Z是具有选自包括结构(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)的组中的结构的部分，并且
-各个Li是自裂解连接体的残基；
-Cti和Fci与Li共价结合；
-当i≠j时，Cti≠Ctj；并且
-各个Cti选自以下化合物的去质子化残基所组成的组，包括：1,2,3,4-四氢星形孢菌素、盐酸阿维斯匹霉素(17-Dmag)、2-氨基丙腈、4SC202、ABBV-CLS 484、阿贝西利(Abemaciclib)、阿贝司他(Abexinostat)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)、阿德巴司(Aderbasib)、阿法替尼(Afatinib)、阿夫瑞赛替布(Afuresertib)、阿来替尼(Alectinib)、阿利塞替布(Alisertib)、阿培利司(Alpelisib)、阿伏西地布(Alvocidib)、AMD3465、安罗替尼(Anlotinib)、阿帕他胺(Apalutamide)、AR-42、阿西米尼布(Asciminib)、阿图维西利布(Atuveciclib)、阿伐替尼(Avapritinib)、阿昔替尼(Axitinib)、AZD7762、BAY1125976、贝利司他(Belinostat)、β-羟基异戊酸(β-Hydroxyisovaleric acid)、BF211、比卡鲁胺(Bicalutamide)、比美替尼(Binimetinib)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、布加替尼(Brigatinib)、蟾毒灵(Bufalin)、布帕利昔布(Buparlisib)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡匹伐塞替布(Capivasertib)、卡马替尼(Capmatinib)、卡非佐米(Carfilzomib)、CEP 9722、塞拉西布(Ceralasertib)、色瑞替尼(Ceritinib)、西达本胺(Chidamide)、CHR-3996、西他司他(Citarinostat)、考比替尼(Cobimetinib)、CompK、库潘尼西(Copanlisib)、克瑞兰尼布(Crenolanib)、克唑替尼(Crizotinib)、CUDC-101、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡他韦(Daclatasvir)、达克替尼(Dacomitinib)、达洛鲁胺(Darolutamide)、达沙替尼(Dasatinib)、达沙替尼-D1(Dasatinib D1)、达沙替尼-D2(Dasatinib D2)、达沙替尼-D3(Dasatinib D3)、达沙替尼-D4(Dasatinib D4)、地西他滨(Decitabine)、地法替尼(Defactinib)、地加瑞克(Degarelix)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、地那西利(Dinaciclib)、Dp44mT、DpC、DUPA、杜韦利西布(Duvelisib)、E7016、艾维西利布(Ebvaciclib)、艾加利斯布(Eganelisib)、依利莫赛替布(Elimusertib)、埃马韦塞替布(Emavusertib)、恩西地平(Enasidenib)、恩考芬尼(Encorafenib)、依尼托西利布(Enitociclib)、恩替诺特(Entinostat)、恩曲替尼(Entrectinib)、恩扎卢胺(Enzalutamide)、艾卡哚司他(Epacadostat)、表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、环氧霉素(Epoxomicin)、厄达替尼(Erdafitinib)、艾日布林(Eribulin)、厄洛替尼(Erlotinib)、依维莫司(Everolimus)、法舒地尔(Fasudil)、费达拉替尼(Fedratinib)、非戈替尼(Filgotinib)、磷那尼布(Foslinanib)、福司替尼(Fostamatinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、加鲁尼塞替布(Galunisertib)、甘尼泰斯匹布(Ganetespib)、吉达托利西布(Gedatolisib)、吉非替尼(Gefitinib)、GFH018、吉列替尼(Gilteritinib)、吉维诺司他(Givinostat)、格拉斯吉布(Glasdegib)、戈舍瑞林(Goserelin)、GSK2256098、GSK269962A、GSK690693、GUL、卤夫酮(Halofuginone)、羟甲香豆素(Hymecromone)、依鲁替尼(Ibrutinib)、埃克替尼(Icotinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、伊马替尼(Imatinib)、咪喹莫特(Imiquimod)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、依尼帕利(Iniparib)、伊帕替尼(Ipatasertib)、伊他替尼(Itacitinib)、伊伐替尼(Ivaltinostat)、艾伏尼布(Ivosidenib)、伊沙佐米(Ixazomib)、凯维曲林(Kevetrin)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、来那度胺(Lenalidomide)、雷尼罗西布(Leniolisib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、林西替尼(Linsitinib)、洛那法尼(Lonafarnib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、氯沙坦(Losartan)、卢西他尼布(Lucitanib)、鲁米司匹布(Luminespib)、M1096、马瑞佐米(Marizomib)、ME-344、美瑞替尼(Merestinib)、二甲双胍(Metformin)、MG132、米哚妥林(Midostaurin)、米兰赛替尼(Miransertib)、米伐替尼(Mivavotinib)、MK2206、基质金属蛋白酶9抑制剂I(MMP 9Inhibitor I)、莫博替尼(Mobocertinib)、莫西司他(Mocetinostat)、莫替沙尼(Motesanib)、MRTX1133、纳维托克司(Navitoclax)、那扎替尼(Nazartinib)、奈德西替布(Nedisertib)、来那替尼(Neratinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼达尼布(Nintedanib)、尼拉帕利(Niraparib)、NMS-P118、NMS-P515、NSC668394、NSC95397、努米达吉司他(Numidargistat)、NVP 2、奥拉帕利(Olaparib)、奥莫替尼(Olmutinib)、奥米帕利西布(Omipalisib)、奥普佐米(Oprozomib)、奥希替尼(Osimertinib)、OTS 964、帕博西尼(Palbociclib)、帕米帕利(Pamiparib)、帕比司他(Panobinostat)、帕立骨化醇(Paricalcitol)、帕沙利西布(Parsaclisib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、培美曲塞(Pemetrexed)、佩米替尼(Pemigatinib)、培沃内司他(Pevonedistat)、培西达替尼(Pexidartinib)、皮夫塞替(Pifusertib)、普乐沙福(Plerixafor)、PMPA、普纳替尼(Ponatinib)、普拉西司他(Practinostat)、普拉替尼(Pralsetinib)、泼尼松(Prednisone)、普瑞沙替尼(Prexasertib)、普啉司他(Prinomastat)、普萘洛尔(Propranolol)、奎西诺司他(Quisinostat)、奎扎替尼(Quizartinib)、雷利美替尼(Ralimetinib)、拉伏替尼(Ravoxertinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、瑞卢戈利(Relugolix)、雷斯米司他(Resminostat)、白藜芦醇(Resveratrol)、瑞他霉素(Retaspimycin)、维甲酸(Retinoic acid)、瑞博西尼(Ribociclib)、瑞考利司他(Ricolinostat)、利戈塞蒂布(Rigosertib)、瑞派替尼(Ripretinib)、RO 3306、罗西利司他(Rocilinostat)、罗加替尼(Rogaratinib)、罗米地辛(Romidepsin)、鲁卡帕利(Rucaparib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、S2、S5、司立吉布(Saridegib)、SBI 0654454、SCH772984、塞利西利布(Seliciclib)、塞利替尼布(Selitrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、SGN 2FF、SGX393、紫草素(Shikonin)、水飞蓟宾(Silibinin)、西特拉替尼(Sitravatinib)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、索托拉西布(Sotorasib)、星孢菌素(Staurosporine)、SU11274、舒尼替尼(Sunitinib)、索凡替尼(Surufatinib)、他西地那林(Tacedinaline)、他达拉非(Tadalafil)、他拉唑帕利(Talazoparib)、泰勒替尼(Taletrectinib)、塔洛替尼(Tarloxotinib)、他塞利西布(Taselisib)、他泽司他(Tazemetostat)、特非司他(Tefinostat)、替西罗莫司(Temsirolimus)、四唑(Tetrazole)、替沃扎尼布(Tivozanib)、托法替布(Tofacitinib)、托扎司他(Tozasertib)、曲美替尼(Trametinib)、曲尼司特(Tranilast)、维A酸(Tretinoin)、曲古抑菌素(Trichostatin)、图卡替尼(Tucatinib)、西达本胺(Tucidinostat)、图武赛替尼(Tuvusertib)、乌苯美司(Ubenimex)、乌布利西布(Umbralisib)、乌普罗西布(Uprosertib)、USL311、伐他塞替(Vactosertib)、丙戊酸(Valproic acid)、缬沙坦(Valsartan)、凡德他尼(Vandetanib)、维利帕尼(Veliparib)、维莫非尼(Vemurafenib)、维奈克拉(Venetoclax)、维替泊芬(Verteporfin)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、WRG 28、WZ811、西维那潘(Xevinapant)、赞德西布(Zandelisib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、ZM447439、阿比特龙(Abiraterone)、阿柔比星(Aclarubicin)、阿多来新(Adozelesin)、阿尔雷斯他汀(Alrestatin)、鹅膏菌素(Amanitin)、氨柔比星(Amrubicin)、氨茴霉素(Anthramycin)、阿雷那他汀(Arenastatin)、比泽莱辛(Bizelesin)、博来霉素(Bleomycin)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡折来新(Carzelesin)、CC 1065、茄碱苷(Chaconine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、隐藻素24(Cryptophycin 24)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)、德曲妥珠单抗(Deruxtecan)、地塞米松(Dexamethasone)、二氯乙酸(Dichloro acetic acid)、二甲基-SGD-1882、多西他赛(Docetaxel)、海兔毒素10(Dolastatin 10)、多柔比星(Doxorubicin)、杜卡霉素A(Duocarmycin A)、杜卡霉素B1(Duocarmycin B1)、杜卡霉素B2(DuocarmycinB2)、杜卡霉素C1(Duocarmycin C1)、杜卡霉素C2(Duocarmycin C2)、杜卡霉素D(Duocarmycin D)、杜卡霉素GA(Duocarmycin GA)、杜卡霉素SA(Duocarmycin SA)、依米丁(Emetine)、表柔比星(Epirubicin)、艾日布林(Eribulin)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟他胺(Flutamide)、氟维司群(Fulvestrant)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、L–天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、洛莫司汀(Lomustine)、马法兰(Melphalan)、美登素(Mertansine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米他赛克(Milataxel)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、单甲基奥瑞他汀E(Monomethyl AuristatinE)、美登素(Maytansine)、美登素类化合物(Maytansinoid)、奥佐米星(Ozogamicin)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克琼(Pixantrone)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷帕霉素(Rapamycin)、拉奇霉素(Rachelmycin)、盐霉素(Salinomycin)、SB T 1214、塞利尼索(Selinexor)、SN 38、澳洲茄边碱(Solamargine)、龙葵素(Solanine)、他利瑞林(Talirine)、替莫唑胺(Temozolomide)、特西他赛(Tesetaxel)、SG3199(特西瑞林，Tesirine)、毒胡萝卜素(Thapsigargin)、番茄碱(Tomatine)、拓扑替康(Topotecan)、微管溶素B(Tubulysin B)、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、VIP126、佐柔比星(Zorubicin)。
本发明前药化合物的有利实施方案具有以下特征之一，或者具有以下两个或多个特征的组合(前提是这些组合特征之间并非相互排斥或相互矛盾)，并且如下所述：
-每个Cti均选自以下化合物的去质子化残基所构成的组，包括：1,2,3,4-四氢星形孢菌素、盐酸阿维斯匹霉素(17-Dmag)、2-氨基丙腈、4SC202、ABBV-CLS 484、阿贝西利(Abemaciclib)、阿贝司他(Abexinostat)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)、阿德巴司(Aderbasib)、阿法替尼(Afatinib)、阿夫瑞赛替布(Afuresertib)、阿来替尼(Alectinib)、阿利塞替布(Alisertib)、阿培利司(Alpelisib)、阿伏西地布(Alvocidib)、AMD3465、安罗替尼(Anlotinib)、阿帕他胺(Apalutamide)、AR-42、阿西米尼布(Asciminib)、阿图维西利布(Atuveciclib)、阿伐替尼(Avapritinib)、阿昔替尼(Axitinib)、AZD7762、BAY1125976、贝利司他(Belinostat)、β-羟基异戊酸(β-Hydroxyisovaleric acid)、BF211、比卡鲁胺(Bicalutamide)、比美替尼(Binimetinib)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、布加替尼(Brigatinib)、蟾毒灵(Bufalin)、布帕利昔布(Buparlisib)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡匹伐塞替布(Capivasertib)、卡马替尼(Capmatinib)、卡非佐米(Carfilzomib)、CEP 9722、塞拉西布(Ceralasertib)、色瑞替尼(Ceritinib)、西达本胺(Chidamide)、CHR-3996、西他司他(Citarinostat)、考比替尼(Cobimetinib)、CompK、库潘尼西(Copanlisib)、克瑞兰尼布(Crenolanib)、克唑替尼(Crizotinib)、CUDC-101、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡他韦(Daclatasvir)、达克替尼(Dacomitinib)、达洛鲁胺(Darolutamide)、达沙替尼(Dasatinib)、达沙替尼-D1(Dasatinib D1)、达沙替尼-D2(Dasatinib D2)、达沙替尼-D3(Dasatinib D3)、达沙替尼-D4(Dasatinib D4)、地西他滨(Decitabine)、地法替尼(Defactinib)、地加瑞克(Degarelix)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、地那西利(Dinaciclib)、Dp44mT、DpC、DUPA、杜韦利西布(Duvelisib)、E7016、艾维西利布(Ebvaciclib)、艾加利斯布(Eganelisib)、依利莫赛替布(Elimusertib)、埃马韦塞替布(Emavusertib)、恩西地平(Enasidenib)、恩考芬尼(Encorafenib)、依尼托西利布(Enitociclib)、恩替诺特(Entinostat)、恩曲替尼(Entrectinib)、恩扎卢胺(Enzalutamide)、艾卡哚司他(Epacadostat)、表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、环氧霉素(Epoxomicin)、厄达替尼(Erdafitinib)、艾日布林(Eribulin)、厄洛替尼(Erlotinib)、依维莫司(Everolimus)、法舒地尔(Fasudil)、费达拉替尼(Fedratinib)、非戈替尼(Filgotinib)、磷那尼布(Foslinanib)、福司替尼(Fostamatinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、加鲁尼塞替布(Galunisertib)、甘尼泰斯匹布(Ganetespib)、吉达托利西布(Gedatolisib)、吉非替尼(Gefitinib)、GFH018、吉列替尼(Gilteritinib)、吉维诺司他(Givinostat)、格拉斯吉布(Glasdegib)、戈舍瑞林(Goserelin)、GSK2256098、GSK269962A、GSK690693、GUL、卤夫酮(Halofuginone)、羟甲香豆素(Hymecromone)、依鲁替尼(Ibrutinib)、埃克替尼(Icotinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、伊马替尼(Imatinib)、咪喹莫特(Imiquimod)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、依尼帕利(Iniparib)、伊帕替尼(Ipatasertib)、伊他替尼(Itacitinib)、伊伐替尼(Ivaltinostat)、艾伏尼布(Ivosidenib)、伊沙佐米(Ixazomib)、凯维曲林(Kevetrin)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、来那度胺(Lenalidomide)、雷尼罗西布(Leniolisib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、林西替尼(Linsitinib)、洛那法尼(Lonafarnib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、氯沙坦(Losartan)、卢西他尼布(Lucitanib)、鲁米司匹布(Luminespib)、M1096、马瑞佐米(Marizomib)、ME-344、美瑞替尼(Merestinib)、二甲双胍(Metformin)、MG132、米哚妥林(Midostaurin)、米兰赛替尼(Miransertib)、米伐替尼(Mivavotinib)、MK2206、基质金属蛋白酶9抑制剂I(MMP 9Inhibitor I)、莫博替尼(Mobocertinib)、莫西司他(Mocetinostat)、莫替沙尼(Motesanib)、MRTX1133、纳维托克司(Navitoclax)、那扎替尼(Nazartinib)、奈德西替布(Nedisertib)、来那替尼(Neratinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼达尼布(Nintedanib)、尼拉帕利(Niraparib)、NMS-P118、NMS-P515、NSC668394、NSC95397、努米达吉司他(Numidargistat)、NVP 2、奥拉帕利(Olaparib)、奥莫替尼(Olmutinib)、奥米帕利西布(Omipalisib)、奥普佐米(Oprozomib)、奥希替尼(Osimertinib)、OTS 964、帕博西尼(Palbociclib)、帕米帕利(Pamiparib)、帕比司他(Panobinostat)、帕立骨化醇(Paricalcitol)、帕沙利西布(Parsaclisib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、培美曲塞(Pemetrexed)、佩米替尼(Pemigatinib)、培沃内司他(Pevonedistat)、培西达替尼(Pexidartinib)、皮夫塞替(Pifusertib)、普乐沙福(Plerixafor)、PMPA、普纳替尼(Ponatinib)、普拉西司他(Practinostat)、普拉替尼(Pralsetinib)、泼尼松(Prednisone)、普瑞沙替尼(Prexasertib)、普啉司他(Prinomastat)、普萘洛尔(Propranolol)、奎西诺司他(Quisinostat)、奎扎替尼(Quizartinib)、雷利美替尼(Ralimetinib)、拉伏替尼(Ravoxertinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、瑞卢戈利(Relugolix)、雷斯米司他(Resminostat)、白藜芦醇(Resveratrol)、瑞他霉素(Retaspimycin)、维甲酸(Retinoic acid)、瑞博西尼(Ribociclib)、瑞考利司他(Ricolinostat)、利戈塞蒂布(Rigosertib)、瑞派替尼(Ripretinib)、RO 3306、罗西利司他(Rocilinostat)、罗加替尼(Rogaratinib)、罗米地辛(Romidepsin)、鲁卡帕利(Rucaparib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、S2、S5、司立吉布(Saridegib)、SBI 0654454、SCH772984、塞利西利布(Seliciclib)、塞利替尼布(Selitrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、SGN 2FF、SGX393、紫草素(Shikonin)、水飞蓟宾(Silibinin)、西特拉替尼(Sitravatinib)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、索托拉西布(Sotorasib)、星孢菌素(Staurosporine)、SU11274、舒尼替尼(Sunitinib)、索凡替尼(Surufatinib)、他西地那林(Tacedinaline)、他达拉非(Tadalafil)、他拉唑帕利(Talazoparib)、泰勒替尼(Taletrectinib)、塔洛替尼(Tarloxotinib)、他塞利西布(Taselisib)、他泽司他(Tazemetostat)、特非司他(Tefinostat)、替西罗莫司(Temsirolimus)、四唑(Tetrazole)、替沃扎尼布(Tivozanib)、托法替布(Tofacitinib)、托扎司他(Tozasertib)、曲美替尼(Trametinib)、曲尼司特(Tranilast)、维A酸(Tretinoin)、曲古抑菌素(Trichostatin)、图卡替尼(Tucatinib)、西达本胺(Tucidinostat)、图武赛替尼(Tuvusertib)、乌苯美司(Ubenimex)、乌布利西布(Umbralisib)、乌普罗西布(Uprosertib)、USL311、伐他塞替(Vactosertib)、丙戊酸(Valproic acid)、缬沙坦(Valsartan)、凡德他尼(Vandetanib)、维利帕尼(Veliparib)、维莫非尼(Vemurafenib)、维奈克拉(Venetoclax)、维替泊芬(Verteporfin)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、WRG 28、WZ811、西维那潘(Xevinapant)、赞德西布(Zandelisib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、ZM447439；
-每个Cti均选自以下化合物的去质子化残基所组成的组，包括：阿比特龙(Abiraterone)、阿柔比星(Aclarubicin)、阿多来新(Adozelesin)、阿尔雷斯他汀(Alrestatin)、鹅膏菌素(Amanitin)、氨柔比星(Amrubicin)、氨茴霉素(Anthramycin)、阿雷那他汀(Arenastatin)、比泽莱辛(Bizelesin)、博来霉素(Bleomycin)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡折来新(Carzelesin)、CC 1065、茄碱苷(Chaconine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、隐藻素24(Cryptophycin 24)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)、德曲妥珠单抗(Deruxtecan)、地塞米松(Dexamethasone)、二氯乙酸(Dichloro acetic acid)、二甲基-SGD-1882、多西他赛(Docetaxel)、海兔毒素10(Dolastatin 10)、多柔比星(Doxorubicin)、杜卡霉素A(Duocarmycin A)、杜卡霉素B1(Duocarmycin B1)、杜卡霉素B2(DuocarmycinB2)、杜卡霉素C1(Duocarmycin C1)、杜卡霉素C2(Duocarmycin C2)、杜卡霉素D(Duocarmycin D)、杜卡霉素GA(Duocarmycin GA)、杜卡霉素SA(Duocarmycin SA)、依米丁(Emetine)、表柔比星(Epirubicin)、艾日布林(Eribulin)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟他胺(Flutamide)、氟维司群(Fulvestrant)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、L–天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、洛莫司汀(Lomustine)、马法兰(Melphalan)、美登素(Mertansine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米他赛克(Milataxel)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、单甲基奥瑞他汀E(Monomethyl AuristatinE)、美登素(Maytansine)、美登素类化合物(Maytansinoid)、奥佐米星(Ozogamicin)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克琼(Pixantrone)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷帕霉素(Rapamycin)、拉奇霉素(Rachelmycin)、盐霉素(Salinomycin)、SB T 1214、塞利尼索(Selinexor)、SN38、澳洲茄边碱(Solamargine)、龙葵素(Solanine)、他利瑞林(Talirine)、替莫唑胺(Temozolomide)、特西他赛(Tesetaxel)、SG3199(特西瑞林，Tesirine)、毒胡萝卜素(Thapsigargin)、番茄碱(Tomatine)、拓扑替康(Topotecan)、微管溶素B(Tubulysin B)、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、VIP126、佐柔比星(Zorubicin)；
-Z和R1形成一个部分，这部分的结构从包含以下结构的组中选取
-每个Fci彼此独立地包含选自以下组中的部分
其中吡咯烷环朝向自裂解连接体L，Y＝-H或-F，并且X＝-H或-CH3；
-每个Fci彼此独立地包含选自以下组中的部分
其中吡咯烷环朝向自裂解连接体L；
-每个Fci彼此独立地具有(以下)结构
-每个Fci彼此独立地具有(以下)结构
-每个Fci彼此独立地具有(以下)结构
-每个Fci彼此独立地具有(以下)结构
-每个Fci彼此独立地具有(以下)结构
-每个连接体Li彼此独立地包含具有如下结构的部分
其中
-末端胺与Fci共价结合；并且
-r＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10
-每个Li彼此独立地包含具有如下结构的部分
其中末端胺与Fci共价相连；
-每个Li彼此独立地包含具有如下结构的部分
-其中末端胺与Fci共价结合，并且Bi彼此独立地选自包含以下部分的基团：
-每个Li彼此独立，均包含具有从包括以下结构的组中所选结构的部分。
其中末端胺与Fci共价相连；
-每个Li彼此独立地包含具有如下结构的部分
其中末端胺与Fci共价相连；
-每个Li彼此独立地包含具有如下结构的部分
其中末端胺与Fci共价相连；
-每个连接体Li彼此独立地包含第二药代动力学调节部分R2；
-每个连接体Li彼此独立地是被设计用于通过环化引发自裂解的连接体；
-每个连接体Li彼此独立地是被设计用于通过1,4-消除引发自裂解的连接体；
-每个连接体Li彼此独立地是被设计用于通过1,6-消除引发自裂解的连接体；
-每个连接体Li彼此独立地是被设计用于通过1,8-消除引发自裂解的连接体；
-每个连接体Li彼此独立地包含与Fci共价结合的胺基；
-每个连接体Li彼此独立地具有从包含结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)的组中所选的结构
其中：
-末端胺与Fci共价结合；
-r＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
--A-不存在，或者从包含-O-、-NH-、-CH(OH)-、-CO-、-N(CH3)-、-S-以及-SH-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-以及-SH2-的组中选取；
-p＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-q＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且s＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，同时q+s＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
--R2为-H、-CH3或者是第二药代动力学调节部分。
-每个连接体Li彼此独立地具有如下结构
其中
L1是从包含结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)的组中选出的
其中：
-末端胺与Fci共价结合；
-r＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
--A-不存在，或者从包含-O-、-NH-、-CH(OH)-、-CO-、-N(CH3)-、-S-以及-SH2-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-以及-SH2-的组中选取；
-p＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-q＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且s＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，同时q+s＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
--R2为-H、-CH3或者是第二药代动力学调节部分；并且
L2是从包含结构(a')、(b')、(c')、(d')、(e')、(f')、(g')、(h')、(i')、(j')、(k')、(l')、(m')、(n')和(o')的组中选取的
其中：
-若L1等同于结构(a)-(m)中的某一个，那么L2等同于(n')或(o')；并且若L1等同于(n)或(o)，则L2等同于结构(a')-(m')中的某一个；
--A-不存在，或者从包含-O-、-NH-、-CH(OH)-、-CO-、-N(CH3)-、-S-和-SH2-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-和-SH2-的组中选取；
-t＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-u＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且v＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，同时u+v＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
--R2-为-H-、-CH3-或者是第二药代动力学调节部分；
-每个Li彼此独立地具有该结构
其中
P1包含与Fci共价结合的胺基，P1选自包含以结构的组
和基团Pj(其中2≤j≤h，且2≤h≤10)彼此独立地从包含以下结构的组中选取
并且，当h<j≤10时，Pj缺失；
-每个Li彼此相互独立，具有如下结构
其中
P1选自包括以下结构的组
Fci和P1形成部分，该部分具有选自以下组的结构
以及
基团Pj(2≤j≤h且2≤h≤10)彼此相互独立地选自以下组
并且，当h<j≤10时，Pj缺失；
-每个Li彼此相互独立，具有如下结构
其中
氨基与Fci以共价键结合，r＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且具有1≤j≤h以及1≤h≤10的部分Qj彼此相互独立地选自以下组
并且，当h<j≤10时，Qj缺失；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中，-R2是第二药代动力学调节部分的残基，且p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中，-R2是第二药代动力学调节部分的残基，且p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-每个Li彼此相互独立的具有如下结构
其中，-R2是第二药代动力学调节部分的残基，且p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-每个Li彼此相互独立地具有选自如下组的结构：(a"),(b"),(c"),(d"),(e"),(f"),(g"),(h"),(i"),(j"),(k"),(l"),(m"),(n"),(o"),(p"),(q"),(r")和(s")
其中，-R2为-H、-CH3或第二药代动力学调节部分的残基，并且NU-是选自O、氮NH或S的亲核试剂；
-每个Li彼此相互独立地具有选自以下组的结构：(a")、(b")、(c")、(d")、(e")、(f")、(g")、(h")、(i")、(j")、(k")、(l")、(m")、(n")、(o")、(p")、(q")、(r")、(s")，并且Fci与Li的氨基以共价键结合；
-每个Li具有结构(a")；
-每个Li具有结构(b")；
-每个Li具有结构(c")；
-每个Li具有结构(d")；
-每个Li具有结构(e")；
-每个Li具有结构(f")；
-每个Li具有结构(g")；
-每个Li具有结构(h")；
-每个Li具有结构(i")；
-每个Li具有结构(j")；
-每个Li具有结构(k")；
-每个Li具有结构(l")；
-每个Li具有结构(m"),其中，NU-表示选自O、NH和S的亲核试剂；
-每个Li具有结构(n")；
-每个Li具有结构(o")；
-每个Li具有结构(p")；
-每个Li具有结构(q")；
-每个Li具有结构(r")；
-每个Li具有结构(s")；
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-每个前药Si彼此独立地具有类型为(x)或(y)的结构，如下
其中M1＝-O-,-NH-,-N(CH3)-或-S-,M2＝-CH2-,-O-或-NH-,r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-每个前药Si彼此独立地具有类型为(x)的结构，如下
其中M1＝-O-,-NH-,-N(CH3)-或-S-,M2＝-CH2-,-O-或-NH-以及r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；–其中k＝1,2,3,…,999或1000；
–其中k＝1,2,3,…,19或20；
–
–
-R1是如下残基，含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的肽残基，这些氨基酸独立选自丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、吡咯赖氨酸(Pyl)、硒代半胱氨酸(Sec)、γ-氨基丁酸(GABA或γ-氨基丁酸)、高丝氨酸、左旋多巴(DOPA或3,4-二羟基苯丙氨酸)、瓜氨酸、β-丙氨酸和甲状腺素组成的基团；
-R1是含4、5、…、39或40个单体单元的丙交酯低聚物残基；
-R1是含4、5、…、39或40个单体单元的丙交酯-乙交酯共聚物低聚物残基；
-R1是含4、5、…、39或40个单体单元的丙烯酸酯低聚物残基；
-R1是含4、5、…、39或40个单体单元的甲基丙烯酸酯低聚物残基；
–其中m＝1,2,3,…,999或1000；
–其中m＝1,2,3,…,19或20；
–
–
–R2是肽的残基，该肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸，这些氨基酸是从包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、吡咯赖氨酸(Pyl)、硒代半胱氨酸(Sec)、γ-氨基丁酸(GABA或γ-氨基丁酸)、高丝氨酸、左旋多巴(DOPA或3,4-二羟基苯丙氨酸)、瓜氨酸、β-丙氨酸和甲状腺素的组中独立选择出来的；
-R2是一种丙交酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
-R2是一种丙交酯-共-乙交酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
-R2是一种丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
-R2是一种甲基丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元。
本发明的第二个实施方案涉及具有以下结构的前药：
S＝Fc-L–Ct
其中：
—Fc具有如下结构
其中，X为-H或-CH3，Y为-H或-F，-R1是第一种药代动力学调节部分的残基，并且Z是部分，其结构选自包括结构(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)的组，其中
—L是可自裂解连接体的残基；
—Ct和Fc与L以共价键结合；并且
—Ct等同于质子化残基，选自以下组：1,2,3,4-四氢星形孢菌素、盐酸阿维斯匹霉素(17-Dmag)、2-氨基丙腈、4SC202、ABBV-CLS 484、阿贝西利(Abemaciclib)、阿贝司他(Abexinostat)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)、阿德巴司(Aderbasib)、阿法替尼(Afatinib)、阿夫瑞赛替布(Afuresertib)、阿来替尼(Alectinib)、阿利塞替布(Alisertib)、阿培利司(Alpelisib)、阿伏西地布(Alvocidib)、AMD3465、安罗替尼(Anlotinib)、阿帕他胺(Apalutamide)、AR-42、阿西米尼布(Asciminib)、阿图维西利布(Atuveciclib)、阿伐替尼(Avapritinib)、阿昔替尼(Axitinib)、AZD7762、BAY1125976、贝利司他(Belinostat)、β-羟基异戊酸(β-Hydroxyisovaleric acid)、BF211、比卡鲁胺(Bicalutamide)、比美替尼(Binimetinib)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、布加替尼(Brigatinib)、蟾毒灵(Bufalin)、布帕利昔布(Buparlisib)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡匹伐塞替布(Capivasertib)、卡马替尼(Capmatinib)、卡非佐米(Carfilzomib)、CEP 9722、塞拉西布(Ceralasertib)、色瑞替尼(Ceritinib)、西达本胺(Chidamide)、CHR-3996、西他司他(Citarinostat)、考比替尼(Cobimetinib)、CompK、库潘尼西(Copanlisib)、克瑞兰尼布(Crenolanib)、克唑替尼(Crizotinib)、CUDC-101、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡他韦(Daclatasvir)、达克替尼(Dacomitinib)、达洛鲁胺(Darolutamide)、达沙替尼(Dasatinib)、达沙替尼-D1(Dasatinib D1)、达沙替尼-D2(Dasatinib D2)、达沙替尼-D3(Dasatinib D3)、达沙替尼-D4(Dasatinib D4)、地西他滨(Decitabine)、地法替尼(Defactinib)、地加瑞克(Degarelix)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、地那西利(Dinaciclib)、Dp44mT、DpC、DUPA、杜韦利西布(Duvelisib)、E7016、艾维西利布(Ebvaciclib)、艾加利斯布(Eganelisib)、依利莫赛替布(Elimusertib)、埃马韦塞替布(Emavusertib)、恩西地平(Enasidenib)、恩考芬尼(Encorafenib)、依尼托西利布(Enitociclib)、恩替诺特(Entinostat)、恩曲替尼(Entrectinib)、恩扎卢胺(Enzalutamide)、艾卡哚司他(Epacadostat)、表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、环氧霉素(Epoxomicin)、厄达替尼(Erdafitinib)、艾日布林(Eribulin)、厄洛替尼(Erlotinib)、依维莫司(Everolimus)、法舒地尔(Fasudil)、费达拉替尼(Fedratinib)、非戈替尼(Filgotinib)、磷那尼布(Foslinanib)、福司替尼(Fostamatinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、加鲁尼塞替布(Galunisertib)、甘尼泰斯匹布(Ganetespib)、吉达托利西布(Gedatolisib)、吉非替尼(Gefitinib)、GFH018、吉列替尼(Gilteritinib)、吉维诺司他(Givinostat)、格拉斯吉布(Glasdegib)、戈舍瑞林(Goserelin)、GSK2256098、GSK269962A、GSK690693、GUL、卤夫酮(Halofuginone)、羟甲香豆素(Hymecromone)、依鲁替尼(Ibrutinib)、埃克替尼(Icotinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、伊马替尼(Imatinib)、咪喹莫特(Imiquimod)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、依尼帕利(Iniparib)、伊帕替尼(Ipatasertib)、伊他替尼(Itacitinib)、伊伐替尼(Ivaltinostat)、艾伏尼布(Ivosidenib)、伊沙佐米(Ixazomib)、凯维曲林(Kevetrin)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、来那度胺(Lenalidomide)、雷尼罗西布(Leniolisib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、林西替尼(Linsitinib)、洛那法尼(Lonafarnib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、氯沙坦(Losartan)、卢西他尼布(Lucitanib)、鲁米司匹布(Luminespib)、M1096、马瑞佐米(Marizomib)、ME-344、美瑞替尼(Merestinib)、二甲双胍(Metformin)、MG132、米哚妥林(Midostaurin)、米兰赛替尼(Miransertib)、米伐替尼(Mivavotinib)、MK2206、基质金属蛋白酶9抑制剂I(MMP 9Inhibitor I)、莫博替尼(Mobocertinib)、莫西司他(Mocetinostat)、莫替沙尼(Motesanib)、MRTX1133、纳维托克司(Navitoclax)、那扎替尼(Nazartinib)、奈德西替布(Nedisertib)、来那替尼(Neratinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼达尼布(Nintedanib)、尼拉帕利(Niraparib)、NMS-P118、NMS-P515、NSC668394、NSC95397、努米达吉司他(Numidargistat)、NVP 2、奥拉帕利(Olaparib)、奥莫替尼(Olmutinib)、奥米帕利西布(Omipalisib)、奥普佐米(Oprozomib)、奥希替尼(Osimertinib)、OTS 964、帕博西尼(Palbociclib)、帕米帕利(Pamiparib)、帕比司他(Panobinostat)、帕立骨化醇(Paricalcitol)、帕沙利西布(Parsaclisib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、培美曲塞(Pemetrexed)、佩米替尼(Pemigatinib)、培沃内司他(Pevonedistat)、培西达替尼(Pexidartinib)、皮夫塞替(Pifusertib)、普乐沙福(Plerixafor)、PMPA、普纳替尼(Ponatinib)、普拉西司他(Practinostat)、普拉替尼(Pralsetinib)、泼尼松(Prednisone)、普瑞沙替尼(Prexasertib)、普啉司他(Prinomastat)、普萘洛尔(Propranolol)、奎西诺司他(Quisinostat)、奎扎替尼(Quizartinib)、雷利美替尼(Ralimetinib)、拉伏替尼(Ravoxertinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、瑞卢戈利(Relugolix)、雷斯米司他(Resminostat)、白藜芦醇(Resveratrol)、瑞他霉素(Retaspimycin)、维甲酸(Retinoic acid)、瑞博西尼(Ribociclib)、瑞考利司他(Ricolinostat)、利戈塞蒂布(Rigosertib)、瑞派替尼(Ripretinib)、RO 3306、罗西利司他(Rocilinostat)、罗加替尼(Rogaratinib)、罗米地辛(Romidepsin)、鲁卡帕利(Rucaparib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、S2、S5、司立吉布(Saridegib)、SBI 0654454、SCH772984、塞利西利布(Seliciclib)、塞利替尼布(Selitrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、SGN 2FF、SGX393、紫草素(Shikonin)、水飞蓟宾(Silibinin)、西特拉替尼(Sitravatinib)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、索托拉西布(Sotorasib)、星孢菌素(Staurosporine)、SU11274、舒尼替尼(Sunitinib)、索凡替尼(Surufatinib)、他西地那林(Tacedinaline)、他达拉非(Tadalafil)、他拉唑帕利(Talazoparib)、泰勒替尼(Taletrectinib)、塔洛替尼(Tarloxotinib)、他塞利西布(Taselisib)、他泽司他(Tazemetostat)、特非司他(Tefinostat)、替西罗莫司(Temsirolimus)、四唑(Tetrazole)、替沃扎尼布(Tivozanib)、托法替布(Tofacitinib)、托扎司他(Tozasertib)、曲美替尼(Trametinib)、曲尼司特(Tranilast)、维A酸(Tretinoin)、曲古抑菌素(Trichostatin)、图卡替尼(Tucatinib)、西达本胺(Tucidinostat)、图武赛替尼(Tuvusertib)、乌苯美司(Ubenimex)、乌布利西布(Umbralisib)、乌普罗西布(Uprosertib)、USL311、伐他塞替(Vactosertib)、丙戊酸(Valproic acid)、缬沙坦(Valsartan)、凡德他尼(Vandetanib)、维利帕尼(Veliparib)、维莫非尼(Vemurafenib)、维奈克拉(Venetoclax)、维替泊芬(Verteporfin)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、WRG 28、WZ811、西维那潘(Xevinapant)、赞德西布(Zandelisib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、ZM447439、阿比特龙(Abiraterone)、阿柔比星(Aclarubicin)、阿多来新(Adozelesin)、阿尔雷斯他汀(Alrestatin)、鹅膏菌素(Amanitin)、氨柔比星(Amrubicin)、氨茴霉素(Anthramycin)、阿雷那他汀(Arenastatin)、比泽莱辛(Bizelesin)、博来霉素(Bleomycin)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡折来新(Carzelesin)、CC 1065、茄碱苷(Chaconine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、隐藻素24(Cryptophycin 24)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)、德曲妥珠单抗(Deruxtecan)、地塞米松(Dexamethasone)、二氯乙酸(Dichloro acetic acid)、二甲基-SGD-1882、多西他赛(Docetaxel)、海兔毒素10(Dolastatin 10)、多柔比星(Doxorubicin)、杜卡霉素A(Duocarmycin A)、杜卡霉素B1(Duocarmycin B1)、杜卡霉素B2(DuocarmycinB2)、杜卡霉素C1(Duocarmycin C1)、杜卡霉素C2(Duocarmycin C2)、杜卡霉素D(Duocarmycin D)、杜卡霉素GA(Duocarmycin GA)、杜卡霉素SA(Duocarmycin SA)、依米丁(Emetine)、表柔比星(Epirubicin)、艾日布林(Eribulin)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟他胺(Flutamide)、氟维司群(Fulvestrant)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、L–天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、洛莫司汀(Lomustine)、马法兰(Melphalan)、美登素(Mertansine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米他赛克(Milataxel)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、单甲基奥瑞他汀E(Monomethyl AuristatinE)、美登素(Maytansine)、美登素类化合物(Maytansinoid)、奥佐米星(Ozogamicin)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克琼(Pixantrone)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷帕霉素(Rapamycin)、拉奇霉素(Rachelmycin)、盐霉素(Salinomycin)、SB T 1214、塞利尼索(Selinexor)、SN 38、澳洲茄边碱(Solamargine)、龙葵素(Solanine)、他利瑞林(Talirine)、替莫唑胺(Temozolomide)、特西他赛(Tesetaxel)、SG3199(特西瑞林，Tesirine)、毒胡萝卜素(Thapsigargin)、番茄碱(Tomatine)、拓扑替康(Topotecan)、微管溶素B(Tubulysin B)、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、VIP126、佐柔比星(Zorubicin)。
本发明的前药S＝Fc-L-Ct的有利实施方式具有以下特征之一或以下两个或多个特征的组合，只要这些组合的特征不是相互排斥或矛盾的，并且根据以下情况：
—Ct是地那西利布(Dinaciclib)的基团；
—Ct是NVP-2的基团；
—Ct是厄洛替尼(Erlotinib)的基团；
—Ct是伊马替尼(Imatinib)的基团；
—Ct是索拉非尼(Sorafenib)的基团；
—Ct是蟾毒灵(Bufalin)的基团；
—Ct是乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)的基团；
—Z和R1形成部分，该部分具有选自以下组中结构
-Fc包括从包含部分的组中选择的部分
其中吡咯烷环朝向自裂解连接体L，Y为-H或-F，并且X为-H或-CH3；
-Fc包括从以下组中选择的部分
其中吡咯烷环的取向是朝向自裂解连接体L；
-Fc具有以下结构
-Fc具有以下结构
-Fc具有以下结构
-Fc具有以下结构
-Fc具有以下结构
-L包含具有以下结构的部分
其中
-末端胺与Fc共价结合；和
-r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-L包含具有以下结构的部分
其中末端胺共价结合到Fc；
-L包含具有以下结构的部分
其中末端胺与Fc以共价键结合，并且B1是从包括以下部分的组中选取
-L包含具有选自以下组的结构的部分
其中，末端胺与Fc以共价键结合；
-L包含具有以下结构的部分
其中，末端胺与Fc以共价键结合；
-L包含具有以下结构的部分
其中，末端胺与Fc以共价键结合；
-连接体L包含另一种药代动力学部分R2；
-连接体L被设计为通过环化反应触发自裂解；
-连接体L被设计为通过1,4-消除反应触发自裂解；
-连接体L被设计为通过1,6-消除反应触发自裂解；
-连接体L被设计为通过1,8-消除反应触发自裂解；
-连接体L包含一个与Fc以共价键结合的胺基；
-连接体L的结构选自包括结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)的组，
其中
其中
-末端胺与Fc以共价键结合；
-r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--A-不存在，或者从包含-O-,-NH-,-CH(OH)-,-CO-,-N(CH3)-,-S-和-SH2-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-和-SH2-的组中选取；
-p＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-q＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9or 10以及q+s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--R2是-H、-CH3或第二药代动力学调节基团；
-连接体L具有如下结构
其中
L1选自包含结构(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),(i),(j),(k),(l),(m),(n)和(o)的组，其中
其中
-末端胺与Fc以共价键结合；
-r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--A-不存在，或者从包含-O-,-NH-,-CH(OH)-,-CO-,-N(CH3)-,-S-和-SH2-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-和-SH2-的组中选取；
-p＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-q＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及q+s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--R2是-H,-CH3或第二药代动力学调节基团；以及
L2选自包含结构(a'),(b'),(c'),(d'),(e'),(f'),(g'),(h'),(i'),(j'),(k'),(l'),(m'),(n')和(o')的组，其中
其中
-若L1等于结构(a)至(m)中的任意一个，则L2等于(n')或(o')；若L1等于(n)或(o)，则L2等于结构(a')至(m')中的任意一个；
--A-不存在，或者从包含-O-,-NH-,-CH(OH)-,-CO-,-N(CH3)-,-S-和-SH2-的组中选取；
--E-从包含-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S-和-SH2-的组中选取；
-t＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-u＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及v＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及u+v＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；以及
--R2是-H,-CH3或第二药代动力学调节基团；
-连接体L具有如下结构
其中
P1包括与Fc共价结合的胺基,P1选自以下组包括
以及
当2≤j≤h且2≤h≤10时，基团Pj彼此独立地选自包含以下基团的组
以及，当h<j≤10时，Pj不存在；
-L具有以下结构
其中
P1选自包含以下结构的组
Fc和P1形成结构，该结构选自由以下基团构成的组
以及
当2≤j≤h且2≤h≤10时，基团Pj彼此独立地选自包含以下基团的组
以及，当h<j≤10时，Pj不存在；
-连接体L具有以下结构
其中
胺基与Fc共价结合,r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及当1≤j≤h且1≤h≤10时，基团Qj彼此独立地选自包含以下基团的组
以及，当h<j≤10时，Qj不存在；
-连接体L具有以下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L具有以下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L具有以下结构
其中p＝1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L具有以下结构
其中-R2是第二药代动力学调节基团的残基，以及p＝1,2,
3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L具有以下结构
其中-R2是第二药代动力学调节基团的残基，以及p＝1,2,
3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L具有以下结构
其中-R2是第二药代动力学调节基团的残基，以及p＝1,2,
3,4,5,6,7,8,9或10；
-连接体L的结构选自由(a"),(b"),(c"),(d"),(e"),(f"),(g"),(h"),(i"),(j"),(k"),(l"),(m"),(n"),(o"),(p"),(q"),(r")和(s")构成的组，其中
其中，-R2为-H、-CH3或第二药代动力学调节基团的残基，且NU-是选自O、NH或S的亲核试剂；
-连接体L的结构选自由(a"),(b"),(c"),(d"),(e"),(f"),(g"),(h"),(i"),(j"),(k"),(l"),(m"),(n"),(o"),(p"),(q"),(r"),(s")构成的组，以及Fc与L的胺基共价结合；
-连接体L具有结构(a")；
-连接体L具有结构(b")；
-连接体L具有结构(c")；
-连接体L具有结构(d")；
-连接体L具有结构(e")；
-连接体L具有结构(f")；
-连接体L具有结构(g")；
-连接体L具有结构(h")；
-连接体L具有结构(i")；
-连接体L具有结构(j")；
-连接体L具有结构(k")；
-连接体L具有结构(l")；
-连接体L具有结构(m")，其中NU-表示选自O、NH和S的亲核试剂；
-连接体L具有结构(n")；
-连接体L具有结构(o")；
-连接体L具有结构(p")；
-连接体L具有结构(q")；
-连接体L具有结构(r")；
-连接体L具有结构(s")；
-
-
-
-
-
-
-
-
-
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-
-前药S具有类型为(x)或(y)的结构，其中
其中M1＝-O-,-NH-,-N(CH3)-或-S-,M2＝-CH2-,-O-或-NH-,r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
前药S具有类型为(x)的结构，其中
其中M1＝-O-,-NH-,-N(CH3)-或-S-,M2＝-CH2-,-O-或-NH-以及r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
–其中k＝1,2,3,…,999或1000；
–其中k＝1,2,3,…,19或20；
–
–
–R1是肽的残基，该肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸，这些氨基酸独立地选自包含以下氨基酸的组：丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、吡咯赖氨酸(Pyl)、硒代半胱氨酸(Sec)、γ-氨基丁酸(GABA或高丝氨酸(Homoserine)、多巴(DOPA或3,4-二羟基苯丙氨酸)、瓜氨酸(Citrulline)、β-丙氨酸(βAlanine)和甲状腺素(Thyroxine)；
–R1是丙交酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
–R1是丙交酯-乙交酯共聚物低聚物的残基，该低聚物由4、5、……、39或40个单体单元组成；
–R1是丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
–R1是甲基丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物含有4、5、……、39或40个单体单元；
–其中m＝1,2,3,…,999或1000；
–其中m＝1,2,3,…,19或20；
–
–
–R2是肽的残基，该肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸，这些氨基酸独立地选自包含以下氨基酸的组：丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、吡咯赖氨酸(Pyl)、硒代半胱氨酸(Sec)、γ-氨基丁酸(GABA或高丝氨酸(Homoserine)、多巴(DOPA或3,4-二羟基苯丙氨酸)、瓜氨酸(Citrulline)、β-丙氨酸(βAlanine)和甲状腺素(Thyroxine)；
–R2是丙交酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
–R2是丙交酯-乙交酯共聚物低聚物的残基，该低聚物由4、5、……、39或40个单体单元组成；
–R2是丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物包含4、5、……、39或40个单体单元；
–R2是甲基丙烯酸酯低聚物的残基，该低聚物含有4、5、……、39或40个单体单元。
本发明还提出了含有两个或更多FAP可激活引发剂的多价前药。多价前药在肿瘤中的摄取量更高，且能更有效地释放相应的母体药物。与含有单个FAP可激活引发剂的单价前药相比，多价前药具有更高的对接和激活概率，用物理学术语来说，即更大的有效截面。更好的肿瘤摄取和母体药物释放，有助于降低给药剂量，并进一步减轻不良副作用。
在本发明的前药或抗体-药物偶联物(SMDC)中，一个或多个FAP可激活引发剂或触发基团中的每一个，都通过共价键连接到直链或支链状的自裂解连接体上，而该连接体又通过共价键连接到化疗化合物(母体药物)的基团或残基上。本发明的前药或SMDC经设计可由FAP在细胞外激活，FAP在各种实体瘤中均过度表达。FAP催化引发剂或触发基团从直链或支链状自裂解连接体上裂解下来，会导致自裂解连接体与化疗化合物基团解离，随后化疗化合物基团发生质子化。因此，化疗化合物(母体药物)被释放到肿瘤的细胞外区域。
因此，本发明还涉及一种小分子药物偶联物(SMDC)，其包含化疗化合物基团Ct、直链或支链状自裂解连接体L以及一个、两个、三个、四个或更多个引发剂(F1、F2、F3、F4)，其中
–L与Ct的氮、氨基或氧基团共价连接；
–L包含一个、两个、三个、四个或更多个氨基基团；
–每个引发剂(F1、F2、F3、F4)都与L的一个氨基基团共价偶联；
–每个引发剂(F1、F2、F3、F4)都能被成纤维细胞激活蛋白(FAP)从L上酶切裂解；
–一旦任何一个引发剂(F1、F2、F3、F4)被裂解，L即释放Ct；
–引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立，其包含或具有结构，该结构选自包含以下结构的组：
其中吡咯烷环朝向自裂解连接体L，X＝-H或-CH3，Y＝-H或-F，-R1是第一种药代动力学调节基团的基团，且Z是具有选自包括结构(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)在内的组中的结构的基团，其中
以及
–Ct是化疗化合物的自由基，选自以下组：1,2,3,4-四氢星形孢菌素、盐酸阿维斯匹霉素(17-Dmag)、2-氨基丙腈、4SC202、ABBV-CLS 484、阿贝西利(Abemaciclib)、阿贝司他(Abexinostat)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)、阿德巴司(Aderbasib)、阿法替尼(Afatinib)、阿夫瑞赛替布(Afuresertib)、阿来替尼(Alectinib)、阿利塞替布(Alisertib)、阿培利司(Alpelisib)、阿伏西地布(Alvocidib)、AMD3465、安罗替尼(Anlotinib)、阿帕他胺(Apalutamide)、AR-42、阿西米尼布(Asciminib)、阿图维西利布(Atuveciclib)、阿伐替尼(Avapritinib)、阿昔替尼(Axitinib)、AZD7762、BAY1125976、贝利司他(Belinostat)、β-羟基异戊酸(β-Hydroxyisovaleric acid)、BF211、比卡鲁胺(Bicalutamide)、比美替尼(Binimetinib)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、布加替尼(Brigatinib)、蟾毒灵(Bufalin)、布帕利昔布(Buparlisib)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡匹伐塞替布(Capivasertib)、卡马替尼(Capmatinib)、卡非佐米(Carfilzomib)、CEP 9722、塞拉西布(Ceralasertib)、色瑞替尼(Ceritinib)、西达本胺(Chidamide)、CHR-3996、西他司他(Citarinostat)、考比替尼(Cobimetinib)、CompK、库潘尼西(Copanlisib)、克瑞兰尼布(Crenolanib)、克唑替尼(Crizotinib)、CUDC-101、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡他韦(Daclatasvir)、达克替尼(Dacomitinib)、达洛鲁胺(Darolutamide)、达沙替尼(Dasatinib)、达沙替尼-D1(Dasatinib D1)、达沙替尼-D2(Dasatinib D2)、达沙替尼-D3(Dasatinib D3)、达沙替尼-D4(Dasatinib D4)、地西他滨(Decitabine)、地法替尼(Defactinib)、地加瑞克(Degarelix)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、地那西利(Dinaciclib)、Dp44mT、DpC、DUPA、杜韦利西布(Duvelisib)、E7016、艾维西利布(Ebvaciclib)、艾加利斯布(Eganelisib)、依利莫赛替布(Elimusertib)、埃马韦塞替布(Emavusertib)、恩西地平(Enasidenib)、恩考芬尼(Encorafenib)、依尼托西利布(Enitociclib)、恩替诺特(Entinostat)、恩曲替尼(Entrectinib)、恩扎卢胺(Enzalutamide)、艾卡哚司他(Epacadostat)、表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、环氧霉素(Epoxomicin)、厄达替尼(Erdafitinib)、艾日布林(Eribulin)、厄洛替尼(Erlotinib)、依维莫司(Everolimus)、法舒地尔(Fasudil)、费达拉替尼(Fedratinib)、非戈替尼(Filgotinib)、磷那尼布(Foslinanib)、福司替尼(Fostamatinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、加鲁尼塞替布(Galunisertib)、甘尼泰斯匹布(Ganetespib)、吉达托利西布(Gedatolisib)、吉非替尼(Gefitinib)、GFH018、吉列替尼(Gilteritinib)、吉维诺司他(Givinostat)、格拉斯吉布(Glasdegib)、戈舍瑞林(Goserelin)、GSK2256098、GSK269962A、GSK690693、GUL、卤夫酮(Halofuginone)、羟甲香豆素(Hymecromone)、依鲁替尼(Ibrutinib)、埃克替尼(Icotinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、伊马替尼(Imatinib)、咪喹莫特(Imiquimod)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、依尼帕利(Iniparib)、伊帕替尼(Ipatasertib)、伊他替尼(Itacitinib)、伊伐替尼(Ivaltinostat)、艾伏尼布(Ivosidenib)、伊沙佐米(Ixazomib)、凯维曲林(Kevetrin)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、来那度胺(Lenalidomide)、雷尼罗西布(Leniolisib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、林西替尼(Linsitinib)、洛那法尼(Lonafarnib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、氯沙坦(Losartan)、卢西他尼布(Lucitanib)、鲁米司匹布(Luminespib)、M1096、马瑞佐米(Marizomib)、ME-344、美瑞替尼(Merestinib)、二甲双胍(Metformin)、MG132、米哚妥林(Midostaurin)、米兰赛替尼(Miransertib)、米伐替尼(Mivavotinib)、MK2206、基质金属蛋白酶9抑制剂I(MMP 9Inhibitor I)、莫博替尼(Mobocertinib)、莫西司他(Mocetinostat)、莫替沙尼(Motesanib)、MRTX1133、纳维托克司(Navitoclax)、那扎替尼(Nazartinib)、奈德西替布(Nedisertib)、来那替尼(Neratinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼达尼布(Nintedanib)、尼拉帕利(Niraparib)、NMS-P118、NMS-P515、NSC668394、NSC95397、努米达吉司他(Numidargistat)、NVP 2、奥拉帕利(Olaparib)、奥莫替尼(Olmutinib)、奥米帕利西布(Omipalisib)、奥普佐米(Oprozomib)、奥希替尼(Osimertinib)、OTS 964、帕博西尼(Palbociclib)、帕米帕利(Pamiparib)、帕比司他(Panobinostat)、帕立骨化醇(Paricalcitol)、帕沙利西布(Parsaclisib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、培美曲塞(Pemetrexed)、佩米替尼(Pemigatinib)、培沃内司他(Pevonedistat)、培西达替尼(Pexidartinib)、皮夫塞替(Pifusertib)、普乐沙福(Plerixafor)、PMPA、普纳替尼(Ponatinib)、普拉西司他(Practinostat)、普拉替尼(Pralsetinib)、泼尼松(Prednisone)、普瑞沙替尼(Prexasertib)、普啉司他(Prinomastat)、普萘洛尔(Propranolol)、奎西诺司他(Quisinostat)、奎扎替尼(Quizartinib)、雷利美替尼(Ralimetinib)、拉伏替尼(Ravoxertinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、瑞卢戈利(Relugolix)、雷斯米司他(Resminostat)、白藜芦醇(Resveratrol)、瑞他霉素(Retaspimycin)、维甲酸(Retinoic acid)、瑞博西尼(Ribociclib)、瑞考利司他(Ricolinostat)、利戈塞蒂布(Rigosertib)、瑞派替尼(Ripretinib)、RO 3306、罗西利司他(Rocilinostat)、罗加替尼(Rogaratinib)、罗米地辛(Romidepsin)、鲁卡帕利(Rucaparib)、芦可替尼(Ruxolitinib)、S2、S5、司立吉布(Saridegib)、SBI 0654454、SCH772984、塞利西利布(Seliciclib)、塞利替尼布(Selitrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、司美替尼(Selumetinib)、SGN 2FF、SGX393、紫草素(Shikonin)、水飞蓟宾(Silibinin)、西特拉替尼(Sitravatinib)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、索托拉西布(Sotorasib)、星孢菌素(Staurosporine)、SU11274、舒尼替尼(Sunitinib)、索凡替尼(Surufatinib)、他西地那林(Tacedinaline)、他达拉非(Tadalafil)、他拉唑帕利(Talazoparib)、泰勒替尼(Taletrectinib)、塔洛替尼(Tarloxotinib)、他塞利西布(Taselisib)、他泽司他(Tazemetostat)、特非司他(Tefinostat)、替西罗莫司(Temsirolimus)、四唑(Tetrazole)、替沃扎尼布(Tivozanib)、托法替布(Tofacitinib)、托扎司他(Tozasertib)、曲美替尼(Trametinib)、曲尼司特(Tranilast)、维A酸(Tretinoin)、曲古抑菌素(Trichostatin)、图卡替尼(Tucatinib)、西达本胺(Tucidinostat)、图武赛替尼(Tuvusertib)、乌苯美司(Ubenimex)、乌布利西布(Umbralisib)、乌普罗西布(Uprosertib)、USL311、伐他塞替(Vactosertib)、丙戊酸(Valproic acid)、缬沙坦(Valsartan)、凡德他尼(Vandetanib)、维利帕尼(Veliparib)、维莫非尼(Vemurafenib)、维奈克拉(Venetoclax)、维替泊芬(Verteporfin)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、WRG 28、WZ811、西维那潘(Xevinapant)、赞德西布(Zandelisib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、ZM447439、阿比特龙(Abiraterone)、阿柔比星(Aclarubicin)、阿多来新(Adozelesin)、阿尔雷斯他汀(Alrestatin)、鹅膏菌素(Amanitin)、氨柔比星(Amrubicin)、氨茴霉素(Anthramycin)、阿雷那他汀(Arenastatin)、比泽莱辛(Bizelesin)、博来霉素(Bleomycin)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡折来新(Carzelesin)、CC 1065、茄碱苷(Chaconine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、隐藻素24(Cryptophycin 24)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)、德曲妥珠单抗(Deruxtecan)、地塞米松(Dexamethasone)、二氯乙酸(Dichloro acetic acid)、二甲基-SGD-1882、多西他赛(Docetaxel)、海兔毒素10(Dolastatin 10)、多柔比星(Doxorubicin)、杜卡霉素A(Duocarmycin A)、杜卡霉素B1(Duocarmycin B1)、杜卡霉素B2(DuocarmycinB2)、杜卡霉素C1(Duocarmycin C1)、杜卡霉素C2(Duocarmycin C2)、杜卡霉素D(Duocarmycin D)、杜卡霉素GA(Duocarmycin GA)、杜卡霉素SA(Duocarmycin SA)、依米丁(Emetine)、表柔比星(Epirubicin)、艾日布林(Eribulin)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟他胺(Flutamide)、氟维司群(Fulvestrant)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、L–天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、洛莫司汀(Lomustine)、马法兰(Melphalan)、美登素(Mertansine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米他赛克(Milataxel)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、单甲基奥瑞他汀E(Monomethyl AuristatinE)、美登素(Maytansine)、美登素类化合物(Maytansinoid)、奥佐米星(Ozogamicin)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克琼(Pixantrone)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷帕霉素(Rapamycin)、拉奇霉素(Rachelmycin)、盐霉素(Salinomycin)、SB T 1214、塞利尼索(Selinexor)、SN 38、澳洲茄边碱(Solamargine)、龙葵素(Solanine)、他利瑞林(Talirine)、替莫唑胺(Temozolomide)、特西他赛(Tesetaxel)、SG3199(特西瑞林，Tesirine)、毒胡萝卜素(Thapsigargin)、番茄碱(Tomatine)、拓扑替康(Topotecan)、微管溶素B(Tubulysin B)、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、VIP126、佐柔比星(Zorubicin)。
本发明的小分子药物偶联物(SMDC)或前药的便捷实施方式具有以下特征之一，或者在不相互排斥或矛盾的情况下，具有以下两个或更多特征的组合，具体如下：
–Ct是地那西利布(Dinaciclib)的基团；
–Ct是NVP 2的基团；
–Ct是厄洛替尼(Erlotinib)的基团；
–Ct是伊马替尼(Imatinib)的基团；
–Ct是索拉非尼(Sorafenib)的基团；
–Ct是蟾毒灵(Bufalin)的基团；
–Ct是乙酰华蟾毒灵(Acetylbufalin)的基团；
–引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立地包含或具有选自以下结构组中的结构，该结构组包括
其中，吡咯烷环朝向自裂解连接体L，Y＝-H或-F以及X＝-H或-CH3；
–引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立地包含或具有选自以下结构组中的结构，该结构组包括
其中吡咯烷环朝向自裂解连接体L
–引发剂(F1、F2、F3、F4)中有两个、三个、四个或更多个彼此不同；
–引发剂(F1、F2、F3、F4)中有两个、三个、四个或更多个相同；
–小分子药物偶联物(SMDC)包含一个引发剂F1；
–小分子药物偶联物(SMDC)包含两个引发剂(F1、F2)；
–小分子药物偶联物(SMDC)包含四个引发剂(F1、F2、F3、F4)；
–L包含用于连接Ct的连接部分，所述连接部分具有选自以下结构组中的结构，该结构组包括
–L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮原子基团共价相连；
–L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基以共价键相连；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧原子基团共价结合；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的含氮基团以共价键相连；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基以共价键相连；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基以共价键相连；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基以共价键相连；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基以共价键结合；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基以共价键结合；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基以共价键结合；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基以共价键结合；
–L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基以共价键结合；
–L包含一个、两个或更多具有如下结构的支链部分
其中，末端羰基朝向Ct或与Ct以共价键相连；
–L包含一个、两个或更多具有如下结构的支链部分
其中，末端羰基朝向Ct或与Ct共价结合；
–L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有以下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)以共价键相连；
–L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)以共价键相连，并且B1彼此独立地选自包含以下部分的基团
-L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有选自以下基团的结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)以共价键相连；
-L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有如下结构
其中
-末端胺通过共价键与引发剂(F1、F2、F3、F4)相连；以及
-r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个或四个以上连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)通过共价键相连；
-L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有以下结构
其中，末端胺以共价键结合到引发剂(F1、F2、F3、F4)上；
-L包含第二个药代动力学部分R2；
-L包含第二个药代动力学部分R2以及另外1、2、3、4、5、6、7或8个药代动力学部分(R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)；
-L包含一个、两个、三个、四个或更多用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多连接部分彼此独立地具有选自包含以下结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)的组中的结构，其中
其中
-末端胺通过共价键与引发剂(F1、F2、F3、F4)相连；
-r＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--A-不存在，或者选自包含以下基团的组：-O-,-NH-,-CH(OH)-,-CO-,-N(CH3)-,-S-和-SH2-；
--E-选自包含以下基团的组：-CH2-,-O-,-NH-,-N(CH3)-,-S-和-SH2-；
-p＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-q＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10以及s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10以及q+s＝0,1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
--R2是-H,-CH3或第二个药代动力学调节部分；
-包含引发剂F1和具有如下结构的部分
其中，末端氨基甲酸酯朝向引发剂F1以及u＝1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20；
-L包含两个、三个、四个或更多支链，这些支链彼此独立地包含一个引发剂(F1、F2、F3、F4)和具有以下类型结
构的部分
其中，末端氨基甲酸酯朝向引发剂(F1,F2,F3,F4),u＝1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20，并且一个支链中的u值可能与其他支链中的不同；
-自裂解连接体L包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40个或更多个部分，这些部分彼此独立地具有选自以下组的结构：
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)各自独立，其结构选自包括以下结构的组：
其中m＝1,2,3,…,999或1000；
其中m＝1,2,3,…,19或20；
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)彼此独立地是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的肽残基，所述氨基酸独立地选自包含丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、吡咯赖氨酸(Pyl)、硒代半胱氨酸(Sec)、γ-氨基丁酸(GABA或γ-Aminobutyric acid)、高丝氨酸(Homoserine)、多巴(DOPA或3,4-二羟基苯丙氨酸)、瓜氨酸(Citrulline)、β-丙氨酸(β-Alanine)和甲状腺素(Thyroxine)的组；
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)彼此独立地是包含4、5、…、39或40个单体单元的丙交酯低聚物残基；
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)彼此独立地是包含4、5、…、39或40个单体单元的丙交酯-乙交酯共聚物低聚物残基；
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)彼此独立地是包含4、5、…、39或40个单体单元的丙烯酸酯低聚物残基；
–每个药代动力学部分(R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10)彼此独立，均为一种包含4、5、…、39或40个单体单元的甲基丙烯酸酯低聚物残基。
在优选实施方案中，本发明的小分子药物偶联物(SMDC)或前药包含一个或多个部分，这些部分涵盖至少一个或多个FAP可激活引发剂的至少一部分以及自裂解连接体的至少一部分，以及具有以下类型的结构：
其中X＝-H或-CH3，Y＝-H或-F，R1是H或一个药代动力学调节基团，虚线表示酶切位点。
本发明的小分子药物偶联物(SMDC)或前药的优选实施方案包含一个或多个部分，这些部分彼此独立地具有以下通式结构：
其中，Fc表示前文所述的可被FAP裂解的基团之一，G1＝-O-或-NH-；G2＝-CH-或-C(CH3)-；优选G2＝-CH-；G3选自以下基团：
优选地，G3＝–CH2–、–CH(CH3)–、–O–或–CH＝CH–；更优选地，G3＝–CH2–或–CH(CH3)–。
本发明的小分子药物偶联物(SMDC)或前药的优选实施方案包含一个或多个部分，这些部分彼此独立地具有选自以下结构组的结构
其中Fc表示前文通篇所述的可被成纤维细胞激活蛋白(FAP)裂解的部分之一。
上述类型的部分可被成纤维细胞激活蛋白(FAP)高效裂解(催化常数与米氏常数的比值kcat/KM>106s-1·M-1)，并且与脯氨酰寡肽酶(PREP)相比，对FAP具有极佳的选择性。与FAP不同，PREP在健康组织中普遍表达。相对于PREP对FAP的高选择性限制了前药在健康组织中的脱靶激活以及随之而来的全身毒性。
为了提高肿瘤内FAP激活以及母体药物递送在空间上的可能性和效率，本发明进一步提出了包含两个、三个、四个或更多个可被FAP激活的引发剂的前药。
市面上有种类繁多的异双功能连接体，它们既可以作为现成的化合物、交联试剂盒出售，也有相关服务(例如可从https://www.carbolution.de/、https://bezwadabiomedical.com/、https://broadpharm.com、https://p3bio.com/amino-acids/fmoc-amino-acids/、https://www.thermofisher.com、https://www.profacgen.com获取)。一些供应商提供包含Fmoc和叔丁基(tBu)保护氨基酸的综合性文库。赛默飞世尔科技(Scientific)的《交联技术手册》(2022年；网址：https://assets.thermo-fisher.com/TFS-Assets/BID/Handbooks/bioconjugation-technical-handbook.pdf)介绍了众多连接体化学和生物偶联策略。市售的连接体化合物为自裂解连接体的常规修饰提供了几乎无限的可能性，同时不会在临床意义上显著影响本发明前药的关键药理特性。因此需要指出的是，本发明中对自裂解连接体结构的部分通用描述并不会降低本发明前药的技术可行性和药用效果。
美国专利申请公开号US 2017/0119901 A1在第401-431段(实施例1和实施例2)中描述了可被FAP激活的前药的合成方法。该专利中描述的合成方案(已通过引用并入本专利申请)使得本领域技术人员能够以类似的方式制备多种Fc-L-Ct型可被FAP激活的前药。
以下引用的文章进一步披露了各种自裂解连接体及其制备方法：
-A.Alouane,R.Labruère,T.Le Saux,F.Schmidt,L.Jullien；《自裂解间隔基：动力学方面、结构-性能关系及应用》(Self-Immolative Spacers:Kinetic Aspects,Structure–Property Relationships,and Applications)；《德国应用化学国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.)2015,54,7492–7509；doi:10.1002/anie.201500088；
-A.G.Gavriel,M.R.Sambrook,A.T.Russell,W.Hayes；《自裂解连接体的最新进展及其在聚合物报告系统中的应用》(Recent advances in self-immolative linkers andtheir applications in polymeric reporting systems)；《聚合物化学》(Polym.Chem.),2022,13,3188；doi:10.1039/d2py00414c；
-D.Xiao,L.Zhao,F.Xie,S.Fan,L.Liu,W.Li,R.Cao,S.Li,W.Zhong,X.Zhou；《基于双功能分子策略开发诊疗一体化抗体偶联药物》(A bifunctional molecule-basedstrategy for the development of theranostic antibody-drug conjugate)；《治疗诊断学》(Theranostics)2021,11(6):2550-2563；doi:10.7150/thno.51232。
上述Alouane等人、Gavriel等人以及Xiao等人所著文章中的技术内容通过引用并入本专利申请。
在本发明中，术语“小分子药物偶联物”“SMDC”和“前药”同义，指的是一种化合物，其包含一个或多个可被成纤维细胞激活蛋白(FAP)激活的引发剂或触发部分、一个直链或支链的自裂解连接体部分以及化疗化合物的基团或残基，其中自裂解连接体位于化疗化合物的基团或残基与一个或多个引发剂或触发部分之间。
“可被成纤维细胞激活蛋白(FAP)激活”这一术语解释为引发剂或触发部分从自裂解连接体上发生催化性(即快速且高效)裂解。裂解效率通常以[s-1·M-1]为单位，表示为催化速率常数kcat与米氏常数KM的比值kcat/KM(参见https://en.wikipedia.org/wiki/Michaelis-Menten_kinetics)。kcat和KM可通过公知的酶测定技术轻松确定。
在本发明中，“……的残基”或“……的基团”这一术语指的是具有至少一个未配对价电子的化合物(参见https://en.wikipedia.org/wiki/Radical_(chemistry))。
“化疗化合物的残基”或“化疗化合物的基团”指的是去掉一个带正电荷氢离子的化疗化合物。“质子化”这一术语指的是向化疗化合物的基团或残基添加一个带正电荷的氢离子。
本专利申请中引用的所有现有技术文献的全部内容均通过引用并入。特别地，引用的现有技术文献中描述的化学合成方法可直接使用，或以类似且适当调整的方式用于制备本发明的前药。
实施例
实施例1：成纤维细胞激活蛋白(FAP)可裂解部分与自裂解连接体偶联物的合成
以下方案1中概述的一般合成路线基于：
A.De Decker、G.Vliegen、D.Van Rompaey、A.Peeraer、A.Bracke、L.Verckist、K.Jansen、R.Geiss-Friedlander、K.Augustyns、H.De Winter、I.De Meester、A.M.Lambeir、P.Van der Veken，《新型小分子衍生的、对成纤维细胞激活蛋白(FAP)具有高选择性的底物》(Novel Small Molecule-Derived,Highly Selective Substrates forFibroblast Activation Protein(FAP))，《美国化学会药物化学通讯》(ACSMed.Chem.Lett.)2019年，第10卷，第8期，1173-1179页。
X＝H或F，Xaa＝Gly或D-Ala
LP＝带有保护基团的自裂解连接体残基
e.g.
方案1：成纤维细胞激活蛋白(FAP)可裂解部分与自裂解连接体偶联物的合成
市售化合物1(即Boc-L-脯氨酸或Boc-4,4-二氟-L-脯氨酸)与受保护的自裂解连接体前体NH2-LP(另见实施例2)进行偶联。得到的化合物2经脱保护得到中间体3。后者与Boc保护的D-丙氨酸或甘氨酸偶联，从而得到受保护的偶联物4。化合物4经酸解脱保护得到中间体5，通过用喹啉-4-羧酸酰化游离氨基，由中间体5合成偶联物6。
试剂与反应条件：
(a)1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺、三乙胺(TEA)，二氯甲烷(DCM)：四氢呋喃(THF)(1:1)，室温；
(b)氯化氢(HCl)或三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(DCM)，室温；
(c)Boc-Xaa(Boc保护的氨基酸，Xaa代表氨基酸残基)、丙基膦酸酐(T3P)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氯甲烷，室温；
(d)三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(DCM)，室温；
(e)喹啉-4-羧酸、丙基膦酸酐(T3P)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氯甲烷(DCM)。
如方案1所示，自裂解连接体前体NH2-LP可通过用LiAlH4还原市售的6-氨基-2-氧代色烯-3-羧酸(CAS号91587-88-1)轻松制备得到。
实施例2：基于香豆素的自裂解连接体的合成及与FAP可裂解部分的偶联
以下方案2中概述的合成基于：
R.Weinstain、E.Segal、R.Satchi-Fainarob、D.Shabat，《实时监测药物释放》(Real-time monitoring of drug release)，《化学通讯》(Chem.Commun.)，2010年，46卷，553-555页；
N.C.Lim、J.V.Schuster、M.C.Porto、M.A.Tanudra、L.Yao、H.C.Freake、C.Brückner，《基于香豆素的锌(II)化学传感器：探寻CHEF型和比率型探针的设计算法》(Coumarin-Based Chemosensors for Zinc(II):Toward the Determination of theDesign Algorithm for CHEF-Type and Ratiometric Probes)，《无机化学》(InorganicChemistry)，2005年，第44卷，第6期，2018-2030页。
方案2：基于香豆素的自裂解连接体的合成以及与成纤维细胞激活蛋白(FAP)可裂解部分的偶联
(i)2,4-二羟基苯甲醛7(0.74g，5.36mmol)溶于乙醇(15mL)。加入戊烯二酸二乙酯(1.0mL，5.65mmol)，接着滴加3滴经KOH颗粒干燥的哌啶。所得溶液回流24h。让反应混合物缓慢冷却至室温，然后冷却至-20℃。过滤析出的黄色晶体并干燥，得到3-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙烯酸乙酯8(1.24g，产率89％)。
(ii)丙烯酸乙酯8(0.200g，0.77mmol)溶于干燥吡啶(4mL)，加入乙酸酐(4mL)。反应混合物在环境温度下搅拌0.5h，随后倒入冰中，再搅拌10min。过滤生成的白色沉淀并干燥，得到3-(7-乙酰氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙烯酸乙酯9(0.210g，产率90％)。
(iii)丙烯酸乙酯9(2.20g，7.28mmol)溶于THF(200mL)。向混合物中加入OsO4(2mL4％w/w水溶液)，搅拌0.5h。加入NaIO4(3.42g，16mmol)，悬浮液在环境温度下搅拌。当起始原料消耗完毕(约5d)，通过旋转蒸发将溶液干燥。将所得固体在水和CH2Cl2间分配。有机层通过旋转蒸发至干。使用柱色谱法(硅胶，洗脱剂从CH2Cl2梯度至CH2Cl2/5％CH3CN)分离得到中间体乙酸3-甲酰基-2-氧代-2H-色烯-7-酯10，为白色固体(1.40g，产率83％)。
(iv)酯10(620mg，2.66mmol)溶于32％NH4OH水溶液，缓慢加入乙腈(MeCN)直至反应混合物均匀。通过薄层色谱法(TLC，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)跟踪反应至完全(20分钟)。加入乙酸乙酯，溶液用1M HCl洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，然后过滤，减压除去溶剂，得到化合物11(456mg，产率90％)。
(v)化合物11通过常见的酰胺(肽)键形成与FAP可裂解部分Fci偶联，得到化合物12。
(vi)偶联物12(100mg，0.53mmol，1eq)溶于甲醇(4mL)，加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol，1.5eq)。通过薄层色谱法(TLC，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)跟踪反应至完全(10分钟)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥，然后过滤，减压除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)纯化，得到化合物13(产率70-86％)。
实施例3：7-氨基-3-(1-羟乙基)-2H-色烯-2-酮的合成
以下方案3中所示的合成路线基于：D.Xiao、L.Zhao、F.Xie、S.Fan、L.Liu、W.Li、R.Cao、S.Li、W.Zhong、X.Zhou所著《基于双功能分子策略开发诊疗一体化抗体-药物偶联物》(A bifunctional molecule-based strategy for the development of theranosticantibody-drug conjugate)，发表于《治疗诊断学》(Theranostics)2021年，第11卷第6期：2550-2563页；doi:10.7150/thno.51232。
方案3：7-氨基-3-(1-羟乙基)-2H-色烯-2-酮的合成
3-乙酰基-7-硝基-2H-色烯-2-酮(1)的合成：向搅拌的2-羟基-4-硝基苯甲醛(5.00g，30mmol)与乙酰乙酸乙酯(4.6mL，36mmol)的混合物中，加入349μL哌啶。回流1.5小时后，过滤出淡黄色固体沉淀，随后用乙醇洗涤，得到中间体1(4.00g，产率57.1％)。
3-(1-羟乙基)-7-硝基-2H-色烯-2-酮(2)的合成：在0℃下，向中间体1(2.40g，10.30mmol)的甲醇与四氢呋喃(体积比1:1，总体积200mL)溶液中，加入硼氢化钠(390mg，10.30mmol)和氯化铈(2.54g，10.3mmol)。1.5小时内反应完成后，减压浓缩溶剂，粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1:1.5)纯化，得到黄色固体中间体2(1.80g，产率74.3％)。
7-氨基-3-(1-羟乙基)-2H-色烯-2-酮(3)的合成：将中间体2(500mg，2.13mmol)、六水合氯化铁(III)(115mg，0.45mmol)、水合肼(1.50g，25.6mmol)和活性炭(305mg，25.6mmol)在无水乙醇(30mL)中混合，回流2小时。过滤溶液，减压浓缩滤液，粗产物通过柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)纯化，得到白色固体3(300mg，产率68.8％)。
实施例4：不同醇之间的醚键形成
以下方案4中概述的合成路线基于：
P.K.Sahoo、S.S.Gawali、C.Gunanathan，《铁催化的以醇为原料的选择性醚化及跨醚化反应》(Iron-Catalyzed Selective Etherification and TransetherificationReactions Using Alcohols)，《美国化学会奥米加》(ACS Omega)2018年，第3卷，124-136页。
R1＝芳基，R2，R3＝烷基或芳基
方案4：铁(III)催化的两种不同醇的醚化反应
仲醇(0.5mmol)、伯醇(0.5mmol)、Fe(OTf)3(0.025mmol，5mol％)和NH4Cl(0.025mmol，5mol％)在DCM(2mL)中，于45℃加热1至24h。使用Fe(NO3)3·9H2O(0.025mmol，5mol％)作为催化剂时，反应在70℃下进行。产物通过柱色谱纯化分离，典型产率在40％至93％之间。
实施例5：通过N-O键形成实现醇与胺的偶联
以下方案5a-5e中概述的反应策略基于：
Hettikankanamalage、D.Crich，《通过N-O键形成由醇和胺进行面向多样性合成N,N,O-三取代羟胺》(Diversity-Oriented Synthesis ofHydroxylaminesfrom Alcohols and Amines by N-O Bond Formation)，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)2020年，第142卷，14820-14825页。
方案5a：2-氢过氧化四氢-2H-吡喃的合成
在0℃下，将H2SO4(18.4M，0.05mL，0.92mmol，0.01当量)加入到搅拌的H2O2(50％v/v)(3.8mL，58.8mmol，2当量)溶液中。搅拌该溶液10分钟，之后，在0℃下逐滴加入3,4-二氢吡喃(2.68mL，29.4mmol，1当量)，并继续搅拌1小时。随后，用Et2O(15mL)稀释反应混合物，并通过加入饱和NH4Cl(30mL)溶液淬灭反应。将所得的两相混合物转移至分液漏斗中，分层。水层用乙酸乙酯(5×40mL)萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝5:95)，得到无色油状的化合物2-氢过氧化四氢-2H-吡喃(2.04g，17.3mmol，产率59％)。
方案5b：2-氢过氧化-2-甲基四氢-2H-吡喃(MTHP)的合成
在氩气氛围下，于-40℃将3.0M的CH3MgCl四氢呋喃(THF)溶液(20mmol，6.67mL，1.0当量)在10分钟内逐滴加入到40mL无水THF中溶解的δ-戊内酯(20mmol，1.86mL，1.0当量)溶液里。在-40℃搅拌反应1小时。通过薄层色谱(TLC)和质谱(MS)表明起始原料消耗完毕后，将反应混合物升温至-20℃，用饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭，随后在室温下用去离子水(20mL)稀释。分离所得的两相混合物，水层用乙酸乙酯(5×40mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗反应混合物无需进一步纯化直接用于后续步骤。
在0℃，将硫酸(18.4M，109μL，2.0mmol，0.10当量)加入到100mL二氯甲烷(DCM)中搅拌的上一步得到的2-甲基-四氢-2H-吡喃-2-醇(2.3g，20mmol，1当量)溶液里。在5分钟内逐滴加入过氧化氢水溶液(50％w/w)(6.8mL，100mmol，5.00当量)，并在0℃继续搅拌10分钟。将反应升温至室温并搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(40mL)淬灭反应，分离所得的两相混合物，水层用乙酸乙酯(5×40mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂：二氯甲烷(DCM)0:100-乙醚(Et2O):二氯甲烷8:92)，得到澄清无色油状的2-氢过氧化-2-甲基四氢-2H-吡喃(1.72g，13.0mmol，总产率65％)。
方案5c：简单醇的四氢吡喃(THP)和2-氢过氧化-2-甲基四氢-2H-吡喃(MTHP)单过氧缩醛的合成
在氩气氛围、0℃条件下，将无水DCM(0.17-0.60M)、醇(1.0当量)和碱(1.5当量)加入经烘箱干燥的烧瓶中。搅拌溶液10分钟，之后逐滴加入Tf2O(1.2-1.5当量)。在0℃下搅拌溶液30至60分钟。接着，加入10％HCl(10mL)，进行分层。有机层用饱和NaHCO3(1×10mL)洗涤。水层用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，再用饱和NaCl溶液(1×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc:正己烷)分离出三氟甲磺酸酯，并用于下一步反应。
在氩气氛围(气球保护)下，将叔丁醇锂或叔丁醇钾(1.2-1.5当量)一次性加入到无水THF(0.2-0.5M)中搅拌的THP或MTHP(1.0-2.0当量)溶液中。在0℃下搅拌溶液10分钟，之后用注射器逐滴加入上一步得到的部分三氟甲磺酸酯(1.0-2.0当量)。在0℃下搅拌溶液1小时，然后让混合物升温至室温，并继续搅拌1-24小时。用NaHCO3(20mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(10mL)稀释。分层，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机层，用MgSO4/Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc:正己烷)得到单过氧缩醛。
方案5d：复杂醇的2-氢过氧化-2-甲基四氢-2H-吡喃(MTHP)单过氧缩醛的合成
在氩气氛围、0℃条件下，将无水DCM(0.13-0.50M)、醇(1.0当量)和吡啶(2.0当量)加入经烘箱干燥的烧瓶中。搅拌溶液10分钟，此后逐滴加入Tf2O(1.2-1.5当量)。在0℃下搅拌溶液30至60分钟，随后滴加几滴MeOH和10％HCl(1×10mL)进行稀释。分层，有机层用饱和NaHCO3(1×10mL)洗涤。水层用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，再用饱和NaCl溶液(1×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc:正己烷)分离出三氟甲磺酸酯，并用于下一步反应。
在氩气氛围下，将NaH(60％分散于矿物油中，1.2-1.5当量)一次性加入到无水DMF中搅拌的MTHP(1.0当量)溶液中。在0℃下搅拌溶液10分钟，此后用注射器逐滴加入上一步得到的三氟甲磺酸酯(1.3当量)。搅拌溶液1小时。让混合物在室温下静置，并继续搅拌1-16小时。然后用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应。分层，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。有机层用Na2SO4/MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc:正己烷)分离出单过氧缩醛。
方案5e：含N-O键的N,N,O-三取代羟胺的合成
在氩气氛围、0℃条件下，将胺(0.25-11.0mmol，2.5当量)和0.25-11.0mL无水THF加入到经烘箱烘干或火焰干燥的烧瓶中。向该溶液中逐滴加入EtMgBr(3M的乙醚溶液，0.2-8.7mmol，2.0当量)，并在0℃下搅拌反应混合物10-30分钟(镁酰胺的形成会产生大量气体，因此，大规模反应时需格外小心)。随后，在氩气氛围、0℃下，用注射器将镁酰胺转移至另一份0.25-11.0mL无水THF(总体浓度0.2M)中搅拌的THP或MTHP单过氧缩醛(0.10-4.36mmol，1.0当量)溶液中。搅拌溶液，直到TLC和MS显示起始原料消耗完毕，此后，加入冰水淬灭反应混合物并分层。水层用EtOAc萃取，合并有机相，用MgSO4/Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶或中性氧化铝快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc:正己烷或DCM:EtOAc)得到N,N,O-三取代羟胺。
实施例6：酰胺键的形成
方案6展示了一个酰胺偶联反应的通用示例。
方案6：酰胺偶联反应
由于几乎有无限种类的易于获取的羧酸和胺衍生物，酰胺偶联策略为新型化合物的合成开辟了一条简单的途径。本领域技术人员熟知许多用于酰胺偶联的试剂和方案。最常用的酰胺偶联策略基于羧酸与胺的缩合反应。为此，通常需要对羧酸进行活化。在活化之前，需对其余的官能团进行保护。该反应分两步进行，既可以在单一反应介质(一锅法)中直接将活化后的羧酸进行转化，也可以分两步，先分离出被“捕获”的活化羧酸，再使其与胺发生反应。
在此过程中，羧酸与偶联剂反应形成活性中间体，该中间体可以以分离形式存在，也可以直接与胺反应。有许多试剂可用于羧酸的活化，例如酰卤(酰氯、酰氟)、叠氮化物、酸酐或碳二亚胺。此外，形成的活性中间体可以是酯，如五氟苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯。由酰氯或叠氮化物形成的中间体具有高反应活性。然而，苛刻的反应条件和高反应活性常常成为其用于敏感底物或氨基酸的障碍。相比之下，利用碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC))的酰胺偶联策略具有广泛的应用范围。通常，尤其是在固相合成中，会使用添加剂来提高反应效率。铵盐是高效的肽偶联试剂，反应时间短且消旋化程度极低。使用某些添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt))时，无法完全避免消旋化。为防止铵盐与肽的游离胺发生过度反应，需将其与羧酸按等摩尔量使用。鏻盐会与羧酸盐发生反应，这通常需要两当量的碱(例如N,N-二异丙基乙胺(DIEA))。鏻盐相对于亚胺盐试剂的一个显著优势是，鏻盐不会与胺组分的游离氨基发生反应。这使得酸和胺能够按一定的摩尔比进行偶联，有助于防止直链肽的分子内环化，并避免过度使用昂贵的胺组分。
关于酰胺偶联的反应策略与试剂的详尽总结，可查阅以下综述文章：
–《药物化学中合成方法的过去与现在分析：新反应都去哪儿了？》(Analysis ofPast and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry:Where HaveAll the New Reactions Gone？)；D.G.Brown、《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2016年，第59卷，4443-4458页；
–《肽偶联试剂：远不止是字母组合》(Peptide Coupling Reagents,More than aLetter Soup)；A.El-Faham、F.Albericio；《化学评论》(Chem.Rev.)2011年，第111卷，6557-6602页；
–《重新审视酰胺键合成》(Rethinking amide bond synthesis)；V.R.Pattabiraman、J.W.Bode；《自然》(Nature)，第480卷(2011年)，22/29日刊；
–《酰胺键形成：超越偶联试剂的神话》(Amide bond formation:beyond the mythof coupling reagents)；E.Valeur、M.Bradley；《化学学会评论》(Chem.Soc.Rev.)，2009年，第38卷，606-631页。
实施例7：具有单个成纤维细胞激活蛋白(FAP)可激活引发剂的创新前药
方案7a-7m展示了具有单个FAP可激活引发剂的示例性前药。虚线表示FAP酶促裂解以及药物从自裂解型连接体上的释放。
方案7a：Ct为2-氨基丙烷腈自由基
方案7b：Ct为β-羟基异戊酸自由基
方案7c：Ct为二氯乙酸自由基
方案7d：Ct为依鲁替尼自由基
方案7e：Ct为依尼帕利自由基
方案7f：Ct为凯维曲林自由基
方案7g：Ct为来那度胺自由基
方案7h：Ct为来那度胺自由基
方案7i：Ct为来那度胺自由基
方案7j：Ct为SG3199自由基
方案7j：Ct为SG3199自由基
方案7k：Ct为SGN-2FF自由基
方案7m：Ct为四唑自由基
实施例8：具有两个成纤维细胞激活蛋白(FAP)可激活引发剂的创新前药
方案8a-8c展示了具有两个FAP可激活引发剂的示例性前药。虚线表示FAP酶促裂解以及药物从自裂解型连接体上的释放。
方案8a：Ct为去乙酰长春碱单酰肼(DAVLBH)自由基
方案8b：Ct为氟尿苷自由基
方案8c：Ct为帕博西尼自由基

Claims (34)

1.一种前药，其包含化疗化合物自由基Ct、直链或支链自裂解连接体L以及一个、两个、三个、四个或更多个引发剂(F1、F2、F3、F4)，其中：
–L与Ct的氮自由基、胺自由基或氧自由基共价结合；
–L包含一个、两个、三个、四个或更多个胺自由基；
–每个引发剂(F1、F2、F3、F4)均与L的胺自由基共价结合；
–每个引发剂(F1、F2、F3、F4)均被设计为可通过成纤维细胞激活蛋白(FAP)从L上进行酶促裂解；
–L被设计为在任何一个引发剂(F1、F2、F3、F4)裂解时释放Ct；
–引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立地包含或具有选自以下结构组的结构
其中，末端羰基与自裂解连接体L的胺自由基共价结合，X为-H或-CH3，Y为-H或-F，-R1是第一药代动力学调节部分的自由基，并且Z是具有选自包含结构(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)和(25)的结构组中的结构的部分，其中
以及
Ct是化疗化合物的自由基，其选自以下组：1,2,3,4-四氢星形孢菌素、盐酸阿维斯匹霉素、2-氨基丙腈、4SC202、ABBV-CLS 484、阿贝西利、阿贝司他、阿卡替尼、乙酰华蟾毒灵、阿德巴司、阿法替尼、阿夫瑞赛替布、阿来替尼、阿利塞替布、阿培利司、阿伏西地布、AMD3465、安罗替尼、阿帕他胺、AR-42、阿西米尼布、阿图维西利布、阿伐替尼、阿昔替尼、AZD7762、BAY1125976、贝利司他、β-羟基异戊酸、BF211、比卡鲁胺、比美替尼、硼替佐米、博舒替尼、布加替尼、蟾毒灵、布帕利昔布、丁硫氨酸亚砜亚胺、卡博替尼、卡匹伐塞替布、卡马替尼、卡非佐米、CEP 9722、塞拉西布、色瑞替尼、西达本胺、CHR-3996、西他司他、考比替尼、CompK、库潘尼西、克瑞兰尼布、克唑替尼、CUDC-101、达拉非尼、达卡他韦、达克替尼、达洛鲁胺、达沙替尼、达沙替尼-D1、达沙替尼-D2、达沙替尼-D3、达沙替尼-D4、地西他滨、地法替尼、地加瑞克、己烯雌酚、地那西利、Dp44mT、DpC、DUPA、杜韦利西布、E7016、艾维西利布、艾加利斯布、依利莫赛替布、埃马韦塞替布、恩西地平、恩考芬尼、依尼托西利布、恩替诺特、恩曲替尼、恩扎卢胺、艾卡哚司他、表没食子儿茶素没食子酸酯、环氧霉素、厄达替尼、艾日布林、厄洛替尼、依维莫司、法舒地尔、费达拉替尼、非戈替尼、磷那尼布、福司替尼、呋喹替尼、加鲁尼塞替布、甘尼泰斯匹布、吉达托利西布、吉非替尼、GFH018、吉列替尼、吉维诺司他、格拉斯吉布、戈舍瑞林、GSK2256098、GSK269962A、GSK690693、GUL、卤夫酮、羟甲香豆素、依鲁替尼、埃克替尼、艾代拉里斯、伊马替尼、咪喹莫特、英菲格拉替尼、依尼帕利、伊帕替尼、伊他替尼、伊伐替尼、艾伏尼布、伊沙佐米、凯维曲林、拉帕替尼、拉罗替尼、来那度胺、雷尼罗西布、仑伐替尼、亮丙瑞林、林西替尼、洛那法尼、劳拉替尼、氯沙坦、卢西他尼布、鲁米司匹布、M1096、马瑞佐米、ME-344、美瑞替尼、二甲双胍、MG132、米哚妥林、米兰赛替尼、米伐替尼、MK2206、基质金属蛋白酶9抑制剂I、莫博替尼、莫西司他、莫替沙尼、MRTX1133、纳维托克司、那扎替尼、奈德西替布、来那替尼、尼罗替尼、尼鲁米特、尼达尼布、尼拉帕利、NMS-P118、NMS-P515、NSC668394、NSC95397、努米达吉司他、NVP 2、奥拉帕利、奥莫替尼、奥米帕利西布、奥普佐米、奥希替尼、OTS 964、帕博西尼、帕米帕利、帕比司他、帕立骨化醇、帕沙利西布、帕唑帕尼、培美曲塞、佩米替尼、培沃内司他、培西达替尼、皮夫塞替、普乐沙福、PMPA、普纳替尼、普拉西司他、普拉替尼、泼尼松、普瑞沙替尼、普啉司他、普萘洛尔、奎西诺司他、奎扎替尼、雷利美替尼、拉伏替尼、瑞戈非尼、瑞卢戈利、雷斯米司他、白藜芦醇、瑞他霉素、维甲酸、瑞博西尼、瑞考利司他、利戈塞蒂布、瑞派替尼、RO 3306、罗西利司他、罗加替尼、罗米地辛、鲁卡帕利、芦可替尼、S2、S5、司立吉布、SBI 0654454、SCH772984、塞利西利布、塞利替尼布、塞尔帕替尼、司美替尼、SGN 2FF、SGX393、紫草素、水飞蓟宾、西特拉替尼、索尼德吉、索拉非尼、索托拉西布、星孢菌素、SU11274、舒尼替尼、索凡替尼、他西地那林、他达拉非、他拉唑帕利、泰勒替尼、塔洛替尼、他塞利西布、他泽司他、特非司他、替西罗莫司、四唑、替沃扎尼布、托法替布、托扎司他、曲美替尼、曲尼司特、维A酸、曲古抑菌素、图卡替尼、西达本胺、图武赛替尼、乌苯美司、乌布利西布、乌普罗西布、USL311、伐他塞替、丙戊酸、缬沙坦(Valsartan)、凡德他尼、维利帕尼、维莫非尼、维奈克拉、维替泊芬、维莫德吉、伏立诺他、WRG 28、WZ811、西维那潘、赞德西布、泽布替尼、ZM447439、阿比特龙、阿柔比星、阿多来新、阿尔雷斯他汀、鹅膏菌素、氨柔比星、氨茴霉素、阿雷那他汀、比泽莱辛、博来霉素、喜树碱、卡培他滨、卡折来新、CC 1065、茄碱苷、苯丁酸氮芥、隐藻素24、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、乙酰长春碱酰肼、德曲妥珠单抗、地塞米松、二氯乙酸、二甲基-SGD-1882、多西他赛、海兔毒素10、多柔比星、杜卡霉素A、杜卡霉素B1、杜卡霉素B2、杜卡霉素C1、杜卡霉素C2、杜卡霉素D、杜卡霉素GA、杜卡霉素SA、依米丁、表柔比星、艾日布林、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉西他滨、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、L–天冬酰胺酶、洛莫司汀、马法兰、美登素、甲氨蝶呤、米他赛克、米托蒽醌、单甲基奥瑞他汀E、美登素、美登素类化合物、奥佐米星、紫杉醇、吡柔比星、匹克琼、鬼臼毒素、丙卡巴肼、雷帕霉素、拉奇霉素、盐霉素、SB T 1214、塞利尼索、SN 38、澳洲茄边碱、龙葵素、他利瑞林、替莫唑胺、特西他赛、SG3199(特西瑞林)、毒胡萝卜素、番茄碱、拓扑替康、微管溶素B、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、VIP126、佐柔比星。
2.根据权利要求1所述的前药，其特征在于，Ct是乙酰华蟾毒灵、蟾毒灵、地那西利、厄洛替尼、依鲁替尼、伊马替尼、来那度胺、NVP 2、奥希替尼、帕博西尼或索拉非尼的自由基。
3.根据权利要求1或2所述的前药，其特征在于，引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立地包含或具有选自以下结构组的结构
其中末端羰基与自裂解连接体L的胺基自由基共价相连，Y＝-H或-F，X＝-H或-CH3。
4.根据权利要求1、2或3所述的前药，其特征在于，引发剂(F1、F2、F3、F4)彼此独立地包含或具有选自以下结构组的结构
其中，末端羰基与自裂解连接体L的胺自由基共价结合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的前药，其特征在于，引发剂(F1、F2、F3、F4)中的两个、三个、四个或更多个彼此不同。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的前药，其特征在于，其中引发剂(F1、F2、F3、F4)中的两个、三个、四个或更多个是相同的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的前药，其特征在于，其包含一个引发剂F1。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的前药，其特征在于，其包含两个引发剂(F1，F2)。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的前药，其特征在于，其包含四个引发剂(F1、F2、F3、F4)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，所述连接部分具有选自以下结构组的结构
11.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基共价结合。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基共价结合。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基共价结合。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基共价结合。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基共价结合。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基以共价结合。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于与Ct相连的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基共价结合。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的偶联部分，该偶联部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基共价结合。
19.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有以下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基共价结合。
20.在权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氮自由基共价结合。
21.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的胺基自由基共价结合。
22.根据在权利要求1至9任一项所述的前药，其特征在于，L包含用于连接Ct的连接部分，该连接部分具有如下结构
其中，末端羰基与Ct的氧自由基共价结合。
23.根据权利要求1至9中任一项所述的前药，其特征在于，L包含具有以下结构的部分
其中P10与Ct共价相连，当2≤j≤h以及2≤h≤10时，各部分Pj彼此独立地选自以下组
以及，当h<j≤10时，Pj不存在。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个或更多个具有如下结构的支链部分
其中，末端羰基朝向Ct，或与Ct共价结合。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的前药，其特征在于，L包含一个或多个具有以下结构的支链部分
其中，末端羰基朝向Ct或与Ct共价结合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合。
27.根据权利要求26所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合，并且B1彼此独立地选自包括以下部分的组
28.根据权利要求26所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有选自以下组的结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3或F4)共价结合。
29.根据权利要求26、27或28所述的前药，其特征在于，该前药包含一种引发剂F1。
30.根据权利要求29所述的前药，其特征在于，L具有如权利要求26、27或28所述的结构。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合。
32.根据权利要求31所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有如下结构
其中，末端氨基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合。
33.权利要求1至25中任一项所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有以下结构
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合，且R2是第二种药代动力学调节部分的基团。
34.根据权利要求32所述的前药，其特征在于，L包含一个、两个、三个、四个或更多个用于引发剂(F1、F2、F3、F4)的连接部分，所述一个、两个、三个、四个或更多个连接部分彼此独立地具有以下结构：
其中，末端胺基与引发剂(F1、F2、F3、F4)共价结合，且R2是第二种药代动力学调节部分的基团。
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