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CN120004819A - 含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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CN120004819A
CN120004819A CN202510171663.8A CN202510171663A CN120004819A CN 120004819 A CN120004819 A CN 120004819A CN 202510171663 A CN202510171663 A CN 202510171663A CN 120004819 A CN120004819 A CN 120004819A
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Abstract

本发明公开了一种如式I和/或式II所示含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物及其在防治水稻纹枯病、大豆锈病等植物病害中的应用。本发明化合物是在实验室前期研究基础上，进行进一步的结构优化与活性筛选得到的优选化合物。本发明公开的如式I和/或式II所示含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物对水稻纹枯病、大豆锈病、油菜菌核病等多种病害具有突出的防治效果。

Description

含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物及其应用，具体涉及该化合物在防治水稻纹枯病、大豆锈病和小麦纹枯病等常见作物病害中的应用。
背景技术
在农业生产中，化学农药具有高效、方便、经济和应用广泛的特点，目前化学农药的使用仍然是最主要的控制作物病害的方法(J.Agric.Food Chem.2024,72,3342-3353)。然而，旧品种化学农药的长期和过度使用导致了耐药性、环境问题和非目标生物的危害。因此，农药研究人员的主要任务是开发能够满足市场需求的高效、低毒的绿色新农药。
本实验室一直从事琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂的研究，近三年重点侧重于噻唑酰胺结构的SDHIs杀菌剂的创制。作为经典的SDHIs杀菌剂，噻呋酰胺具有强内吸传导性和长持效性，一直被用于水稻纹枯病的特效药。然而，由于噻呋酰胺的广谱性并不如同类杀菌剂如氟唑菌酰胺、啶酰菌胺等，且受原药价格等因素的影响噻呋酰胺在国内的推广并不理想。为了开发高效、广谱、绿色安全且生产成本相对噻呋酰胺更低的新型噻唑类SDHIs杀菌剂，本实验室在前期研究基础上，继续开展了大量工作并在获得高效、广谱和安全的绿色杀菌剂方面有了新的突破。
现有技术CN 114560826 A、CN1226244A和CN 119101010 A分别公开了一些含二苯醚结构的噻唑酰胺类具体化合物。
例如，CN1226244A公开了如下含二苯醚结构的噻唑酰胺类化合物10。
例如，CN 114560826 A公开了如下两个对水稻纹枯病菌最佳活性的化合物13和19。
例如，CN 119101010 A公开了如下两个对水稻纹枯病十分高效的化合物I-1和I-2。
现有技术中所描述的最佳化合物为本实验室前期报道的化合物I-1和I-2，其对水稻纹枯病菌均具有非常高的抑制效果，可以开发作为防治水稻纹枯病的特效药剂使用。然而，离体抑菌活性测试发现，当降低用药浓度时化合物I-1和I-2对油菜菌核病菌、番茄早疫病菌和烟草赤星病菌等的抑制效果并不理想。但是，高浓度的用药首先会造成成本增加的问题，其次，用药安全性也明显降低。
发明内容
本发明的目的在于提供能够有效防治水稻纹枯病、大豆锈病、小麦纹枯病和油菜菌核病等病害的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类优选化合物。
本发明的发明人在前期研究的基础上对噻唑酰胺类化合物进行了深入的筛选研究，意外地发现现有技术没有公开的两种具体的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物(如式I和式II所示)与其它含二苯醚的噻唑酰胺类化合物相比，本发明所示化合物不仅对水稻纹枯病、大豆锈病具有非常优异的防治效果，而且对油菜菌核病菌、小麦纹枯病菌、番茄早疫病菌和烟草赤星病菌等植物病原真菌具有很好的抑制效果。
本发明分别提供了如式I和式II所示的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物：
本发明中优选的技术方案为，所述式I和式II所示化合物的结构为上述中的至少一种。
另一方面，本发明提供了制备化合物I和II所需关键中间体2-甲基-4-二氟甲基-5-噻唑甲酸(式C化合物)和2-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(式G化合物)的制备方法。
反应式(1):
反应式(2):
反应式(3):
反应式(4):
本发明与现有技术相比具有如下优点：
反应式(1)是目前现有技术中工业生产1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(式A化合物)主要的合成路线。其中，化合物A是制备氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羟胺等十多种吡唑类SDHIs杀菌剂的关键原料，然而由于化合物A合成过程中不可避免的会产生异构体(式B化合物)，导致终产品的质量和收率均受到影响。此外，反应式(1)合成过程中需要用到剧毒、易爆的甲基肼，导致工业生产中存在比较大的安全隐患。
本发明中反应式(2)合成路线简单，采用硫代乙酰胺替代甲基肼在工业生产中可以避免剧毒、易爆物甲基肼使用带来的安全隐患而且原料成本更低，同时又可以有效地避免异构体的产生。
反应式(3)所述为现有技术中同类杀菌剂氟苯醚酰胺(WO 2015/058444 Al)的合成路线，其所需原料3-氯-4-氟三氟甲苯(式D化合物)的价格要比本发明中反应(4)所需要用到的原料2-氟-5-溴三氟甲苯(式F化合物)的价格高，因此本发明所述化合物的生产成本更低，更加具备市场竞争力。
本发明还提供了如式I和式II化合物在防治作物病害中的应用。其中，所述作物病害为水稻纹枯病、大豆锈病、小麦纹枯病、油菜菌核病、小麦白粉病、黄瓜白粉病、玉米锈病、玉米纹枯病、稻瘟病和黄瓜霜霉病中的至少一种。
合成试验表明本发明所述化合物具备合成简单、收率高、原料价格低以及工业生产更加安全等优势；杀菌活性测试结果表明，无论是含药培养基离体测定试验还是活体盆栽试验，所选取的化合物I和II均展现出了高效的杀菌活性，其中化合物I对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌和小麦纹枯病菌等的抑制效果均要优于同类杀菌剂噻呋酰胺和氟苯醚酰胺，化合物II对小麦纹枯病菌展现了最优的抑制效果；细胞毒性试验表明化合物I具有极低的细胞毒性；大鼠经口急性毒性试验表明化合物I对雌雄SD大鼠的急性经口急毒LD50值均高于2500mg/kg。因此，本发明所述化合物I或II，十分具备开发为用于防治水稻纹枯病、大豆锈病、油菜菌核病、小麦纹枯病等常见作物病害的绿色杀菌剂的前景。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为是对本发明的限制。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据该附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例中化合物I和噻呋酰胺对水稻纹枯病菌的离体实验(平板)示意图，其中1A–1G表示商品化杀菌剂噻呋酰胺分别在2mg/L、0.2mg/L、0.05mg/L、0.025mg/L、0.0125mg/L、0.00625mg/L和0.003125mg/L浓度下的抑菌效果；2A–2G表示本发明中化合物I分别在2mg/L、0.2mg/L、0.05mg/L、0.025mg/L、0.0125mg/L、0.00625mg/L和0.003125mg/L浓度下的抑菌效果；H为未加药剂处理的空白对照。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
合成实例
实施例1 2-甲基-4-二氟甲基-5-噻唑甲酸的制备
2-甲基-4-二氟甲基-5-噻唑甲酸的合成参见专利(CN 119101010 A)。
反应瓶中加入二氟乙酰乙酸乙酯(13.5g,81.3mmol)和10mL二氯甲烷，在冰水浴搅拌条件下缓慢滴加磺酰氯(12.1g,89.6mmol)，滴毕，升至室温反应12小时后将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，脱溶得到16.5g2-氯二氟乙酰乙酸乙酯，直接用于下一步反应。
反应瓶中加入硫代乙酰胺(7.1g,94.7mmol)和20mL乙腈，室温搅拌下缓慢滴加2-氯二氟乙酰乙酸乙酯(15.8g,78.8mmol)和10mL乙腈的混合溶液，滴加完毕，室温反应3小时，然后滴加三乙胺(23.9g,236.2mmol)，滴毕，升温至回流反应1小时。反应完毕，反应液冷却至室温，减压脱溶除去乙腈和三乙胺，然后加入20％氢氧化钠水溶液回流反应2小时，反应完毕，反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取除去过量的硫代乙酰胺等物质，水层用盐酸调节pH 2～3，搅拌0.5小时，静置，抽滤并干燥得2-甲基-4-二氟甲基-5-噻唑甲酸10.7g。
实施例2化合物I和II的制备
反应瓶中加入2-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(0.662g，2.0mmol，合成方法参考WO 2015/058444Al)，溶于10mL二氯甲烷，然后加入三乙胺(0.606g，6.0mmol)，于冰水浴条件下边搅拌边缓慢滴加4-(二氟甲基)-2-甲基噻唑-5-羰基氯(0.508g，2.4mmol，合成方法参考专利CN 106349183 A)的10mL二氯甲烷溶液。滴毕，升至室温下反应5小时。反应完毕，将反应液倾入30mL水中，用二氯甲烷萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸回收二氯甲烷。残余物通过柱层析提纯(淋洗液：乙酸乙酯:石油醚＝1:7)得到0.756g化合物I。
化合物II的制备方法如同化合物I的合成方法。
化合物I核磁与质谱数据：淡黄色固体，熔点116.5–117.8℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.16(t,J＝54.4Hz,1H),7.13(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),2.75(s,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.97,157.55,153.49,149.05(d,J＝24.7Hz),144.78,136.62,132.92,130.68–130.48(m),129.51,125.66,125.59,123.42–122.41(m),122.49(q,J＝273.2Hz),121.94,120.16,118.49,116.17,109.68(t,J＝237.8Hz),19.62.HRMS(ESI):Calcd for C19H12BrF5N2O2S[M+Na]+:528.9615,found 528.9612.
化合物II核磁与质谱数据：白色固体，熔点106.3-108.0℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.18(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.17(t,J＝54.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),2.75(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.95,157.55,154.91,149.32(t,J＝24.7Hz),144.34,132.79,129.56,128.72(q,J＝5.0Hz),127.57,126.95,125.93,125.68,123.18(q,J＝272.6Hz),122.00,121.41,120.70–119.58(m),118.82,109.59(t,J＝237.7Hz),19.62.HRMS(ESI):Calcd for C19H12BrF5N2O2S[M+Na]+:528.9615,found 528.9609.
制备例1
在本实验室现有技术CN 119101010 A基础上，更进一步优化合成了如下式(1)所示的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物用于对比，其编号如表1所示。
表1
制得的上述化合物的部分核磁数据如下：
对比化合物5核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.24–7.12(m,3H),7.11(t,J＝54.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),2.73(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.98,157.41,156.75,148.23(t,J＝25.1Hz),145.21,133.75,132.67(q,J＝33.0Hz),130.78,129.43,125.48,125.13,123.65(q,J＝272.3Hz),121.62,121.50,120.88–120.73(m),118.40,115.51(q,J＝3.9Hz),110.07(t,J＝237.7Hz),19.54.
对比化合物7核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.18(t,J＝54.2Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.08(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),2.76(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.88,157.44,150.28,148.73(t,J＝24.8Hz),145.66,133.47–133.35(m),130.85,130.41,128.48,128.43,126.78,125.28,124.58,121.63,121.55,116.39,109.82(t,J＝237.8Hz),19.60.
对比化合物8核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(s,1H),7.26–7.09(m,3H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),6.93(s,2H),2.74(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.08,157.76,157.37,148.05(t,J＝25.5Hz),144.50,136.04,134.01–133.65(m),129.60,125.65,125.55,124.28,121.72,119.04,116.86,110.19(t,J＝237.7Hz),19.54.
对比化合物9核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52(d,J＝9.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.46(s,2H),7.35–6.90(m,4H),2.73(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.30,157.64,157.41,147.96,144.24,133.66(q,J＝33.9Hz),129.75,126.14,125.77,122.89(q,J＝272.9Hz),122.14,118.94,118.15,117.52–117.34(m),110.53(t,J＝237.5Hz),19.50.
对比化合物11核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.33–7.04(m,4H),7.02(s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),2.76(s,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.89,157.43,152.10,148.79(t,J＝25.1Hz),145.18,133.59,133.37,131.69,128.69,125.72,125.36,124.97,124.15,121.63,120.66,117.01,109.81(t,J＝237.8Hz),19.61.
对比化合物12核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.28(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.17(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.06(t,J＝54.3Hz,1H),6.95(t,J＝7.9Hz,2H),2.74(s,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.21,157.44,156.14,148.17(t,J＝25.4Hz),143.97,134.65,133.57,132.39,129.48,126.24,125.72,122.30,121.94,118.96,118.55,117.30,110.13(t,J＝237.6Hz),108.43,19.56.
对比化合物13核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.48(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.18(m,1H),7.17–7.10(m,1H),7.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(t,J＝52.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),2.75(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.09,157.46,153.39(d,J＝252.0Hz),148.16(t,J＝25.2Hz),146.54(d,J＝11.5Hz),145.14,133.80,128.94,127.66(d,J＝6.7Hz),125.94(q,J＝271.9Hz),125.44,125.32,122.38–122.19(m),121.83,120.72,117.31,115.11(dd,J＝21.0,3.7Hz),110.17(t,J＝237.7Hz),19.56.
对比化合物16核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J＝8.1Hz,1H),8.46(s,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.14(t,J＝53.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),2.75(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.03,157.49,155.85,148.71(t,J＝25.1Hz),144.70,133.33,131.65–131.38(m),129.17,127.70(q,J＝33.7Hz),126.27(m),125.58,125.55,123.16(q,J＝272.5Hz),121.99,119.02,118.12,114.38,109.89(t,J＝237.8Hz),19.60.
对比化合物17核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.24(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),7.16(t,J＝54.1Hz,1H),7.15–7.03(m,4H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),2.75(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.91,157.45,153.95(d,J＝253.2Hz),148.86–147.95(m),146.13,141.86(d,J＝11.6Hz),133.62,130.38(d,J＝8.6Hz),128.29,125.25,125.21,124.42,122.51,121.49,118.18(d,J＝21.3Hz),115.85,109.95(t,J＝237.7Hz),19.57.
对比化合物33核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.44(s,1H),7.25–7.13(m,2H),7.12(s,2H),7.11(t,J＝52.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),2.74(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.06,157.81,157.37,148.41–147.79(m),144.56,133.80,129.76,129.55,125.63,125.56,123.66,121.72,120.24,118.93,110.18(t,J＝237.6Hz),19.56.
对比化合物35核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(t,J＝54.3Hz,1H),7.19–7.02(m,3H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),2.75(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.87,157.34,154.22,148.15(t,J＝25.1Hz),145.98,133.93,132.51,132.36,128.40,128.25,125.29,124.86,123.96,121.18,119.45,116.20,110.07(t,J＝237.6Hz),19.55,15.73.
对比化合物38核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.25–7.09(m,3H),7.11(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),2.74(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.98,157.41,156.76,148.54–147.93(m),145.21,133.76,133.38–131.98(m),130.78,129.44,125.48,125.14,121.62,121.50,120.95–120.72(m),118.40,115.63–115.43(m),110.08(t,J＝237.7Hz),19.55.
测试例1
本测试例用于测定实施例2和制备例1制得的化合物(含现有技术中化合物I-1和I-2)对多种植物病原真菌的离体抑菌活性。
供试植物病原真菌水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata)和小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)。
1.实验方法
采用菌丝生长速率法。用十万分之一分析天平称量目标化合物并将其溶解在DMSO中，制备浓度为10g/L的母液。将母液加入PDA培养基中，目标化合物初筛的浓度为20mg/L。将不含待测化合物的纯DMSO加入PDA培养液中作为空白对照，噻呋酰胺和氟苯醚酰胺为阳性对照。从PDA培养的真菌菌落边缘取出直径为5mm的新鲜菌饼，将其接种在上述PDA培养基上，三次重复，待空白对照组菌丝生长达到培养皿直径的2/3时，采用十字交叉法用游标卡尺测量菌饼直径(mm)，计算其平均值。相对抑制率(％)根据以下公式计算：
2.实验结果
通过对实施例2和制备例1制得的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物进行抑菌活性测试发现，化合物I和II是所有测试化合物中整体抑菌活性最优的两个化合物，其不仅对水稻纹枯病菌同样具有十分优秀抑制效果，而且对油菜菌核病菌、小麦纹枯病菌、番茄早疫病菌和烟草赤星病菌等也具有很好的抑制作用。
图1为本发明实施例中化合物I和噻呋酰胺对水稻纹枯病菌的离体实验(平板)示意图。如图1所示，化合物I在极低浓度下对水稻纹枯病菌仍然具有很好的抑制效果，其对水稻纹枯病菌的抑制效果显著优于同类商品化杀菌剂噻呋酰胺。
含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物抑菌活性测定结果(见表2至表6)。
由表2结果可知，化合物I和II对水稻纹枯病菌的EC50值分别低至0.0043和0.0070mg/L，在同一测试方法和条件下的测试结果显示本发明化合物的抗水稻纹枯病菌活性要优于现有技术中的对比化合物I-1和I-2以及阳性对照噻呋酰胺、氟苯醚酰胺和啶酰菌胺。其中，化合物I对水稻纹枯病菌的抑制效果最为突出。
表2
由表3结果可知，化合物I和II对油菜菌核病菌也表现出了优异的的抑制效果，优于同为噻唑酰胺类杀菌剂的噻呋酰胺。值得注意的是，化合物I在抗油菜菌核病菌活性上显著优于阳性对照噻呋酰胺、氟苯醚酰胺、啶酰菌胺以及对比化合物I-1和I-2。
表3
由表4结果可知，化合物I对番茄早疫病菌具有较好的抑制效果，虽然化合物I对番茄早疫病菌的抑制效果相比氟苯醚酰胺要略差，但其抑制效果要优于同类杀菌剂噻呋酰胺和对比化合物I-1和I-2。
表4
由表5结果可知，化合物I对烟草赤星病菌也具有较好的抑制效果。化合物I对烟草赤星病菌的抑制效果与杀菌剂噻呋酰胺和氟苯醚酰胺相当。
表5
由表6结果可知，化合物II对小麦纹枯病菌表现出最为优秀的抑制效果，其抗小麦纹枯病菌作用是所有测试化合物中最好的。化合物I抗小麦纹枯病菌效果仅次于化合物II。
表6
测试例2
本测试例用于测定实施例化合物I和阳性对照噻呋酰胺和氟苯醚酰胺对水稻纹枯病的防治效果(数据由上海晓明检测技术服务有限公司提供)。
测试方法为：称取适量待测化合物并用DMF溶解，用0.1％吐温80水溶液配制成20000mg/L的母液。然后用0.1％吐温80溶液水依次稀释配置成试验药液。用喉头喷雾器将药剂均匀喷施于两叶一心期的水稻叶片上，每处理3次重复，喷施后放置于室内自然晾干。药剂处理后24h，将3cm×3cm的水稻纹枯病菌丝块，夹放于水稻苗茎基部，每盆苗2个菌丝块，菌丝面朝水稻茎杆于玻璃保湿柜中培养，温度25～28℃，湿度>90％，光/暗比为12h/12h。接种菌块后6d，按照菌丝生长高度占植株高度的比例进行分级调查。
化合物对对水稻纹枯病的防治效果如下表7所示。
表7
从表7可以看出，化合物I对水稻纹枯病具有很好的防治效果，其对水稻纹枯病的防治效果显著优于阳性对照噻呋酰胺和氟苯醚酰胺。
测试例3
本测试例用于测定实施例化合物I和阳性对照丙硫菌唑、氟苯醚酰胺和苯醚唑酰胺对大豆锈病的防治效果(数据由上海晓明检测技术服务有限公司提供)。
测试方法为：称取适量待测化合物并用DMF溶解，用0.1％吐温80水溶液配制成20000mg/L的母液。然后用0.1％吐温80溶液水依次稀释配置成试验药液。温室培养两叶期大豆作为大豆锈病(Phakopsorapachyrhizi)的试验寄主植物。用本申请化合物按照设计浓度进行叶面喷雾处理。另设喷清水的空白对照，3次重复，处理后24h后进行病菌接种。接种后，将植物放在人工气候室中保湿培养(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：95–99％)。试验材料培养24h后，移置温室培养。11d后待对照充分发病后进行化合物防病效果评估。结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》，用100～0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度。
化合物对大豆锈病的防治效果如下表8所示。
表8
从表8可以看出，化合物I、丙硫菌唑、氟苯醚酰胺和苯醚唑酰胺在高浓度下对大豆锈病的防效均达到了100％，低浓度下(0.25mg/L)本发明化合物I展现了更好的防效，其对大豆锈病的防效略优于丙硫菌唑和苯醚唑酰胺，显著优于氟苯醚酰胺。
测试例4
本测试例用于测定实施例化合物I和阳性对照噻呋酰胺的细胞毒性。
测试方法为：用1640完全培养基将转化的人肝上皮细胞(THLE-2)和人正常肺上皮细胞(BEAS-2B)细胞在37℃、5％的CO2培养箱中培养至对数生长期，然后将细胞分别接种于96孔板中，过夜后弃去旧培养基，加入含待测浓度化合物的培养基(对照组加入等比例稀释的DMSO溶剂)，置于CO2恒温培养箱中培养24h，然后弃去96孔板中培养基，每孔加90μL新鲜培养基和10μLCCK8工作液，在培养箱中继续孵育2h，再避光振摇15min，使用酶标仪在490nm波长处测定溶液的吸光度。
化合物对THLE-2、BEAS-2B细胞毒性数据如下表9所示。
表9
从表9可以看出，化合物I和阳性对照噻呋酰胺对THLE-2和BEAS-2B两种细胞均具有非常低的细胞毒性，二者对THLE-2细胞的安全性均很高，无明显差异；化合物I在高浓度下对BEAS-2B细胞的毒性显著低于商品化杀菌剂噻呋酰胺。
测试例5
本测试例用于测定实施例化合物I对大鼠的急性经口毒性。
测试方法为：按GB/T 15670.4—2017《农药登记毒理学试验方法第4部分：急性经口毒性试验概率单位法》进行限量试验，设2500mg/kg一个剂量，以10只SPF级Sprague-Dawley(SD)大鼠为试验动物，雌雄各半，经口一次灌胃染毒，观察期为14d。
试验结果表明，动物染毒后未见明显中毒症状及死亡。14d观察期内存动物活动正常，体重正常增长，未见死亡，试验结束时将大鼠处死并进行大体解剖未见各脏器有肉眼可见的病变。按限量法，得出化合物I对大鼠经口LD50大于2500mg/kg，结果见表10。
表10
按农业部《农药登记资料规定》[中华人民共和国农业部令(2007)第10号]中农药产品毒性分级及标识，根据表10数据显示本发明化合物对大鼠急性经口毒性属低微毒级别。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物，其特征在于：该化合物的结构如式I或式II所示，
2.根据权利要求1所述的含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物的制备方法，其特征在于式I所示的化合物需要通过下面所示的反应式制备得到，如下反应式中：
合成反应式中式2化合物所需氯代试剂选自磺酰氯、N-氯代丁二酰亚胺；由式2化合物和硫代乙酰胺反应合成式3化合物所需溶剂选自乙腈、1,2-二氯乙烷和乙醇；由式6化合物和式7化合物合成式8化合物过程中，所用的碱性物质包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠，且此步反应中可加入催化量的相转移催化剂，如四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述含二苯醚的二氟甲基噻唑酰胺类化合物在制备防治作物病害试剂中的应用，其中，所述作物病害为水稻纹枯病、稻瘟病、大豆锈病、大豆疫霉根腐病、大豆霜霉病、小麦纹枯病、小麦白粉病、小麦赤霉病、小麦锈病、油菜菌核病、黄瓜白粉病、黄瓜灰霉病、黄瓜霜霉病、玉米锈病、玉米纹枯病、玉米花叶病和番茄早疫病中的至少一种。
4.一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括权利要求1所述化合物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为1～99.9重量％。
6.根据权利要求4或5所述的杀菌剂，其中，该杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、粉剂、粒剂、水剂中的至少一种。
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