CN1293869C - 用于将锌递送到鼻粘膜的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于将较少有效量活性物质通过鼻粘膜递送到体内的粘性凝胶。

Description

用于将锌递送到鼻粘膜的方法和组合物

本发明涉及用于将较少有效量物质递送到体内血液的组合物和方法。

更具体来说，本发明涉及用于将较少有效量物质递送到鼻粘膜的方法和组合物。

一方面，本发明涉及使锌保持为用于递送到鼻粘膜的离子状态的组合物。

另一方面，本发明涉及保持物质与鼻粘膜长时间直接接触的组合物。

感冒是一种出现频率最高的人类疾病之一，占发病率的极多数并带来严重经济损失。锌离子是已知的体外和体内有效的杀鼻病毒药剂。

在一项1991年报道的体内研究中，双盲临床试验证实了口服葡萄糖酸锌/甘油锭剂的有效性。在该项试验中使用的锭剂含有由179毫克葡萄糖酸锌三水合物提供的23毫克锌，这179毫克葡萄糖酸锌三水合物在口腔中提供浓度为13.1mM的锌离子。在该项试验期间，将锭剂以2小时间隔给药使得感冒平均持续时间缩短了42％，并且如果在感冒症状开始2天内开始用锭剂进行治疗的话，则感冒发生率以及严重程度都会显著下降。另一项1992年报道的研究(Zarmebo J.E.，Godfrey J.C.，GodfreyN.，《药物科学杂志》(J Pharm Sci)1992；81：128-130)证实了上述1991年研究的结果。很快这些研究结果就广为人知了，有许多公司开始将它们自己的锌锭剂感冒药的改进物推入市场。

虽然锌锭剂通常对治疗感冒有益，但是该锭剂仍具有几种缺点。首先，葡萄糖酸锌锭剂中的大多数锌是在口腔中释放。然而，据信抗病毒活性的主要位点是鼻腔(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《医学假说》(Medical Hypothesis)1996；46；295-302)。据推测，一些由锭剂在口腔中释放的锌离子到达鼻腔，其中锌与病毒ICAM-1受体结合，并抑制鼻病毒与鼻粘膜细胞的结合以及抑制其感染鼻粘膜细胞。锭剂中的锌离子或其它物质从口腔到达鼻腔所遇到的困难限制了该锭剂的有效性。此外，在充血个体中，从口腔到达鼻腔的通道可能完全被堵塞，从而使得锭剂无效。

锌锭剂的另一个缺点是产生严重的副作用。在一项实验中，20％受试者抱怨有恶心感觉，8％受试者抱怨有不良味道反应(Novick S.G.，Godfrey J.C.，Godfrey N.J.，Wilder H.R.，《医学假说》(MedicalHypothesis)1996；46；295-302)。对于恶心，据认为是由于肠道中的过量锌阻碍了铜吸收，妨碍身体吸收足量的铜会导致多种不适病症。过度使用锌锭剂可导致铜缺失。

我们已经发明了用于将锌离子(带正电荷的锌离子)和其它活性物质递送到鼻上皮粘膜、同时不具有通常由锭剂所带来的缺点的新凝胶组合物和方法。本发明组合物保持锌离子或其它活性物质与鼻粘膜直接接触、优选有至少15分钟的长时间接触，并将锌或其它活性物质递送到鼻粘膜和鼻粘膜血液内。

当本发明凝胶组合物是顺势治疗组合物时，其包含75％-99.999％重量的至少一种载体和较少有效量活性物质。在本发明凝胶组合物中，较少有效量包括0.0000001％-5.0％重量的活性物质。

当本发明凝胶组合物是药物组合物时，其包含75％-99.999％重量的至少一种载体和较少有效量的活性物质。在本发明凝胶组合物中，较少有效量包括0.0000001％-10.0％重量的活性物质。本领域技术人员应当理解，低浓度的活性物质可以不认为是顺势治疗，但仍对身体有益。在本说明书中，相信这种“非顺势治疗”浓度的活性物质可用于制备药物组合物。

本发明凝胶组合物是顺势治疗组合物、并且锌是活性物质时，所述组合物包含0.185％-2.8％重量(约4mM-60mM)、优选0.9％-2.0％重量(约20mM-44mM)的葡萄糖酸锌。在组合物中，每0.1％重量的葡萄糖酸锌提供约0.014％重量浓度的锌离子(即约2.2mM锌离子)。本发明凝胶组合物中，需要至少4mM浓度的锌离子，以确保在组合物和鼻粘膜界面，组合物能提供足够高浓度的锌离子。

本发明组合物的粘度为2500-40000厘泊、优选为5000-20000厘泊。本发明组合物的粘度很重要，这是因为粘性有助于维持鼻腔内的组合物与鼻粘膜或粘膜上的粘液接触。当粘度低于约2500厘泊时，组合物有可能在重力作用下流出鼻腔。当粘度超过约40000厘泊时，组合物的稠度会阻碍锌离子通过组合物扩散到鼻粘膜内。在开发本发明组合物期间，曾经考虑但是放弃了鼻用喷雾剂，这是因为包含喷雾剂的液体粘度低低使得该液体在重力作用下会流出鼻腔，阻碍了喷雾剂与鼻粘膜长时间接触。鼻用喷雾剂的有效作用通常不到5分钟就基本上消失了。同样，也不相信将组合物涂敷在拭子或鼻塞上是有效的，这是因为由棉花或海绵材料等构成的拭子或鼻塞会保留组合物，并且置于拭子或鼻塞表面上并与鼻粘膜直接接触的组合物消散后，阻碍了补给的组合物递送与鼻粘膜接触。

如上所述，在进行本发明期间，我们放弃了鼻用喷雾剂。作为关于含锌鼻用喷雾剂的现有技术，US 568832涉及抗变态反应喷雾制剂，公开了并要求保护治疗变态反应病症的方法，其中是将喷雾溶液施加在患有变态反应性病症的哺乳动物的眼睛或呼吸道上。该喷雾溶液包含无毒、抗变态反应有效量的锌离子，其中锌离子的浓度低于引起粘膜刺激的浓度。该喷雾溶液中的锌离子大多数是未螯合锌，并且在溶液中呈游离离子形式，其中该溶液中锌离子的含量为约0.002％-0.12％(w/v)。用该喷雾溶液治疗的变态反应性病症可包括枯草热和哮喘。该喷雾溶液可选自主要水溶液和主要盐水溶液；锌离子含量可以为约0.04％(w/v)；以含有锌的无机酸盐作为溶质；可含有选自硫酸锌和氯化锌的溶质；可配制成约0.05-0.5ml或0.2ml的等分量；和/或可含有至少一种其它可药用组分。所述其它可药用组分可选自抗组胺药、香料和活性组分；或可包含抗坏血酸盐。US 5688532还公开了并要求保护将锌化合物对患有变态反应病症的哺乳动物给药来治疗变态反应病症的改进方法。改进基本上包括，将包含无毒、抗变态反应有效量的锌离子的溶液喷到患有变态反应病症的哺乳动物的眼睛或呼吸道中。该溶液包含低于引起粘膜刺激的浓度的锌离子。该喷雾溶液中的锌离子大多数是未螯合锌，并且在溶液中呈游离离子形式。该溶液中锌离子的含量为约0.002％-0.12％(w/v)。

US 5622724公开了并要求保护治疗感冒症状的方法，包括将包含无毒、治疗症状有效量的、基本上未螯合的锌离子化合物溶液的喷雾溶液给药。该溶液含有浓度为约0.004％-约0.12％(w/v)的基本上未螯合的锌离子。将该溶液喷到需要治疗的患者的鼻孔和呼吸道内。该溶液可选自水溶液和盐水；还可包含有效量的调味剂和/或香味增强剂；锌离子含量可以为约0.04％(w/v)；或可主要由基本上未螯合的锌离子化合物和至少一种可药用载体组成。基本上未螯合的锌离子化合物可包括锌的无机酸盐；可包括选自硫酸锌和氯化锌的盐；或可包括硫酸锌。以大于0.2％、尤其是大于0.4％的浓度使用氯化锌不是优选的，这是因为，正如本领域内众所周知的，氯化锌具有腐蚀性。本发明所用载体可包括0.05％-5.0％重量的甘油。甘油是重要并且优选的，因为它能使锌保持离子状态直至锌与鼻粘膜和/或鼻粘膜上的粘液接触。在本发明的开发期间所遇到的一个问题是，确定能将锌维持在离子状态的载体。

使用锌作为活性物质的本发明凝胶组合物，优选可使锌离子通过组合物扩散到鼻上皮粘膜或上皮粘膜上的粘液中。这有助于连续有效地提供锌离子，因为组合物通过扩散能继续提供锌，而无需相邻于鼻上皮粘膜上(上皮粘膜上的粘液上)的组合物部分溶解或消散，并再曝露于含锌离子组合物的新鲜部分。如上所述，据信粘度超过40000厘泊的组合物会防碍锌通过组合物扩散。本说明书所提及的粘度测试是用低剪切速度和给定转速下测定牛顿或非牛顿材料的表观粘度用的BrookfieldSyncho-Lectric粘度计测定的(ASTM D1824-87)。也参见ASTMD1084-88、ASTM D2196-86和其它涉及粘度测定的ASTM方案。

我们还发明了将较少有效量的金属递送到血液中的方法。所述金属是活性物质。该方法包括提供粘性递送组合物的步骤。该递送组合物包含90％-99.995％重量的至少一种载体，和小于1.5％重量的金属。该组合物的粘度为2500-40000厘泊。该方法还包括将该递送组合物涂于鼻腔内，与鼻粘膜直接接触、并保持该递送组合物与鼻粘膜接触至少10分钟的步骤。

在本发明另一实施方案中，我们提供了将较少有效量的活性物质递送到血液内的改进方法。该方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一种载体、和较少有效量的活性物质的粘性递送组合物的步骤。该组合物的粘度为2500-40000厘泊。该方法还包括将该递送组合物涂于鼻腔内的步骤。鼻腔包括粘液、纤毛和鼻粘膜。该递送组合物涂抹方式要使第一部分组合物至少与鼻粘膜直接接触，第二部分组合物至少与鼻腔内的粘液直接接触，至少第三部分组合物至少与鼻腔内的纤毛直接接触。该方法还包括使第一部分递送组合物与鼻粘膜接触至少10分钟的步骤。

在本发明另一实施方案中，我们提供了将较少有效量活性物质递送到血液内、并通过增强活性物质渗透身体的能力，来缩短活性物质递送到血液内所需时间的改进方法。该改进方法包括提供至少一种载体的措施；提供至少一种活性物质的措施；和提供至少一种渗透促进剂来促进活性物质渗透鼻腔内鼻粘膜的措施。鼻腔还包括粘液和纤毛。该改进方法还包括将载体、活性物质、和渗透促进剂混合，制备包含75％-99.999％重量的所述载体、较少有效量活性物质和较少有效量渗透促进剂的粘性递送组合物的措施。该组合物的粘度为2500-40000厘泊。该方法还包括下述措施：即将该递送组合物以下述方式给药，即第一部分组合物至少与鼻粘膜直接接触，第二部分组合物至少与鼻腔内的粘液直接接触，至少第三部分组合物至少与鼻腔内的纤毛直接接触；并使第一部分递送组合物与鼻粘膜接触至少10分钟。

在另一本发明实施方案中，我们提供了将较少有效量活性物质递送到血液内、并通过增加活性物质与身体接触的表面积来缩短活性物质穿过鼻粘膜进入血液内所需时间的改进方法。该改进方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一种载体、和较少有效量的活性物质的粘性递送组合物的步骤。该组合物的粘度为2500-40000厘泊。该方法还包括将该递送组合物涂于鼻腔内的步骤。鼻腔包括粘液、纤毛和鼻粘膜。将该递送组合物以下述方式给药，即第一份组合物至少与鼻粘膜直接接触，第二份组合物至少与鼻腔内的粘液直接接触，至少第三份组合物至少与鼻腔内的纤毛直接接触。该改进方法还包括增强鼻腔内纤毛的活动性的措施。

在本发明另一实施方案中，我们提供了控制较少有效量活性物质被递送到血液内的速度的改进方法。该改进方法包括提供含有75％-99.999％重量的至少一种载体、和较少有效量的活性物质的粘性递送组合物的措施。该组合物的粘度为2500-40000厘泊。该方法还包括下述步骤：在选定温度和选定压力下确定活性物质通过载体扩散的载体扩散速度；在选定温度和压力下确定当该递送组合物与鼻粘膜接触时活性物质透过鼻粘膜的膜扩散速度；选择至少一对包括载体扩散速度和膜扩散速度的扩散速度对；将一定组分加入该粘性递送组合物中，制备出其中扩散速度对之一的扩散速度被改变的改良粘性递送组合物。

下述实施例描述了本发明优选的实施方案，这只是为了举例说明，而不是对本发明范围的限制。在这些实施例中，除非另外指出，否则所有比例都按重量计。

实施例1

通过将纯化水、甘油、聚羧乙烯(carbopol)、和葡萄糖酸锌混合在一起，制得1升凝胶组合物。该凝胶组合物含有：

组分                        重量百分含量

纯化水                      97.0

甘油U.S.P.                  2.0

聚羧乙烯940nf               0.5

葡萄糖酸锌(锌离子源)        1.5(浓度为33.3mM)^*

^*葡萄糖酸锌的分子量约为450g/摩尔，乘以0.0333摩尔葡萄糖酸锌/升，给出约15克/升凝胶组合物的重量含量。

在本发明凝胶组合物中，葡萄糖酸锌的含量优选为0.185％-2.8％(按重量计)(约4mM-60mM)，优选为0.9％-2.0％(按重量计)(约20mM-44mM)。载体在本发明凝胶组合物中可按需改变，但组合物优选包含90.0％-99.0％纯水、0.05％-5.0％重量的甘油(也起使锌离子保持其离子状态作用的增稠剂)、和0.000001％-5.0％重量、优选0.1％-3.0％重量的碳水化合物或其它增稠剂。碳水化合物类增稠剂是优选的。其它可使用的增稠剂包括：角叉菜胶、糖、瓜尔胶、和甲基纤维素。载体中的甘油产生能容许锌离子从其中迅速扩散的基质。甘油也是优选的，这是因为甘油能携带锌离子溶入并渗透粘液和鼻上皮粘膜。

                        实施例2

将250微升实施例1含锌凝胶置于一名健康的39岁男性白种人患者的一个鼻通道内。然后将250微升实施例1含锌凝胶置于该患者的另一个鼻通道内。因此，总共有500微升实施例1凝胶涂到患者鼻子内。第一部分凝胶与至少一部分鼻上皮粘膜接触。第二部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分粘液接触。第三部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分纤毛接触。该凝胶保持与至少一部分鼻上皮粘膜、纤毛和粘膜上的粘液接触。4小时后，该含锌凝胶已完全消散。

                        实施例3

重复实施例2，只是受试者是一名已经出现一天轻微感冒症状的24岁美国非洲裔患者。该凝胶保持至少与一部分鼻上皮粘膜或粘膜上的粘液层接触。24小时后，该含锌凝胶已完全消散，并且该患者注意到其感冒症状的严重程度有显著减轻。

                        实施例4

重复实施例3，只是该含锌凝胶不对这名24岁美国非洲裔患者给药，也不进行任何其它治疗。24小时后，他没有觉察到其感冒症状的严重程度有任何减轻。

                        实施例5

重复实施例3和4，只是治疗的受试者是一名已经出现一天轻微感冒症状的15岁日本女孩。获得了类似结果。

                        实施例6

重复实施例3和4，只是治疗的受试者是一名已经出现两天感冒症状的50岁白人男子。获得了类似结果。

                        实施例7

重复实施例2，只是在正要涂该含锌凝胶之前测定鼻粘膜中的锌浓度，并在该凝胶涂到该受试者鼻通道内10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、和4小时后，测定鼻粘液中锌的浓度。所得结果如下：

测定时间                              锌浓度(重量比)

刚好在该含锌凝胶给药之前              0.003％

该含锌凝胶给药10分钟后                0.008％

该含锌凝胶给药半小时后                0.01％

该含锌凝胶给药1小时后                 0.01％

该含锌凝胶给药2小时后                 0.011％

该含锌凝胶给药3小时后                 0.012％

该含锌凝胶给药4小时后                 0.012％

                        实施例8

重复实施例1-6，只是组合物中锌离子浓度为20mM，以替代原来的33.3mM.获得了类似结果。

                        实施例9

重复实施例1-6，只是组合物中锌离子浓度为44mM，以替代原来的33.3mM。获得了类似结果。

                        实施例10

重复实施例1-6，只是组合物中锌离子浓度为10mM，以替代原来的33.3mM。获得了类似结果。

                        实施例11

重复实施例1，只是含锌凝胶组合物是用1.5％重量的NATROSOL(TM)(羟乙基纤维素)来代替聚羧乙烯、并且用96％重量的纯水来代替97％重量的纯水制得的。甘油和葡萄糖酸锌在凝胶组合物中的重量百分比都不变。

                        实施例12

重复实施例2-7，只是使用实施例11的含锌凝胶组合物替代实施例1含锌凝胶组合物。获得了类似结果。

                        实施例13

重复实施例8-10，只是使用实施例11的含锌凝胶组合物替代实施例1含锌凝胶组合物，并且将实施例11含锌凝胶组合物中锌离子的浓度按照实施例8-10所分别具体指出的浓度变化。获得了类似结果。

实施例11中使用的NATROSOL得自Hercules Coporation of 133North Market Street，Wilimington，Delaware 19894。羟乙基纤维素可得自其它销售商。

本发明的一个目的是，将顺势治疗浓度的金属、化学成分或其它活性物质经由鼻粘膜递送到血液内。这通常需要递送具体选定的滴定浓度(即较少有效量)的物质。如果将活性物质或组分以太高的浓度递送到血流内，可能会在体内产生不利的副作用。据信，依据本发明将较少有效量活性物质经由鼻粘膜递送到血流内是非常有利的，这是因为能迅速地将选择计量较少有效量的金属、化学成分、组合物、或其它活性物质递送到血流内。据信，口服递送顺势治疗滴定量的化学成分或组分一般是不实际的，这是因为化学成分在口腔中会降解。如上所述，本说明书所述的本发明凝胶组合物中顺势治疗浓度的活性物质，是指凝胶组合物中包含浓度0.0000001％-5.0％活性物质较少有效量。

如本说明书中所采用的意义，如果金属、化学成分、或其它组分或化学组合物能产生对机体有益的生理作用，则认为这些金属、化学成分等是活性物质。如果活性物质进入患者体内，则产生对机体有益的生理作用，活性物质对机体的骨骼系统、消化系统、呼吸系统、循环系统、生殖系统、泌尿系统、内分泌系统、皮肤或神经系统产生有益作用。活性物质产生有益生理作用的一个途径是帮助机体对抗疾病，另一途径是帮助机体痊愈，还有一个途径是改善机体内系统的功能。本领域技术人员将意识到，活性物质可列出很多化学组分，包括(但不限于)维生素、矿物质、胰岛素和其它多肽、尼古丁、基因、改变基因或促进基因形成或使基因失活的物质、和药物以及顺势治疗物质。

如在本说明书中所采用的意义，载体包括在本发明鼻用凝胶组合物中除了活性物质以外的所有组分。因此，载体包括本发明凝胶组合物的流体组分(即水、油、醇等)，包括该鼻用凝胶中的所有增稠剂(即甘油、角叉菜胶、糖、瓜尔胶、甲基纤维素等)，包括渗透促进剂(即脂质体、脱乙酰壳多糖、环糊精等)，以及包括所有除了活性物质以外的其它组分。

如在本说明书中所采用的意义，渗透促进剂的功能是促进活性物质穿过鼻粘膜，保护活性物质在穿过鼻粘膜时免受损害或改变，和/或在活性物质穿过鼻粘膜后能携带活性物质到达体内所需靶位点。膜渗透促进剂的实例包括脂质体、脱乙酰壳多糖、和环糊精。脂质体可将药物或其它活性物质包封起来，并且可在脂质体穿过鼻上皮粘膜时保护药物免受损害或改变。脂质体还可通过进入、穿越、和钻出包含一部分鼻粘膜的细胞来促进鼻上皮粘膜透过。还可将脂质体构建成不能被肝脏“识别”并被肝脏降解的“隐身”脂质体。例如，在脂质体中加入低浓度的聚乙二醇，可将脂质体转化成不能被肝脏“识别”和降解的“隐身”脂质体。还可将脂质体靶向递送到体内特异位点。例如，可从心脏组织取出抗原并用来制备抗体。将该抗体置于携带活性物质的脂质体中。当脂质体穿过鼻粘膜并进入体内时，抗体将与脂质体以及脂质体所携带的活性物质一起找出心脏上的抗原(相当于用来制备该抗体的抗原)。通过改变脂质体或鼻粘膜的自然特征以促进活性物质穿过鼻粘膜，蛋白酶抑制剂可能起到渗透促进剂作用。渗透促进剂在本发明鼻用凝胶中的浓度为0.000001％-5.0％。

如在本说明书中所采用的意义，基质包括液体(即水、油、醇等)和增稠剂(角叉菜胶、糖、瓜尔胶等)。

锌在鼻腔中起消充血剂作用，促进粘液排出并抑制新的粘液产生。薄荷醇也是消充血剂，并且可将其以0.000001％-0.10％(按重量计)的浓度加到本发明组合物中。薄荷醇是支气管扩张剂，能打开肺的空气通道并有助于排出粘液。

当把本发明含锌凝胶涂到鼻腔中时，锌离子就从凝胶基质扩散到鼻腔中的粘液或粘膜中。据信，锌在粘液或粘膜中的浓缩产生了抑制鼻上皮粘膜病毒感染的屏障。当锌离子被从凝胶中吸收到粘膜和其它鼻上皮细胞中时，凝胶基质使新的锌离子扩散到鼻粘膜内。该凝胶基质具有能促进锌通过凝胶基质扩散的胶束晶胞特征。

在本发明含锌凝胶中，锌离子的顺势治疗浓度为4mM-60mM，优选为20mM-44mM。除非本发明凝胶组合物中含有抗氧化剂或其它组分，以保护鼻上皮粘膜免受异常高浓度锌的不利作用，否则超过44mM的锌浓度是不优选的。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸和SOD。抗氧化剂在本发明凝胶组合物中的浓度为0.000001％-5.0％。

载体中的液体组分可以是水、油、和/或醇。液体组分可以是0％-100％的水、0％-100％的油、或0％-100％的醇。油的实例有多不饱和油、单饱和油例如ω3和ω6、以及DHA。醇的实例有乙醇。

当活性物质是脂溶性的时，可能需要单独使用或与水和/或醇一起使用油。脂溶性活性物质的实例有维生素A。脂溶性活性物质在本发明鼻用凝胶组合物中的浓度一般为0.000001％-4％(按重量计)。

本发明鼻用凝胶组合物可含有乳化剂，尤其当载体包括水和油时更是如此。甘油是乳化剂的一个实例，因为它有助于将水和油结合在一起，并有助于通过润湿粘膜来保护粘膜。乳化剂在本发明鼻用凝胶组合物中的浓度优选为0.000001％-5.0％。

蛋白、多肽、核酸、和氨基酸是本发明鼻用凝胶组合物的活性物质的其它实例。多肽不是蛋白质，而是通过将蛋白部分水解或通过合成获得的聚酰胺。多肽通过水解能生成氨基酸，但是多肽的分子量比蛋白质低。鼻粘膜通常不易接受蛋白，并有阻止蛋白和多肽、甚至最小的多肽进入并穿越鼻粘膜的趋势。鼻粘膜还有阻止氨基酸经过的趋势，然而，在有些情况下，鼻粘膜不阻止氨基酸经过，这是因为在鼻粘膜中有运输某些氨基酸的载体。酶通常是多肽。激素例如胰岛素、生长激素、和分泌素是多肽。胰岛素是多肽。

类蛋白酶抑制剂可起渗透促进剂作用，这是因为它们能促进活性物质穿过鼻粘膜。

为了增加本发明鼻用凝胶组合物中载体的粘度，如果需要的话，可使用羟基纤维素或其它增稠剂或组分来形成胶体溶液(即悬浮液)。增稠剂在组合物中的浓度优选为0.000001％-5.0％(按重量计)。

渗透促进剂可通过扩张或松弛鼻粘膜细胞间的紧密接合处来促进活性物质、脂质体、或另一渗透促进剂穿过鼻粘膜。作为非限制性实例，EDTA可螯合钙离子。通过将钙从细胞接合处取出，EDTA可松弛细胞接合处以促进活性物质、脂质体等穿过接合处。液体渗透促进剂包括水中的抗坏血酸、甘油与水的混合物、脱乙酰壳多糖与水的混合物、和溶血卵磷脂与油的混合物。渗透促进剂在本发明鼻用凝胶中的浓度为0.00001％-5.0％。

可用在本发明凝胶中的其它抗氧化剂包括绿茶儿茶素、表棓酸(epigallate)、和硒。抗氧化剂在本发明凝胶组合物中的浓度优选为0.000001％-5.0％。

在本发明实施过程中，改变活性物质透过载体、鼻上皮粘膜、或鼻子中的粘液的扩散速度很重要。

为了提高活性物质穿过鼻粘膜的速度，可增加渗透促进剂，例如维生素C或脂质体的浓度。鼻用凝胶可含有浓度为0.000001％-5.0％(按重量计)的凝胶渗透促进剂，如维生素C或脂质体。使本发明鼻用凝胶的粘性降低是提高活性物质穿过鼻粘膜的扩散速度的另一途径。当凝胶的粘性较低时，活性物质或携带活性物质的渗透促进剂可更自由地穿过鼻粘膜。

同样，活性物质透过本发明鼻用凝胶本身的扩散速度可通过下述途径来提高：降低本发明鼻用凝胶的粘性，或使用能促进活性物质通过鼻用凝胶扩散的脂质体或其它化学组分(借助携带活性物质或借助与鼻用凝胶相互作用来促进活性物质经过鼻用凝胶的穿过和扩散)。当活性物质在凝胶中的集中较不接近或不在凝胶-鼻粘膜接触面上时，活性物质通过鼻用凝胶本身的扩散速度很重要。当凝胶中活性物质在接近凝胶-鼻粘膜界面处或在该界面处的浓度变小时，需要活性物质能迅速地通过凝胶扩散以补充所述界面处的活性物质浓度。当活性物质被从凝胶吸收到鼻粘膜时，活性物质在凝胶-鼻粘膜界面上或接近该界面上的浓度就降低了。本发明鼻用凝胶可含有浓度为0.000001％-5.0％(按重量计)的脂质体或其它化学组分。

活性物质通过鼻腔中粘液的扩散速度可通过下述途径来提高：在本发明凝胶组合物中使用能促进鼻中粘液散开和干燥的类似于锌或盐的物质，或在本发明凝胶组合物中使用能促进活性物质穿过粘液的组分。粘液是蛋白质，并且具有与鼻上皮粘膜不同的特性。本发明凝胶组合物可含有浓度为0.000001％-5.0％(按重量计)的类似于锌或盐的物质。

促进活性物质扩散到鼻粘膜内的另一方法是将本发明鼻用凝胶在更大表面积的鼻粘膜上展开。该改进法的其中一种途径是增强纤毛的活动使之在鼻子中可以搅动或携载粘液或外来物质朝着咽喉后部运送。本发明鼻用凝胶可含有浓度为0.00001％-5.0％(按重量计)的化学组分，如溶菌酶以增强纤毛的活动性，并因此增强鼻用凝胶在涂到患者鼻子中之后向后方经鼻通道运送到患者咽喉后部的速度。增强纤毛的活动性可提高鼻用凝胶涂抹在鼻通道中较大表面积的速度。如在本说明书中所采用的意义，鼻通道是指鼻子内从距各鼻孔开孔约0.25-0.5英寸处开始并延伸到患者咽喉后部。鼻通道包括患者鼻子的各鼻孔部分。

可通过升华作用促进本发明凝胶中的活性物质在肺或鼻粘膜中的吸收。例如，在将本发明凝胶给到患者鼻中之前，可将樟脑或碘与本发明凝胶混合在一起。升华活性物质的浓度可按需而定，但是通常为0.00001％-5.0％(按重量计)。

在本发明鼻用凝胶中，将活性物质，例如锌保持在离子状态有时是重要的。提高活性物质保持其离子状态的可能性的一种方法是提高本发明鼻用凝胶的粘度。提高活性物质保持其离子状态的可能性的另一种方法是，使用活性物质在离子状态时不与该活性物质结合的增稠。例如，聚羧乙烯要与锌结合，因此当本发明凝胶组合物需要将锌保持在其离子状态时，聚羧乙烯不是优选的增稠剂。大多数增稠剂不与锌离子结合。抗坏血酸也与锌结合，因此，通常不将抗坏血酸与含有锌离子作为活性物质的凝胶组合物一起使用。而甘油有助于将锌和其它组分保持在其离子状态。

当本发明鼻用凝胶含有锌离子并用于治疗鼻病毒时，在患者鼻子的两个鼻孔中都使用凝胶是很重要的。在其它情况下，例如将维生素递送到患者血流中时，不需要在两个鼻孔中都施用凝胶。仅使用一个鼻孔可能就足够了。

当置于患者鼻孔中时会增稠的凝胶组合物可能是受欢迎的。能使鼻用凝胶粘度在施加到患者鼻中时提高的一个途径是，使用对温度敏感、且随患者鼻中温度增加而增稠的组分。另一个途径是，在将鼻用凝胶施加到患者鼻子之前，将两种或两种以上组分即刻混合。这两种组分产生的粘度大于每一种组分单独的组合物。

可将本发明鼻用凝胶包封在置于鼻中可溶解的胶囊或其它容器中。当容器溶解时，凝胶就与鼻粘膜接触。胶囊可由明胶、软柔性纸状水溶性材料、或当置于鼻腔中时能溶解或崩解或降解的所有其它所需材料制成。

                        实施例14

通过将纯水、甘油、聚羧乙烯、脂质体和胰岛素混合在一起制得1升凝胶组合物。该凝胶含有：

组分                    重量百分含量

纯水                    96.5

甘油U.S.P.              2.0

聚羧乙烯940nf           0.5

胰岛素                  0.5

脂质体(胰岛素载体)      0.5

                    实施例15

将200微升实施例14凝胶置于一名健康的39岁男性白种人患者的一个鼻通道内。然后将200微升实施例1含锌凝胶置于该患者的另一个鼻通道内。因此，总共有400微升凝胶被涂到患者鼻子内。第一部分凝胶与至少一部分鼻上皮粘膜接触。第二部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分粘液接触。第三部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分纤毛接触。该凝胶保持与至少一部分鼻上皮粘膜、纤毛和粘膜上的粘液接触。4小时后，该含锌凝胶已完全消散。

                    实施例16

通过将纯水、油、甘油、聚羧乙烯、脂质体和维生素A混合在一起制得1升凝胶组合物。该凝胶含有：

组分                    重量百分含量

纯水                    86.5

ω6(单饱和油)           10.0

甘油U.S.P.              2.0

聚羧乙烯940nf           0.5

维生素A                 0.5

脂质体(维生素A载体)     0.5

                        实施例17

将300微升实施例16凝胶置于一名健康的28岁中国女性患者的一个鼻通道内。因此，总共有300微升凝胶被给到该患者鼻子内。第一部分凝胶与至少一部分鼻上皮粘膜接触。第二部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分粘液接触。第三部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分纤毛接触。该凝胶保持与至少一部分鼻上皮粘膜、纤毛和粘膜上的粘液接触。4小时后，该含锌凝胶已完全消散。

                        实施例18

通过将纯水、醇、甘油、聚羧乙烯、和尼古丁混合在一起制得1升凝胶组合物。该凝胶含有：

组分                  重量百分含量

纯水                  87.25

醇                    10.0

甘油U.S.P.            2.0

聚羧乙烯940nf         0.5

尼古丁                0.25

                        实施例19

将150微升实施例18凝胶置于一名健康的50岁女性美国非洲裔患者的一个鼻通道内。因此，总共有150微升凝胶被涂到该患者鼻子内。第一部分凝胶与至少一部分鼻上皮粘膜接触。第二部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分粘液接触。第三部分凝胶与该患者鼻子中的至少一部分纤毛接触。该凝胶保持与至少一部分鼻上皮粘膜、纤毛和粘膜上的粘液接触。3小时后，该含锌凝胶已完全消散。

                        实施例20

将纯水、甘油、聚羧乙烯、、葡萄糖酸锌、和SOD混合在一起制得1升凝胶组合物。该凝胶组合物含有：

组分                     重量百分含量

纯水                     94.75

甘油U.S.P.               2.0

聚羧乙烯940nf            0.5

葡萄糖酸锌(锌离子源)     2.25(浓度为50mM)^*

AOD(抗氧化剂)            0.5

^*葡萄糖酸锌的分子量约为450g/摩尔，乘以0.05摩尔葡萄糖酸锌/升，给出约22.5克/升凝胶组合物的重量含量。

SOD抗氧化剂的作用是保护鼻上皮粘膜免受该鼻用凝胶中高浓度锌离子的损害。

                    实施例21

用实施例20凝胶组合物代替实施例1凝胶组合物重复实施例2-7。获得了类似结果。

                    实施例22

重复实施例7，但是患者有一层覆盖在鼻粘膜上的厚约十六分之一英寸的粘液。获得了类似结果。

                    实施例23

重复实施例22，但是实施例1凝胶组合物还含有1.0％重量的NaCl，并且用96％重量的纯水来代替97％重量的纯水。实施例1中的甘油、聚羧乙烯和葡萄糖酸锌在凝胶组合物中的重量百分比都不变。该凝胶组合物中加入盐是为了促进锌通过粘液层的扩散。

实施例23所得结果类似于实施例22所得结果，只是在实施例23中，鼻粘液中的锌浓度增加的更快，这是因为盐促进了粘液层的干燥和消散。

                    实施例24

重复实施例7，只是将实施例1组合物置于鼻通道内，并在给药10分钟、半小时等后测定该含锌凝胶被鼻腔中纤毛运送到鼻腔内的距离，而不是测一定给以该含锌凝胶之前、和该凝胶给到该受试者鼻通道内10分钟、半小时等之后鼻粘液中锌的浓度。

                    实施例25

重复实施例24，但是实施例1凝胶组合物还含有0.5％重量的溶菌酶，并且用96.5％重量的纯水来代替97％重量的纯水。实施例1中的甘油、聚羧乙烯和葡萄糖酸锌在凝胶组合物中的重量百分比都不变。该凝胶组合物中含有的溶菌酶增强了鼻中纤毛的活动性，结果是，提高了纤毛将含锌凝胶从鼻子内向后经鼻腔运送到患者咽喉后部的速度。实施例25所得结果与实施例24所得结果相似，只是在实施例25中，纤毛将含锌凝胶朝着患者咽喉后部更快地运送。

                    实施例26

针对锌在凝胶-表面界面以选定速度从凝胶中移出的表面放置实施例1凝胶组合物.测定锌从选定位点(距界面有选定距离的点)扩散到界面的速度。

                    实施例27

重复实施例26，只是将聚羧乙烯的浓度降至0.25％(按重量计)，并相应地将纯水浓度增至97.25％。甘油和葡萄糖酸锌的浓度保持不变。获得了类似结果，只是在实施例27中锌离子的扩散速度大于在实施例26中的扩散速度，这是因为该凝胶组合物的粘性降低所致。

                    实施例28

重复实施例25，只是在第10、20和30分钟测定鼻粘膜中胰岛素浓度。

                    实施例29

重复实施例28，只是将脂质体从实施例14组合物中除去，并且纯水的浓度相应地增至97％(按重量计)。脂质体是用来增强胰岛素渗透鼻上皮粘膜能力的渗透促进剂。实施例14凝胶组合物中的甘油、聚羧乙烯、和胰岛素的浓度保持不变。实施例29所得结果与实施例28所得结果不同，因为实施例29中，鼻粘液中胰岛素的浓度增加的更慢，这是由于凝胶组合物中不再含有渗透促进剂-脂质体所致。

现已用使本领域技术人员能理解和实施本发明的方式描述了本发明，并确定了本发明优选的实施方案。

Claims (17)

1.使直接与鼻粘膜接触的活性物质源延长接触时间，使所述活性物质快速递送进鼻粘膜及鼻粘膜血液中的组合物，所述组合物含有：

(a)75％-99.0％重量的至少一种载体，其包含选自水、油和醇的组分；

(b)0.9％-2.0％重量的活性物质；和

(c)增稠剂；

所述组合物粘度以ASTM D1824-87标准测量为2500-40000厘泊。

2.权利要求1的组合物，其中所述载体包括0.05％-5.0％重量甘油。

3.权利要求1的组合物，包含约4mM-约60mM浓度的锌。

4.权利要求1的组合物，其中由所述组合物供给鼻粘膜的锌是离子态。

5.锌组合物在制备用于通过鼻部给药来递送锌到鼻粘膜的药物中的用途，其中所述锌组合物包括锌和增稠剂，并具有以ASTM D1824-87标准测量约5000-约20000厘泊的粘度。

6.锌凝胶组合物在制备用于通过鼻部给药来缩短普通感冒症状持续时间的的药物中的用途，其中所述锌凝胶组合物包括约0.9％-约2.0％重量的葡糖酸锌和增稠剂，并且具有以ASTM D1824-87标准测量约5000-约20000厘泊的粘度。

7.权利要求1的组合物，其中所述活性物质是葡糖酸锌。

8.权利要求7的组合物，其中所述载体包括甘油。

9.权利要求7的组合物，其中所述载体包括约0.05％-约3.0％重量甘油。

10.权利要求7的组合物，还含有增稠剂。

11.权利要求10的组合物，其中所述增稠剂选自碳水化合物增稠剂、角叉莱聚糖、蔗糖、瓜尔胶和甲基纤维素。

12.权利要求7的组合物，还含约0.01％-0.10％重量薄荷醇。

13.权利要求1的组合物，其中增稠剂包含聚羧乙烯。

14.权利要求1的组合物，其中增稠剂包含碳水化合物。

15.有效量的葡糖酸锌在制备用于通过鼻部给药来缩短普通感冒症状持续时间的药物中的用途，其中所述组合物含有包括甘油的载体和增稠剂，并且具有以ASTM D1824-87标准测量大于约2500厘泊并小于约40000厘泊的粘度。

16.权利要求15的方法，其中所述组合物包含约0.0000001-约5％重量的锌离子。

17.权利要求11的组合物，其中载体包含约0.05-约3.0％重量的甘油。