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CN1293679A - 新的五糖及其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的五糖及其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1293679A CN99804138A CN99804138A CN1293679A CN 1293679 A CN1293679 A CN 1293679A CN 99804138 A CN99804138 A CN 99804138A CN 99804138 A CN99804138 A CN 99804138A CN 1293679 A CN1293679 A CN 1293679A
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Abstract

本发明涉及如式(Ⅰ)所示的酸形式的五糖及其可药用盐,其阴离子形式,其中R1是(C1－C3)烷基;R是氢,－SO3 －,(C1－C3)烷基或(C2－C3)酰基;T是氢或乙基;及n是1或2。

Description

新的五糖及其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及五糖及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
肝素是糖胺聚糖族中的一种多糖，它以其抗凝血性闻名于世。人们知道，血液凝结是复杂的生理现象(I．Bjork和u．Lindahl，《分子和细胞生物化学》(Molecular and Cell Biochemistry)，1982，Dr．W．Junk出版社，荷兰)。某些刺激因素如接触性活化和组织因素引发了血浆中存在的一系列凝结因子的依次活化。不论刺激的性质如何，最终的步骤都是一致的，即活化因子Ⅹ(Ⅹa)对因子Ⅱ(即已知的凝血酶原)进行活化，以活化的形式(因子Ⅱa，即已知的凝血酶)使溶解的纤维蛋白原发生部分蛋白水解，并释放出不溶性纤维蛋白，它是血块的主要组成之一。
在正常生理条件下，凝固因子活性由血浆中的蛋白质如抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)来调节。ATⅢ对某些凝固因子，尤其是因子Ⅹa和Ⅱa表现有抑制活性。
因此，优选利用对因子Ⅹa或因子Ⅱa的抑制性获得抗凝血性和抗血栓形成活性，因为：这两个因子涉及凝固的最后两步，而与引发刺激无关。
五糖，例如，P．Sina
Figure 9980413800041
等人在《碳水化合物研究》(CarbohydrateResearch)，1984，132 C5中所述的那种，代表连接ATⅢ所需要的最小肝素序列。这种化合物是在约15年前采用总化学合成法得到的。
从此，一些用总化学合成法得到的具有抗血栓形成抗凝血活性的合成低聚糖类开始见诸文献。
专利EP 0，084，999描述了由具有优越抗血栓形成性质的糖醛酸(葡糖醛酸或艾杜糖醛酸)单糖单元和葡糖胺组成的衍生物。除了取代基由羟基构成之外，这些化合物还含有N-硫酸根基团，N-Z酰基，并在某些情况下端基异构羟基被甲氧基取代。
专利申请EP 0，165，134也描述了具有抗血栓形成活性的低聚糖类的合成。这些由糖醛酸单糖单元和葡糖胺组成并在葡糖胺单元的3位含有O-硫酸根基团的化合物在专利申请EP 0，301，618中也有所描述。这些化合物具有强有力的抗血栓形成和抗凝血性。专利EP0，454，220描述了含有取代基O-烷基或O-硫酸根基团的糖醛酸衍生物和葡萄糖衍生物。这几种化合物也具有抗血栓形成和抗凝血性。
其中N-硫酸根，N-乙酸盐或羟基官能团已经被烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或O-硫酸根基团取代的硫酸根化糖胺聚糖衍生物在EP0，529，175中有所描述。这些化合物具有有益的抗血栓形成性质。这些化合物还是平滑肌细胞增生抑制剂。
低聚糖，尤其是五糖，它们类似于连接ATⅢ所需的最小肝素序列，在Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，1993， 32，3，434-436中有所描述。这些化合物含有葡糖醛酸或羟基已经被O-硫酸根或O-甲基取代的葡萄糖单元。
人们已经对五糖进行了大量研究，文献也已经指出，L-艾杜糖醛酸单元G的构型在其产物的活性方面起着重要作用。单元G的几种构型状态已有所描述(4C1，1C4，2S0)，而且人们认为，这种构型的灵活性是含L-艾杜糖醛酸产物的生物活性的基础(B．Casu，M．Petitou，A．Provasoli和P．Sinay，“构型的灵活性：一种解释含艾杜糖醛酸糖胺聚糖的连接和生物性质的新概念(Conformationalflexibility：a new concept for explaining binding andbiological properties of iduronic acid-containingglycosaminoglycans)”，《生物化学科学的趋势》(Trends Biochem．Sci．)，1988，13，221-225)。
现在已经惊喜地发现，通过用亚烷基桥替换O-烷基之一，并因此锁定L-艾杜糖醛酸的构型，尽管其缺乏构型的灵活性，但依然得到具有有利生物特性的低聚糖。这样做的原因是本发明化合物不同于文献中所述的其他合成类肝素，新化合物具有新结构并具有有效的和意想不到的生物特性的优点。本发明化合物是其中L-艾杜糖醛酸单元G是所谓“锁定的”2S0构型且其中D-葡糖醛酸单元E任选在5位有乙基的五糖。这些化合物具有非常有效的抗因子Ⅹa活性并对ATⅢ具有强亲和力。
更具体地，本发明一个主题是酸形式的五糖及其可药用盐，带有一个或多个可药用阳离子，其阴离子形式如式(Ⅰ)所示：
Figure 9980413800061
其中
-  R1代表(C1-C3)烷基；
-  R代表氢，-SO3-，(C1-C3)烷基或(C1-C3)酰基；
-  T代表氢或乙基；及
-  n代表1或2。
本发明包括酸形式的五糖及其可药用盐形式。在酸的形式中-COO-和-SO3 -官能团分别是-COOH和-SO3H形式。
术语“本发明五糖类的可药用盐”是指其中一个或多个-COO-和／或-SO3 -官能团以离子形式连接到可药用金属阳离子上的五糖。
本发明优选的盐是其中阳离子选自碱金属阳离子，更优选选自Na+和K+的盐。
本发明另一主题是制备本发明五糖的方法，其特征是制备单元G的前体，包括将其与单元H的前体偶合，得到GH前体，最后通过以下偶合过程得到五糖：
-  将GH的前体与DEF的前体偶合；或者
-  将GH的前体与EF的前体偶合，然后加入D的前体。
G、H、EF或DEF的任何前体都可以使用，这意味着，根据这些方法，可以制备单元G通常为锁定构型的整个五糖族。
上述方法是本发明优选方法。但是，本发明五糖也可以用糖化学中其他已知的方法制备，特别是可以通过在羟基上和任选在羧基(如果存在)上含保护基(如T．W．Green在Protective Groups in organicsynthesis，wiley，N．Y．1981中所述的)的单糖与另一个保护的单糖反应，形成二糖，然后将此二糖与另一个保护的单糖反应形成保护的三糖，依此类推，得到保护的四糖和保护的五糖。
然后，将保护的五糖脱保护，并任选硫酸盐化，或先部分脱保护，然后硫酸盐化，再脱保护，得到本发明化合物。
这些方法在碳水化合物化学中是已知的，尤其是在以下文献中有所描述：G．Jaurand等人，《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters)，1992，2，9，897-900；J．Basten等人，《生物有机和药物化学通讯》(Bioorgani c and MedicinalChemistry Letters)，1992，2，9，905-910；及M．Petitou和C．A．A．van Boeckel，“肝素片段和类似物的化学合成”(Chemical synthesisof heparin fragment and analogues)，pp．203-210，《有机天然产物化学中的方法》(Process in the chemistry of organicnatural preoducts)，Ed．Springer Verlag Vienna-N．Y．1992。
上述方法可以得到盐形式的本发明化合物。为了得到相应的酸，可将盐形式的本发明化合物与酸形式的阳离子交换树脂放在一起接触。
然后，用碱中和酸形式的本发明化合物，得到所要的盐。
为此，可以获得可药用盐的任何无机或有机碱都可以使用。
例如，优选使用氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氢氧化镁。本发明五糖的钠盐和钙盐是优选的盐。
作为本发明目的之一的化合物具有有益的药物学和生物化学性质。更具体地，它们具有非常有效的抗因子Ⅹa活性和对ATⅢ强的亲和力。
如上所述，在凝结级联中因子Ⅹa将凝血酶原活化成凝血酶，它蛋白水解为水溶性纤维蛋白原，同时释放血块的主要成分不溶性纤维蛋白。因此，抑制因子Ⅹa是获得抗凝血性和抗血栓形成活性的优选方法。根据Teien A．N．和Lie M．在《血栓形成研究》(ThrombosisResearch)，1977，10，399-410中所述方法，在pH7下评价本发明产物的抗因子Ⅹa活性，表明，本发明产物的抗因子Ⅹa活性大于等于已知的合成类肝素的抗因子Ⅹa活性。本发明五糖即式(Ⅰ)的阴离子对ATⅢ的亲和力是在D．Atha等人在《生物化学》(Biochemistry)，1987，26，6454-6461中所述条件下用分光荧光法测定的。试验结果表明，本发明化合物对ATⅢ有很强的亲和力。
另外，这些化合物的全部抗血栓形成活性是根据J．Reyers在《血栓形成研究》，1980，18，669-674中所述方法，利用静脉停滞模型并由凝血激酶诱导，在大鼠中进行评价的。本发明化合物的ED50至少与其他已知的合成类肝素的ED50在同一量级或更低。因此，本发明化合物具有有益的作用特异性，以及有益的抗凝血性和抗血栓形成活性。
本发明化合物被用于制备胃肠外给药的药物组合物。
本发明化合物的毒性非常低；其毒性完全符合制药要求。
本发明化合物非常稳定，因此非常适合作为药物的活性成分。
本发明还包括含有作为活性成分的本发明化合物或其可药用盐之一，并任选含有一种或多种惰性的和合适的赋形剂的药物组合物。
在每个单位剂量中，所含活性成分的量要适合于所安排的日剂量。每单位剂量含有0．1-100mg活性成分，优选0．5-50mg。
本发明化合物还可以与一种或多种用于所需治疗的其他活性成分如抗血栓形成药，抗凝血药，抗血小板聚集药结合使用，这些药包括，例如，潘生丁，阿斯匹林，氯苄噻啶，氯吡格雷或Ⅱb／Ⅲa糖蛋白络合物的拮抗药。
将药物组合物制成制剂给予哺乳动物包括人，用于治疗上述疾病。
如此得到的药物组合物最好是多种形式，如可注射或可饮用的溶液，糖包衣片剂，裸片或明胶胶囊。可注射溶液是优选的药物形式。本发明药物组合物尤其被用于预防或祛病性治疗血管壁疾病如动脉粥样硬化，例如，肿瘤手术之后或者细菌、病毒或酶活化剂引起的凝块瓦解之后观察到的凝固可能性过高状态。
更普通地，本发明五糖可用于治疗与凝结功能失调有关的病变。
给药剂量可以在很宽的范围内变化，它取决于患者的年龄、体重和健康状况，将病的性质和严重程度，以及给药途径。给药剂量为每天约0．5-1000mg，一次或分几次给药，优选约1-100mg／天，更优选约0．5-50mg／天，例如每天约20mg，肌肉内或皮下分批或以常规间隔给药，或每天口服约200-1000mg。
当然，给药剂量要根据每个患者加以调整，通过事先观察结果和进行血样分析来确定。皮下给药是优选途径。
因此，本发明主题还有包括作为活性成分的上述化合物之一和可有可无的其他活性成分的药物组合物。这样制成的组合物既可以消化道给药，也可以胃肠外给药。
在进行口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、透粘膜(transmucous)、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以与标准药物载体混合的单剂形式给予动物和人。合适的给药单剂包括口服剂型，如口服悬浮液，溶液，颗粒和粉末，明胶胶囊和片剂，舌下和颊给药剂型，皮下、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型，以及直肠给药剂型。
当固体组合物制成片剂形式时，是将主要活性成分与药物载体混合，所说载体包括明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等。片剂可以用蔗糖或其他合适材料包衣，或者对片剂进行处理，使它们具有持续或延迟的活性并且能够将活性成分以预定的量连续释放。
明胶胶囊的制剂是通过将活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物装入软或硬明胶胶囊中获得的。
可在水中分散的粉末或颗粒中可以含有与分散剂或润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，以及与甜味剂或提味剂混合的活性成分。
对于直肠给药，是使用直肠温度下融化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制成的栓剂。
对于胃肠外、鼻内或眼内给药，含有可药用分散剂和／或润湿剂如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐水溶液或无菌溶液和注射溶液都可以使用。
对于透粘膜给药，可以将活性成分在下列成分存在下配制：促效剂如胆汁盐；亲水聚合物如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮，果胶，淀粉，明胶，酪蛋白，丙烯酸，丙烯酸酯，以及它们的共聚物；乙烯聚合物或共聚物；乙烯醇；烷氧基聚合物，聚乙烯氧化物聚合物；聚醚或它们的混合物。
活性成分也可以制成微胶囊形式，任选掺入一种或多种载体或添加剂。
还可以是活性成分与环糊精构成的复合物形式，例如与α-、β-或γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
也可以利用装有活性成分的气囊或血管内扩张剂将活性成分引入血管来进行释放。这样，活性成分的药效不受影响。
皮下给药是优选的途径。
下述方法、制备例和流程用于解释用以获得本发明五糖的各种中间体的合成方法。
本文用到以下缩写：
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基；Lev：菊芋糖基(Levalinyl)；
Bn：   苯甲基；
Bz：   苯甲酰基；
TLC：  薄层色谱层析；
Olm：  三氯乙酰亚氨酰基；
LSIMS：液体二次离子质谱仪；
ESIMS：电子喷射离子化质谱仪；
TMS：  三甲基甲硅烷基；
TSP：  三甲基甲硅烷基四氘丙酸钠；
Tf：   三氟苯甲酸盐；
MS：   分子筛；
All：  烯丙基；
PMB：  对甲氧基苄基；
SE：   三甲基甲硅烷基乙基。
Dowex_，Sephadex_，Chelex_和Toyopearl_均为注册商标。
在下述方法、制备例和实施例中，与下列反应有关的一般方法可以通过将下述一般方法应用到适当中间体上来实现：亚氨酸酯(imidates)的催化偶合反应，乙酰丙酸酯的裂解反应，硫代葡萄糖苷的催化偶合反应，对甲氧基苄基的皂化、甲基化和选择性脱保护反应，通过苄基酯或醚氢解实现的低聚-和多糖脱保护和硫酸化反应，酯的皂化反应或硫酸化反应。
可根据下述各制备例合成本发明化合物。
制备例1
6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-O-甲基-α-D-呋喃葡萄糖(2)
将二醇1(10g，42．7mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml)，并加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7．1g，47．3mmol)和咪唑(5．8g，85．3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。2小时后用二氯甲烷稀释混合物，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(1／9(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到所要的产物2(11．9g，80％)浆液。
[α]D-34°(c=1．9，CHCl3)。
制备例2
6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-异亚丙基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-α-D-呋喃葡萄糖(4)
在-78℃将草酰氯(3．2ml，36．8mmol)和二甲基亚砜(5．2ml，73．4mmol)加到无水二氯甲烷(40ml)中，然后搅拌混合物30分钟。加入化合物2(6．4g，18．4mmol)，继续搅拌混合物1小时。加入三乙胺(15．3ml，110．0mmol)，30分钟后用二氯甲烷稀释反应混合物。标准处理后得到五糖(pentulose)化合物3，它可以直接用于接下来的反应。
将粗产物酮3溶于无水四氢呋喃(100ml)，并在0℃加入乙烯基溴化镁的1M四氢呋喃溶液(28ml，27．6mmol)。1小时后稀释反应混合物，但不用氯化铵，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(1／9(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到所要的化合物4(4．8g，70％)浆液。
[α]D-40°(c=1．3，CHCl3)。
元素分析，计算值：C，57．72；H，9．15。
实测值：C，57．77；H，9．23。
制备例3
1，2，4，6-四-O-乙酰基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃葡萄糖(6)
将化合物4(3．5g，9．4mmol)溶于水(50ml)。向其中加入IR-120树脂(1g)，然后将混合物在80℃下加热6小时。滤出树脂，浓缩滤液。将粗产物5用乙酸酐(12ml)和吡啶(13ml)乙酰化。用甲醇除去过量的乙酸酐，并浓缩溶剂。剩余物用水和二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，经硅胶柱色谱纯化(3／2(v／v)乙酸乙酯／环己烷)后得到四乙酸盐6(2．7g，75％)固体。m．p．=50℃。
[α]D-84°(c=1．6，CHCl3)。
元素分析，计算值：C，52．47；H，6．19。
实测值：C，52．51；H，6．19。
CI-MS：406(M+NH4)，389(M+1)。
制备例4
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，4，6-三-O-乙酰基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-葡聚糖甲基苷(8)
将化合物6(1．6g，4．1mmol)和化合物7(2．1g，4．5mmol)(P．J．Garegg和H．Hultberg，《碳水化合物研究》，1981，93，C10)溶解于无水二氯甲烷(50ml)，然后加入分子筛(4．0g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在-78℃加入TMSOTf(0．95ml，5．2mmol)。让反应混合物慢慢恢复到室温。2小时后用三乙胺中和反应混合物。经硅藻土过滤，滤液用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(4／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到所要的化合物8(2．77g，85％)固体。m．p．=47℃。
[α]D-36°(c=0．6，CHCl3)。
元素分析，计算值：C，65．14；H，6．61。
实测值：C，65．09；H，6．70。
制备例5
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(4，6-O-异亚丙基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(10)
将化合物8(2．7g，3．4mmol)溶于甲醇(40ml)。在0℃加入钠(催化量的)，然后将混合物在室温搅拌3小时。浓缩溶剂，将剩余物9溶于无水丙酮(40ml)，并加入2，2-二甲氧基丙烷(2ml)和对甲苯磺酸(催化量的)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，将剩余物溶入氯仿，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(1／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到4’，6’-异亚丙基-O-衍生物10(1．7g，70％)固体。m．p．=55℃。
[α]D-13°(c=0．8，CHCl3)。
元素分析，计算值：C，67．97；H，7．13。
实测值：C，67．87；H，7．16。
CI-MS：707(M+1)，724(M+NH4)。
制备例6
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(4，6-O-异亚丙基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃甘露糖基)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(12)
在-78℃下将草酰氯(0．35ml，4．0mmol)和无水DMSO(0．57ml，8．0mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中搅拌30分钟。将化合物10(1．4g，2．0mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液加到所得溶液中，并继续搅拌45分钟。加入无水三乙胺(1．7ml，12．0mmol)中和反应混合物，然后用二氯甲烷稀释。用水洗涤后有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物11无需纯化即可直接用于下步反应。
将酮11溶于无水四氢呋喃(15ml)，然后在-78℃加入1N超氢化物(super hydride)的四氢呋喃溶液(4ml，4．0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入5％氢氧化钠(2ml)和过氧化氢(1ml)。蒸除溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(2／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到化合物12(1．0g，70％)。
[α]D-11°(c=0．5，CHCl3)。
CI-MS：724(M+18)，707(M+1)。
制备例7
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2-O-乙酰基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃甘露糖基)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(14)
将化合物12(940mg，1．3mmol)溶于吡啶(3ml)，并加入乙酸酐(0．3ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩过量吡啶和乙酸酐，剩余物13直接用于异亚丙基的脱保护反应，用80％乙酸(5ml)在60℃进行2小时。蒸除过量乙酸，剩余物经硅胶柱色谱纯化(4／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到二醇14(660mg，70％)固体。m．p．=53℃。
[α]D-10°(c=0．8，CHCl3)。
CI-MS：709(M+1)，726(M+18)。
制备例8
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2-O-乙酰基-3-O-甲基-6-O-甲苯磺酰基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃甘露糖基)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(15)
将化合物14(600mmg，0．9mmol)溶于吡啶(3ml)，并加入甲苯磺酰氯(240mg，1．3mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。蒸除溶剂，剩余物用氯仿稀释，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱纯化(1／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到甲苯磺酰基化合物15(297mg，80％)浆液。
[α]D-26°(c=0．8，CHCl3)。
制备例9
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃甘露糖基)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(16)
将化合物15(550mg，0．6mmol)溶于乙醇(3ml)，然后加入0．1N氢氧化钠的乙醇溶液(5ml)。将反应混合物在70℃加热3小时，然后用IR-120树脂(H+形式)中和，并用硅藻土过滤。浓缩后剩余物经硅胶柱色谱纯化(1／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到化合物16(292mg，70％)浆液。
[α]D+13°(c=0．5，CHCl3)。
CI-MS：666(M+18)。
制备例10
2，3，6-三-O-苄基-4-O-(3-O-甲基-2-O-5-C-亚甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸苄酯)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(17)
将化合物16(260mg，0．4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。将溶液在-78℃搅拌，然后鼓入臭氧30秒。溶液变成浅黄色。在溶液中加入甲硫醚，然后用水洗涤反应混合物。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，无需进一步纯化即可直接用于下步反应。将粗产物醛溶于叔丁醇(16ml)，然后加入2-甲基-2-丁烯(5ml)和水(16ml)。在混合物中依次加入NaH2PO4(700mg)和NaClO2(700mg)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌过夜，然后用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，然后直接用于下步反应。将粗产物酸溶于二甲基甲酰胺(25ml)，加入四丁基碘化铵(0．7g，2．0mmol)，碳酸氢钾(0．25g，2．5mmol)和苄基溴(0．250ml，2．1mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。用水和乙醚萃取混合物。醚相经硅胶柱色谱纯化(2／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到衍生物17(236mg，80％)浆液。
CI-MS：774(M+18)。合成方案2：亚氨酸酯DEF(18)与GH(17)的缩合反应、脱保护反应和硫酸盐化反应。
Figure 9980413800191
制备例11
O-(6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-苄氧羰基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(19)
将亚氨酸酯18(Van der Heijden等人，abstr．9th Eur．Carbohydr．Symp．Utrecht，1997年7月6-11日；A74，p154)(81mg，78．2μmol)，受体17(65mg，86．0μmol)和细分子筛(70mg，4埃)在惰性气氛下在1／2(v／v)二氯甲烷／乙醚混合物(2．4ml)中搅拌。
将反应混合物搅拌30分钟，然后加入NaHCO3到中和点。过滤并浓缩后将剩余物在Sephadex_LH 20硅胶柱上进行纯化(1／1(v／v)二氯甲烷／乙醇)，然后在硅胶柱上纯化(1／1(v／v)乙酸乙酯／环己烷)，得到化合物19(86mg，67％)。
[α]D+66°(c=1．0，CH2CH2)。
1H NMR结果示于下面表1。
制备例12
O-(2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(20)
根据M．Petitou和C．A．A．van Boeckel，《有机天然产物化学的进展》(Progress in the Chemistry of Organic NaturalProducts)，W．Herz等人在维也纳发表，Springer-Verlag(出版商)，纽约，1992，p143-210，所述方法进行。
将化合物19(49mg，30．0μmol)的乙酸(3ml)溶液在5％钯炭(73mg，35b)存在下于40℃在氢气(3．5 MPa)中搅拌12小时。混合物经硅藻土过滤，浓缩，然后与水一起蒸馏(4×5ml)。将剩余物溶于1M NaOH水溶液(3ml)，并在55℃加热3小时。将溶液冷却，并使其通过Sephadex_625F硅胶柱(170ml)，用水洗脱。将含有化合物20的馏分流过Dowex H+树脂柱。浓缩洗脱液，得到化合物20(25mg，86％)。
[α]D+105°(c=1．0，H2O)。
1H NMR结果示于下面表1。
表1
化合物 Unit H-1  H-2  H-3  H-4  H-5  H-6  H-6＇     J1-2(Hz)
19(CDCl3)     D  5.50  3.11  3.37  3.03  3.43  4.28  4.22     3.7
    E  4.14  2.93  3.31  3.92  3.83   -   -     ～9
    F  4.98  3.45  5.41  3.63  3.94  4.58  4.19     3.6
    G  5.18  3.83  3.12  4.12    -  4.10  3.98     ～1
    H  4.58  3.51  4.01  3.78  3.80  3.83  3.61     3.6
 20(D2O)     D  5.50  3.33  3.49  3.30  3.50  3.74  3.74     3.9
    E  4.62  3.26  3.58  3.90  4.04    -   -     7.9
    F  5.13  3.58  3.76  3.61     3.70 to 3.90     4.1
    G  5.23  4.35  3.71  4.20     -  4.25  4.10     ～1
    H  4.82  3.64  3.84  3.73     3.70 to 3.90     3.7
合成方案3：供体EF二糖29的制备。
制备例13
O-(4，6-O-异亚丙基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(22)
在0℃下将氢化钠(0．31g，13．0mmol)加到O-(4，6-O-异亚丙基-3-O-甲基-5-C-乙烯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(10)(6．11g，8．65mmol)和甲基碘(0．80ml，13．0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(9．00ml)溶液中。将混合物持续搅拌2小时(TLC)。加入甲醇，然后将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱纯化(3／2(v／v)环己烷／乙醚)，得到化合物22(5．92g，88％)。
TLC：Rf=0．28，(3．2(v／v)环己烷／乙醚)。
制备例14
O-(4，6-O-异亚丙基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(23)
将氧化铂(160mg)加到化合物22(5．80g，8．04mmol)乙酸乙酯(400ml)溶液中。通入氢气。将混合物持续搅拌40分钟(TLC)。过滤并蒸发后得到化合物23。
TLC：Rf=0．60，(4／1(v／v)甲苯／乙酸乙酯)。
制备例15
O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(24)
将粗产物化合物23溶解于70％乙酸(60ml)中，并在80℃搅拌2小时。混合物经真空浓缩并与甲苯共蒸发后得到化合物24。
TLC：Rf=0．52，(4／1(v／v)二氯甲烷／甲醇)。
制备例16
O-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(25)
将2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(17．5mg)，碳酸氢钠溶液(17．5ml)，溴化钾(87mg)和四丁基氯化铵(115．5mg)加到化合物24(5．75g)的四氢呋喃(28ml)溶液中。将混合物冷却到0℃，用15分钟加入饱和氯化钠溶液(17ml)，饱和碳酸氢钠溶液(8．70ml)和次氯酸钠(1．3M，20ml)的混合物。搅拌1小时后，用水稀释并用二氯甲烷提取(3次)混合物，再用氯化钠水溶液洗涤有机相。硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物酸衍生物。
氮气中将该衍生物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(107ml)中。加入碳酸氢钾(4．10g)和苄基溴(9．70ml)，然后将混合物搅拌16小时。加入乙酸乙酯和水，萃取后浓缩有机相。经硅胶柱色谱纯化得到3．81g化合物25(从化合物23算起，产率60％)。
[α]D+24°(c=0．15，二氯甲烷)。
制备例17
O-(5-C-乙基-4-O-菊芋糖基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(26)
将化合物25(3．51g，4．46mmol)溶解于无水二噁烷(45ml)中。加入菊芋糖酸(1．00g，8．93mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1．70g，8．93mmol)和4-二甲氨基吡啶(0．11g，8．93mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用5％硫酸氢钾水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱纯化(先2／1后3／2(v／v)环己烷／乙酸乙酯)，得到纯化合物26(3．64g，85％)。
[α]D+26°(c=0．9，二氯甲烷)。
制备例18
O-(5-C-乙基-4-O-菊芋糖基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-1，3，6-三-O-乙酰基-2-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(27)
将化合物26(3．35g，3．78mmol)溶解于乙酸酐(22ml)中。将溶液冷却到-20℃，然后加入硫酸的乙酸酐冷溶液(22ml；10ml乙酸酐中含1ml硫酸)。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱纯化(1／1(v／v)环己烷／乙酸乙酯)，得到化合物27(2．20g，65．5％)。
TLC：Rf=0．24，(1／1(v／v)环己烷／乙酸乙酯)。
制备例19
O-(5-C-乙基-4-O-菊芋糖基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(28)
将苄胺(11ml，101．4mmol)加到化合物27(2．18g，2．67mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯萃取，萃取液先后用1M盐酸水溶液(102ml)和水洗涤，干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱纯化(1／1(v／v)甲苯／乙酸乙酯)，得到化合物28的混合物(α／β=50／50)(1．33g，65％)。
TLC：Rf=0．22，(1／1(v／v)甲苯／乙酸乙酯)。
制备例20
O-(5-C-乙基-4-O-菊芋糖基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯(29)
将化合物28(1．32g，1．71mmol)溶解于二氯甲烷(34ml)中，并在氩气氛下加入三氯乙腈(0．87ml，8．50mmol)和碳酸铯(0．90g，2．73mmol)。将混合物搅拌2小时(TLC)，然后过滤。剩余物经硅胶柱纯化(3／2(v／v)环己烷／乙酸乙酯)，得到亚氨酸酯29的混合物(α／β=85／15)(1．20g，77％)。
TLC：Rf=0．36，(1／2(v／v)环己烷／乙酸乙酯)。
合成方案4：受体四糖31的制备。
制备例21
O-(5-C-乙基-4-O-菊芋糖基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-苄氧羰基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(30)
在-20℃氩气氛下将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液(1M，0．19ml)在4埃分子筛(1．93g)存在下加到亚氨酸酯29(1．19g，1．29mmol)和甲基2，3，6-三-O-苄基-4-(3-O-甲基-2-O-5-C-亚甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸苄酯)-α-D-吡喃葡萄糖苷17(1．02g，1．35mmol)的甲苯(40ml)溶液中。30分钟(TLC)后再次加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液(1M，0．19ml)。30分钟(TLC)后加入固体碳酸氢钠。过滤溶液，干燥并蒸发至干。剩余物先后经Sephadex_LH20柱色谱和硅胶柱纯化(2／1(v／v)甲苯／乙酸乙酯)，得到纯的四糖30-α(1．14g，58％)。
[α]D+47°(c=0．21，二氯甲烷)。
制备例22
O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-苄氧羰基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(31)
将化合物30(1．13g，0．75mmol)溶解于2／1(v／v)的乙醇／甲苯混合物，并加入乙酸肼(0．35g，3．73mmol)。将混合物搅拌1小时(TLC)，然后浓缩。剩余物在硅胶柱上纯化(3／2(v／v)甲苯／乙酸乙酯)，得到化合物31(0．816g，83％)。
[α]D+35°(c=1．01，二氯甲烷)。合成方案5：四糖EFGH(31)与菊糖基供体D(32)的偶合反应，脱保护反应和硫酸盐化反应。
制备例23
O-(6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸苄酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-苄氧羰基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(33)
根据制备例21处理6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚氨酸酯32(34．7mg，0．0245mmol)(P．Westerduin等人，《生物有机药物化学》(Bioorg．Med．Chem．)，1994，2，1267)和葡糖基受体31(80mg，0．056mmol)。化合物先后经Sephadex_LH20柱色谱(1／1(v／v)二氯甲烷／乙醇)和硅胶柱纯化(3／2(v／v)二异丙醚／乙酸乙酯)，得到衍生物33(54．6mg，58％)。
[α]D+55°(c=1，二氯甲烷)。
制备例24
O-(6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(34)
氢气中将化合物33(40mg，0．024mmol)的乙酸(2ml)溶液在10％钯炭(80mg)存在下搅拌16小时，然后过滤。浓缩滤液，得到化合物34。
制备例25
O-(2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(35)
将5M氢氧化钠水溶液(216μl)加到化合物34粗产物的甲醇溶液(866μl)中。25小时后加水，并让反应混合物通过Sephadex_G-25胶体柱(2×38cm)，用水洗脱。浓缩洗脱液，让剩余物通过Dowex_50H+柱(2ml)，然后冻干。在此阶段用1H NMR检查是否全部保护基已被除去。
实施例1
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-3-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷(21)
根据C．A．A．van Boeckel和M．Petitou，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，1993，32，1671-1690所述方法进行。
将化合物20(20mg，20．7μmol)和三乙胺／三氧化硫复合物(164mg，0．90μmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在55℃避光加热18小时30分钟。将反应混合物冷却到室温，然后用0．2M NaCl水溶液稀释。将溶液置于Sephadex_G25F柱(170ml)顶部，用0．2M NaCl水溶液洗脱。
将含有五糖的馏分浓缩，并用相同的洗脱柱脱盐，用水洗脱。冻干后得到化合物21(30．5mg，85％)。
[α]D+49°(c=0．63，H2O)。
1H NMR结果示于下面表2。
表2
化合物 Unit H-1  H-2  H-3  H-4  H-5  H-6  H-6＇     J1-2(Hz)
21(D2O)     D  5.46  3.32  3.55  3.34  3.87  4.28  4.12     3.9
    E  4.66  3.26  3.53  3.89  3.73   -   -     7.9
    F  5.50  4.36  4.81  4.00  4.17  4.49  4.41     3.7
    G  5.49  4.41  3.73  4.17   -  4.24  4.09     ～1
    H  5.16  4.36  4.52  4.01  4.08  4.41  4.30     3.7
实施例2
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐(36)
将三乙胺／三氧化硫复合物(91mg)加到化合物35粗产物的二甲基甲酰胺(1．3ml)溶液中。在55℃加热20小时后将溶液置于Sephadex_G-25(2×38ml)顶部，用0．2M NaCl水溶液洗脱。将含有产物的馏分浓缩，并用相同的洗脱柱脱盐，用水洗脱。冻干后得到化合物36(21．9mg，从化合物33算起为52％)。
1H NMR结果示于下面表3。
表3
    H-1(J1-2 Hz) H-2  H-3  H-4  H-5  H-6  H-6＇     其他
D     5.43(3.9) 3.28  3.53  3.30  4.02  4.27  4.14
 E     4.68(8.1) 3.27  3.60  3.98   -   -    -  2.041/1.80:CH2CH309.4:CH2CH3
F     5.50(3.7) 4.35  4.50  3.84  4.07  4.61  4.30
 G     5.47(1.1) 4.39  3.72  4.16    -  4.23  4.08
 H     5.16(3.7) 4.36  4.81  4.00  4.17  4.50  4.39
按照上面实施例1和2所述方法制备实施例3-6中的化合物37-40。这些化合物的1H NMR结果与下面指出的构型相符。
实施例3
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2-O-磺基-3，6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐(37)
[α]D+51°(c=0．48，H2O)。
实施例4
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3-二-O-磺基-6-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐(38)
[α]D+57°(c=0．28，H2O)。
Figure 9980413800322
实施例5
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，6-二-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐(39)
[α]D+53°(c=0．3，H2O)。
实施例6
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，7-脱水-5-C-羧基-6-脱氧-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露庚糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐(40)
[α]D+49°(c=0．25，H2O)。
Figure 9980413800332

Claims (8)

1．式(Ⅰ)所示的酸形式的五糖及其可药用盐，其阴离子形式：
Figure 9980413800021
其中
-  R1代表(C1-C3)烷基；
-  R代表氢，或-SO3-，(C1-C3)烷基或(C2-C3)酰基；
-  T代表氢或乙基；及
-  n代表1或2。
2．根据权利要求1的五糖，其为钠盐或钾盐形式。
3．根据权利要求1和2的五糖，选自
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6’-脱水-3-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐；
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(5-C-乙基-2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐；
O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2-O-磺基-3，6-二-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐；
●O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3-二-O-磺基-6-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐；
●O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，6-脱水-5-C-羧基-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，6-二-O-磺基-3-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐；
●O-(2，3，4-三-O-甲基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，7-脱水-5-C-羧基-6-脱氧-3-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲基苷，钠盐。
4、药物组合物，含有作为活性组分的与可药用碱形成的盐形式或以酸形式的权利要求1-3中任一项的五糖以及与之结合或混合的可药用无毒的惰性赋形剂。
5、权利要求4的组合物，为单位剂量形式，其中活性组分与至少一种药用赋形剂混合。
6、权利要求5的组合物，其中剂量单位含有0．1-100mg的活性组分。
7、权利要求6的组合物，其中剂量单位含有0．5-50mg的活性组分。
8、权利要求1-3的五糖在制备可用于与血凝机能障碍有关疾病的药物中的用途。
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