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CN1291974A - 环己二醇衍生物 - Google Patents

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CN1291974A
CN1291974A CN99803314A CN99803314A CN1291974A CN 1291974 A CN1291974 A CN 1291974A CN 99803314 A CN99803314 A CN 99803314A CN 99803314 A CN99803314 A CN 99803314A CN 1291974 A CN1291974 A CN 1291974A
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Abstract

式Ⅰ化合物,其中X是C=CH2或CH2;Y和Z彼此独立地是氢、氟或羟基;A是－C≡C－,－CH=CH－或－CH2－CH2－;R1和R2彼此独立地是烷基或全氟烷基;R3是低级烷基;该化合物可用于过度增生性皮肤疾病的治疗或预防,特别是牛皮癣、基底细胞癌、角化症状和角化病;或者用于逆转与光照损伤有关的症状。

Description

环己二醇衍生物
本发明涉及新颖的式I黄化醇(retiferol)衍生物：
Figure 9980331400051
其中
X         是C=CH2或CH2；
Y和Z      彼此独立地是氢、氟或羟基；
A         是-C≡C-、-CH=CH-或-CH2-CH2-；
R1和R2    彼此独立地是烷基或全氟烷基；
R3        是低级烷基。
式I化合物可以用于治疗或预防过度增生性皮肤疾病，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化症状和角化病；肿瘤疾病；皮脂腺病症，例如痤疮和脂溢性皮炎。式I化合物也可以用于逆转与光照损伤有关的症状，特别适用于日光照射引起的皮肤损伤、发生皱纹、弹性组织变性和过早老化的口服或局部治疗。
本发明进而涉及式I化合物的制备方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的用途，用于上述病症的治疗和预防以及药物组合物的制备，该药物组合物用于上述病症的治疗和预防。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至12个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基和3-戊基。
术语“全氟代烷基”表示在如上所定义的烷基中，氢原子是被氟取代的，例如三氟甲基、五氟乙基、全氟丙基等。
在本文所列出的结构式中，断续的键( )表示取代基位于纸平面下方，楔形键 表示取代基位于纸平面上方。
优选的式I化合物中，至少Y和Z之一是羟基，在尤其优选的化合物中，Y和Z是羟基。
尤其优选的式I化合物中，A是-C=C-，例如
(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇。
尤其优选的是式I中A代表顺式构型的双键-CH=CH-的化合物。
进一步优选的实施方式是式I中A是-CH2-CH2-的化合物，例如
(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(2E)-(1R，3R)-5-(11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷-1，3-二醇。
另一种优选的实施方式是式I中A是-C≡C-的化合物，例如
(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(S)-4-亚甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1-醇，
(10E，12Z)-(S)-12-(5-羟基-2-亚甲基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，
(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羟基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇。
通过式II化合物中所含有的甲硅烷基保护基团的裂解可以得到式I化合物，
Figure 9980331400071
其中Y’、Z’是被保护的羟基，R4是-种羟基保护基团。优选用于保护羟基Y和Z的羟基保护基团是叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBDMS)，而R4优选为三甲基-甲硅烷基[Si(CH3)3]。
羟基保护基团的裂解可以在一种惰性溶剂、例如四氢呋喃中，用四丁基氟化铵(TBAF)进行。
中间体II是新颖的，本身也是本发明进一步的目的，按照下述反应流程1用式III化合物进行维蒂希反应，可以制备该中间体II。式III化合物可以按照EP-A 0771789所述方法制备。
流程1
Figure 9980331400081
其中各符号是如上所定义的。
被氧化为醛(2)的式(1)化合物可以按照反应流程2制备：
流程2
Figure 9980331400091
其中R5代表一种羟基保护基团，优选为叔丁基二甲基甲硅烷基，R6代表另一种羟基保护基团，优选为四氢吡喃基，而R1、R2和R3是如上所定义的。
从已知的4，4-二烷基-四氢吡喃-2-酮开始，通过还原得到对应的4，4-二烷基-四氢吡喃-2-醇(3)。然后使醇(3)与乙氧基亚甲酯基-三正膦(triphosporane)反应，生成对应的7-羟基-庚烯-2-酸酯(4)。保护羟基得到不饱和酯(5)后，催化氢化双键，然后还原酯基，生成对应的单保护的二醇(6)。各羟基的保护和去保护得到单保护的二醇(7)，用一种已知的氧化剂氧化之，氧化剂例如4-甲基-吗啉-4-氧化物和过钌酸四丙铵，得到醛(8)。然后使该醛先在2当量三苯膦的存在下与四溴甲烷反应，生成(9)，随后与丁基锂和相应的酮衍生物(例如六氟丙酮，以制备式I中R1和R2是三氟甲基的化合物)反应，在伯醇的最终去保护之后，得到式(1a)化合物、即式(1)中A是-C≡C-的化合物。为了得到对应的化合物(1b)、即式(1)中A代表-C=C-的化合物，和(1c)、即式(1)中A代表-CH2-CH2-的化合物，需要进一步的还原步骤。
式II化合物也可以通过如流程3所述的另一途径制备：
流程3
Figure 9980331400101
其中各符号是如上所定义的。
式I化合物的药理学性质可以通过下列试验操作测定：
1．倾向性(小鼠耐受试验)：
该试验给出钙血症倾向性的综合情况。钙体内稳态的深度改变强烈地影响动物的体重发育。使用该参数主要试验耐受性。小鼠(体重25-30g)连续4天每天接受维生素D衍生物的皮下给药。在5天治疗周期前后记录体重。小鼠“最高耐受剂量(HTDsc)”是在该治疗周期中导致零体重增长的剂量。
试验了下列式I化合物：
A (1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
B (Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
C (Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇
D (1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
E (1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
F (Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇
G (Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇
H (2E)-(1R，3R)-5-(11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷-1，3-二醇
I (E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇
J (Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇
K (10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羟基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇
结果记录在下表I中。对骨化三醇来说，观察到HTD为0．5μg／kg。与之相比，对式I化合物(化合物A至K)来说，观察到HTD的数值范围从80至＞5000μg／kg。
2．VDR活化
为了测量细胞内维生素D类似物对维生素D受体(VDR)的活化作用，使用转录活化测定法。将COS细胞与含有三个效应元件(VDRE3)的报道基因用人的VDR(在pSG5内表达)共转染，这三个效应元件分别来自大鼠骨钙蛋白基因、胸苷激酶基本启动子和荧光素酶报道基因。
从表I可以看出，所列举的化合物A至K具有非常强的VDR活化作用。而且，所有这些化合物A至K都比骨化三醇具有更大的治疗窗口(以其对骨化三醇的TI变动表示)。
表I
化合物     VDR活化(ED50，纳摩尔)     小鼠HTDscμg/kg  HTD/VDR  TI变动
骨化三醇     2.8     0.5     0.18     1
    A     180     2500     14     78
    B     50     3000     60     333
    C     4     200     50     278
    D     5.7     100     18     100
    E     6.6     100     15     83
    F     4     80     20     111
    G     110     ＞5000     45     250
    H     280     ＞5000     18     100
    I     13     333     26     144
    J     4.8     310     65     361
    K     220     ＞5000     ＞23     ＞127
HTDsc：在体重不减少条件下的最高耐受的皮下剂量(μg／kg)
TI变动：“治疗指数”的变动，其定义为供试化合物的HTD／VDR之比除以骨化三醇的HTD／VDR之比
3．小鼠模型
口服给药的维生素D类似物可以引起脱毛小鼠表皮增厚(棘皮症)。这种皮肤作用被认为反映了维生素D类似物治疗牛皮癣的潜在能力。将类似物以不同剂量试验4天，目的是检测在亚毒性和非毒性剂量(引起轻微的体重减少或没有体重减少的剂量)下显示该表皮作用的化合物。在最高耐受剂量下，骨化三醇本身不能引起皮肤作用。骨化三醇数据是从处理三天的动物得到的。
脱毛小鼠(Moro hr／hr)每日接受花生油中的供试化合物管饲法给药4天，使用2-5种不同的剂量(3倍增量；每剂量组2只动物)。每日进行体重测量，以判断毒性(血钙倾向性)和测定非毒性剂量水平，后者定义为体重不减少的耐受剂量。在第5天处死小鼠，取皮肤活组织，固定在福尔马林中，为组织学评价而进行处理。
下表II中结果显示，很多式I的黄化醇大大优于骨化三醇，这是因为有效剂量与最大耐受剂量(HTDpo)之间的较好比例。也就是说，可以更好地区分开所希望的皮肤作用(ED50)与毒性血钙作用。
表II
化合物     ED50     HTDpo     HTD/ED50之比(TI)     TI变动
骨化三醇     500     1     0.002     1
    A     7500     1000     0.13     67
    B     3000     400     0.13     67
    C     450     60     0.13     67
    D     500     50     0.1     50
    E     200     40     0.2     100
    F     200     80     0.4     200
    G     60000     20000     0.33     167
    I     800     100     0.125     63
    J     700     70     0.1     50
ED50：导致半数-最大表皮增厚的剂量
HTDpo0：在体重不减少条件下的最高耐受的口服剂量(μg／kg)
TI变动：“治疗指数”的变动，其定义为供试化合物的HTD／ED50之比除以骨化三醇的HTD／ED50之比
4．猪模型
口服给药的维生素D类似物可以引起小猪表皮增生。这种皮肤作用被认为反映了维生素D类似物治疗牛皮癣的潜在能力。将化合物以不同剂量试验七天，目的是检测在非血钙剂量(没有血钙作用)下显示皮肤作用的化合物。每日观察猪的不利作用，例如行为、活动、粪便。在第七天对接受处理的猪静脉内注射溴脱氧尿苷(4mg／kg)，2小时后取皮肤活组织(6mm直径)和血样进行分析。将皮肤活组织固定在福尔马林中，使用标准操作制备石蜡切片。使用标准免疫-组织化学技术，通过抗胸苷类似物溴脱氧尿苷的特异性单克隆抗体的结合作用标记处在S-期(DNA合成期)中的细胞。沿表面的每单位长度所标记的表皮细胞数作为表皮增生活性的量度(标记指数LI)。使用Cobas Mira进行临床化学。骨化三醇即使在较高毒性剂量(诱发高钙血的剂量的9倍)下也不诱发过度增生。
表III
化合物 有效剂量*μg／kg 血钙剂量μg／kg 血钙剂量／有效剂量之比(TI) 相对变动
骨化三醇 ＞22．5 3 ＜0．15 1
A 100 5000 50 ＞350
B 1000 2000 2 ＞14
F 3 15 5 ＞35
I 36 200 6 ＞42
J 108 ＞324 ＞3 ＞＞21
*有效剂量是正常LI至少增加50％的剂量
在有效剂量下没有注意到式I化合物的不利作用。
式I化合物可以对需要治疗的温血动物口服给药，用于过度增生性皮肤疾病的治疗或预防，例如牛皮癣、基底细胞癌、角化病症和角化病，或者用于肿瘤疾病的治疗。更具体地说，如上所述的本发明化合物用于上述疾病治疗的成人口服给药剂量范围可以在每天约50μg至500mg。
式I化合物可以对需要治疗的温血动物局部给药，用于过度增生性皮肤病的治疗或预防，例如牛皮癣。更具体地说，这些化合物用于上述疾病治疗的局部给药剂量范围可以每天约50μg至500mg每克局部制剂。
式I化合物也可以口服或局部给药用于逆转与光照损伤有关的症状。
式I化合物的剂量可以在宽松的限度内变化，这取决于所治疗的疾病、患者的年龄和各人情况也取决于给药方式，当然在每种特定情况下应符合各人需要。
包含式I化合物的口服剂型可以是与药学上可接受的载体材料制成的胶囊剂、片剂等。可以加入到胶囊等中的载体材料举例如下：乳化剂，例如聚乙二醇；增溶剂，例如短链甘油三酯，如甘油三中碳脂肪酸酯(Miglyol)；粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸(algenic acid)；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃。还可以含有其他各种材料，用于包衣或改变剂量单位的物理形状。例如，片剂可以被虫胶、糖或二者包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物，以及含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯与丙酯作为防腐剂，色素，和矫味剂，例如樱桃或橙香料。
包含式I化合物的典型剂型包括：软膏和霜剂，包含具有油脂性、可吸收的、水溶性和乳剂型的基质，例如矿脂、羊毛脂、聚乙二醇等。洗剂是液体制剂，从简单的溶液到含水的或水醇性制剂均可，其中含有微细分散的物质。洗剂可以含有悬浮剂或分散剂，例如纤维素衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素等；明胶或树胶，它们将活性成分结合在由水、醇、甘油等组成的载体中。凝胶是半固体制剂，其制备方法是使活性成分在载体中的溶液或混悬液凝胶化。载体可以是含水的或无水的，用羧基聚乙烯等一种胶凝剂使其凝胶化，再中和至适当的凝胶稠度，中和采用碱、例如氢氧化钠，和胺、例如聚乙烯可可胺(polyethylenecocoamine)。
本文所用的术语“局部”表示活性成分的使用方式，结合在适当的药物载体中，施用在病症部位上，以发挥局部作用。因此，局部组合物包括使式I化合物直接与皮肤接触的外用药物剂型。局部剂型包含凝胶、霜剂、洗剂、软膏、药粉、气雾剂和其他常规的皮肤用药剂型，通过将式I化合物与已知的药物局部载体材料混合而成。
用本身已知的方法可以制备下列药物组合物：
实施例A
软胶囊                                      mg／粒
活性化合物                                  50
丁基化羟基甲苯(BHT)                         0．016
丁基化羟基茴香醚(BHA)                       0．016
分馏椰子油(Neobee M-5)或Miglyol 812，适量   160．0
实施例B
软胶囊                                      mg／粒
活性化合物                                  50
α-生育酚                                   0．016
Miglyol 812，适量                           160．0
实施例C
局部霜剂                               mg／g
活性化合物                             20
鲸蜡醇                                 1．5
硬脂醇                                 2．5
司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)           2．0
Arlacel 165(甘油单硬脂酸酯与聚氧乙烯   4．0
乙二醇硬脂酸酯的混合物)
吐温60(聚山梨醇酯60)                   1．0
矿物油                                 4．0
丙二醇                                 5．0
对羟基苯甲酸丙酯                       0．05
BHA                                    0．05
山梨糖醇溶液                           2．0
乙二胺四乙酸二钠                       0．01
对羟基苯甲酸甲酯                       0．18
蒸馏水                                 适量
实施例D
局部软膏                               mg／g
活性化合物                             20
丙二醇                                 按1g软膏加入过量
实施例1
A：(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇的制备
a]4，4-二甲基-四氢-吡喃-2-醇
将6．05g 4，4，-二甲基-四氢-吡喃-2-酮(47．2mmol)溶于125ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃。缓慢加入53．1ml二异丁基氢化铝(1．2M，甲苯)，同时保持温度在-72℃以下。90分钟后，GC分析显示产物为97％。在-78℃下加入1．18ml甲醇以消除过量试剂，然后力入76ml 2N HCl。用乙醚进行两重萃取，用NaCl洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=7／3)，得到5．57g标题化合物，为无色的油，根据GC纯度为99％。
b]7-羟基-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯
将5．57g 4，4-二甲基-四氢-吡喃-2-醇(42．8mmol)和26．3g乙氧羰基亚甲基-三苯基正膦(1．76eq．)一起在90℃氩下、在277ml CH3CN中加热24小时。体积减少至约50ml，然后将剩余溶液倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取两次，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到7．42g标题化合物，为淡黄色油(E／Z ca．86／14)。
NMR：(主要异构体，1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．29(t，3H)，1．55(t，2H)，2．13(dd，2H)，3．72(t，2H)，4．19(q，2H)，5．82(dt，1H)，6．98(dt，1H)，1．6(br，OH)。
c]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯
将7．42g 7-羟基-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(37．05mmol)溶于18ml无水N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下用7．56g咪唑(3eq．)和8．38g叔丁基二甲基-氯代硅烷(1．5eq．)处理。反应混合物在室温下保持过夜，然后倒在碎冰上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=97／3)得到9．94g标题化合物，为无色的油，仍是E／Z混合物。
d]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚酸乙酯
将9．94g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(31．6mmol)溶于315ml乙酸乙酯，在室温和大气压下用2．6g Pd／C(5％)氢化100分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，得到9．95g标题化合物，根据GC纯度为97．5％。
NMR：(1H，6，TMS)0．04(s，6H)，0．87(s，6H)，0．88(s，9H)，12．0(m，2H)，1．25(t，3H)，1．46(t，2H)，1．55(m，2H)，2．25(t，2H)，3．64(t，2H)，4．12(q，2H)。
e]7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-1-醇
将9．95g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚酸乙酯(31．4mmol)溶于125ml无水四氢呋喃，冷却至-10℃。缓慢加入65．5ml二异丁基氢化铝(1．2M，甲苯)，同时保持温度在0℃以下。25分钟后，反应混合物用水淬灭，用乙醚萃取两次，两层都通过硅藻土垫过滤(以除去Al盐)，该醚溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)得到8．23g标题化合物，为微黄色油，根据GC纯度＞99％。
NMR：(1H，δ，TMS)0．05(s，6H)，0．87(s，6H)，0．89(s，9H)，1．15-1．6(m，8H+OH)，3．65(2xt，2x2H)。
f]叔丁基-[3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚氧基]-二甲基-硅烷
将8．23g 7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-庚-1-醇(30．0mmol)溶于58ml CH2Cl2，用4．75ml 3，4-二氢-2H-吡喃(1．75eq．)和751mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)处理。在环境温度下60小时后，将反应混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=97／3)得到10．17g标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．05(s，6H)，0．87(s，6H)，0．89(s，9H)，1．15-1．9(m，14H)，3．37(dt，1H)，3．50(m，1H)，3．64(t，2H)，3．75(dt，1H)，3．88(m，1H)，4．58(m，1H)。
g]3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚-1-醇
将10．17g叔丁基-[3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚氧基]-二甲基-硅烷(28．4mmol)用3eq．无水四丁基氟化铵三水合物(0．3M，四氢呋喃)处理。在室温下90分钟后，将混合物倒在碎冰／乙醚上。进行通常的操作，然后闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到6．28g标题化合物，为无色的油。
h]3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚醛
将8．30g 4-甲基-吗啉-4-氧化物H2O(61mmol)与574mg过钌酸四丙铵(1．63mmol)的160ml CH2Cl2溶液在室温下搅拌2小时，经46g分子筛干燥(4_粉剂)。将4．00g 3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚-1-醇溶于80ml CH2Cl2，然后在90分钟内加入。经硅藻土垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)得到2．82g标题化合物，为无色的油，根据GC纯度为99％。
NMR：(1H，δ，TMS)1．05(s，6H)，1．3-1．95(m，12H)，2．26(d，2H)，3．39(dt，1H)，3．50(m，1H)，3．75(dt，1H)，3．87(m，1H)，4．58(m，1H)，9．84(t，1H)。
i]2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯氧基)-四氢-吡喃
使7．48g CBr4(22．6mmol)的113ml CH2Cl2溶液在-18℃下与11．83g(45．1mmol)三苯膦反应。5分钟后，滴加2．82g 3，3-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基)-庚醛的21ml CH2Cl2溶液。45分钟后，反应混合物用己烷稀释，用乙醇／H2O=8／2洗涤两次，以除去氧化三苯膦，己烷层经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)得到4．554g标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．90(s，6H)，1．2-1．9(m，12H)，2．01(d，2H)，3．39(dt，1H)，3．49(m，1H)，3．75(dt，1H)，3．87(m，1H)，4．58(m，1H)，6．41(t，1H)。
j]1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氢-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇
将4．554g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯氧基)-四氢-吡喃(11．44mmol)溶于50ml无水四氢呋喃，在-78℃下用22．14ml正丁基锂(1．55M，己烷，3eq．)处理。30分钟后，向反应烧瓶内加入过量六氟丙酮，反应1／2小时。倒在碎冰上，用乙醚进行两重萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=85／15)，得到5．60g标题化合物，为无色的油。
k]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇
将3．00g 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氢-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(6．1mmol)溶于40ml甲醇，用231mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．919mmol)处理，在室温下保持过夜。然后将反应混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到1．736g标题化合物，为淡黄色油。
l](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇
将588mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(1．84mmol)的10ml乙酸乙酯溶液在室温和大气压下用100mg Pd／C(10％)氢化100分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，得到559mg标题化合物，直接用在下面的步骤中。
NMR：(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．2-1．4(m，6H+1OH)，2．39(d，2H)，3．67(t，2H)，4．15(br s，1OH)，5．52(br d，1H)，6．09(dt，1H)。
Cl-MS：(M+NH4)+340。
m](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛
使555mg(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇(1．722mmol)与2．45g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的54ml CH2Cl2溶液在室温下进行氧化反应过夜。通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，戊烷／AcOMe=8／2)提供425mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．20(m，2H)，1．60(m，2H)，2．42(br，d，2H)，2．44(t，2H)，3．71(s，OH)，5．53(br d，1H)，6．09(dt，1H)，9．76(s，1H)。
MS：(M)+320，(M-CH3-H2O)+287。
n](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛
将1．860g(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(5．80mmol)溶于20ml CH2Cl2，在0℃下连续用71mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、4．74g三乙胺(8eq．)和3．81g(CH3)3SiCl(6eq．)处理。在室温下搅拌40分钟后，将反应混合物倒在碎冰／己烷上，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=96／4)得到1．495g标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．23(s，9H)，0．91(s，6H)，1．24(m，2H)，1．60(m，2H)，2．38(br d，2H)，2．42(t，2H)，5．46(br d，1H)，5．97(dt，1H)，9．77(s，1H)。
o](1R，3R)-1，3-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亚烯基)-环己烷
将2．20g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面体快报》32，7663(1991))(1．4eq．)溶于25ml无水四氢呋喃，在-78℃下用2．48ml正丁基锂(1．55M，己烷)处理。10分钟后，向深红色溶液中滴加1．080g(Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的10ml无水四氢呋喃溶液。混合物在-78℃下保持0．75小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到2．35gβ-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于20ml无水四氢呋喃，在-15℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌，直到薄层色谱显示没有原料存在时(3小时)为止。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用己烷萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=96／4)得到1．08g标题化合物，为无色的油。
p](1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基)-环己烷-1，3-二醇
将4．56g四丁基氟化铵三水合物(14．4mmol)的20ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用5g 3_分子筛搅拌2小时。然后将该溶液加入到上面制备的1．08g(1R，3R)-1，3-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亚烯基)-环己烷(1．60mmol)中，在40℃下保持2小时。然后将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=35／65)得到699mg标题化合物，为无色的漆状物。通常，该产物含有少量2Z-异构体，用HPLC(来自RAININ的Microsorb Si 80-120-C5，溶剂：己烷／异丙醇9／1)可以分离并除去之。
MS：(M)+444，(M-H2O)+426。
IR(cm-1)：3350，2940，1665，1304，1265，1217，1172，1147，966。
NMR：(1H，δ，TMS)0．89(s，6H)，1．2-1．5(m，4H)，1．60(br s，2H，OH)，1．88(t，2H)，2．0-2．7(m，8H)，3．94(br s，1H，OH)，4．10(m，2H)，5．46(br，d，1H)，5．69(dt，1H)，5．97-6．13(m，2H)，6．26(m，1H)。
B．(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基)-环己烷-1，3-二醇的另一种制备方法
a]5，5-二甲基-氧杂环庚烷-2-醇
将15．12g 5，5-二甲基-氧杂环庚烷-2-酮(106．3mmol)溶于500ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃。通过滴液漏斗缓慢加入173ml二异丁基氢化铝(1．0M，己烷)，同时保持温度在-70℃以下。在-78℃下90分钟后，加入4ml甲醇以消除过量试剂，然后用冰／NH4Cl溶液淬灭。用乙醚进行两重萃取，用HCl和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，直接用于下面的步骤。根据1H NMR，它以内半缩醛和羟基醛的混合物存在。
b]3，3-二甲基-庚-6-烯-1-醇
将12．24g 5，5-二甲基-氧杂环庚烷-2-醇(84．8mmol)溶于375ml无水四氢呋喃，加入75．81g甲基三笨鏻溴(2．5eq．)，反应容器冷却至-16℃。一次性加入23．81g叔丁基钾(2．5eq．)(轻微放热)，反应混合物在室温下搅拌4．5小时。倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚进行两重萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)，得到9．95g标题化合物，为淡黄色油。
MS：(M-H2O-CH3)+109。
NMR：(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．23(m，2H)，1．38(t，2H)，1．99(m，2H)，3．42(m，2H)，4．22(t，OH)，4．87(br d，1H)，5．00(br d，1H)，5．82(m，1H)。
c]3，3-二甲基-庚-6-烯醛
在-65℃下制备Swern试剂，方法是向6．60ml(76．8mmol)草酰氯的200ml CH2Cl2溶液中缓慢加入11．95ml(168mmol)无水二甲基亚砜的45ml无水CH2Cl2溶液(放热!)。30分钟后，缓慢加入9．95g 3，3-二甲基-庚-6-烯-1-醇(69．9mmol)的70ml CH2Cl2溶液(强烈放热!)。在-60℃下1小时后，滴加33．0ml(237mmol)三乙胺，并使温度达到0℃。倒在碎冰／HCl上淬灭反应，用CH2Cl2萃取两次，用Na2CO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，体积减少至约100ml。由于挥发性高，该产物直接进行如下处理。
d]1，1-二溴-4，4-二甲基-辛-1，7-二烯
将34．80g(104．9mmol)CBr4的285ml无水CH2Cl2溶液用55．04g(209．8mmol)三苯膦在-15℃下处理。10分钟后，滴加上面制备的醛溶液(＜69mmol)，混合物在-10℃下保持15分钟。然后使反应混合物在己烷与乙醇／水=8／2之间分配两次，上层用乙醇／水=8／2洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷)得到16．31g标题化合物，为无色的油。
MS：(M-C4H7)+241。
NMR：(1H，δ，TMS)0．92(s，6H)，1．31(m，2H)，2．02(m，4H)，4．94(br d，1H)，5．02(br d，1H)，5．82(m，1H)，6．42(t，1H)。
e]1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-癸-9-烯-3-炔-2-醇
将16．31g 1，1-二溴-4，4-二甲基-辛-1，7-二烯(55．09mmol)溶于240ml无水四氢呋喃，在-74℃下用107ml正丁基锂(1．55M，己烷，3eq．)处理。30分钟后，向反应烧瓶中加入过量六氟丙酮(约38g)，反应1／2小时。温度升至-10℃，倒在碎冰上淬灭反应。用乙醚进行两重萃取，用NH4Cl洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=9／1)，得到20．18g标题化合物，为无色的油。
MS：(M-CH3)+287。
NMR：(1H，δ，TMS)0．99(s，6H)，1．38(m，2H)，2．02(m，2H)，2．19(s，2H)，3．19(s，OH)，4．95(br d，1H)，5．02(br d，1H)，5．81(m，1H)。
f]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇
按照标准操作(《美国化学会志》94，3567(1972))制备18．6mmolthexyl-硼烷溶液(0．5M，四氢呋喃)。在0℃下滴加6．50g 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-癸-9-烯-3-炔-2-醇(16．9mmol)的37ml四氢呋喃溶液，在0℃下反应10分钟，在室温下反应0．5小时。小心地加入14．8g H2O2(35％)和19．3g NaOH(28％)(强烈放热!)，混合物在35-40℃下剧烈搅拌30分钟。然后将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚萃取两次，用亚硫酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到4．09g标题化合物，为无色的油。
g](Z)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇
将4．09g 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(12．77mmol)溶于80ml乙酸乙酯，在室温和大气压下用0．80g Pd／C(10％)氢化110分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)得到3．10g标题化合物，为无色的油，等同于实施例1／步骤1中得到的产物。
实施例2
(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇的制备
类似于实施例1，但在步骤o]中相应使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制备(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，为无色的油。
MS：(M+)456，(M-H2O)+438。
IR(cm-1)：3340，2940，1308，1264，1211，1170，1145，964。
NMR：(1H，δ，TMS)0．88(s，6H)，1．15-1．6(m，4H)，1．60(br s，2H，OH)，1．97(t，2H)，2．0-2．65(m，6H)，3．75(br s，1H，OH)，4．24(m，1H)，4．44(br t，1H)，5．00(brs，1H)，5．32(br s，1H)，5．45(br d，1H)，5．70(dt，1H)，6．00-6．14(m，2H)，6．39(m，1H)。
实施例3
(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇的制备
a](E)-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氢-吡喃-2-基氧基)-癸-3-烯-2-醇
将191mg LiAlH4(5eq．)悬浮在18ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃。加入271mg甲基钠(5eq．)，然后加入408mg 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氢-吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(1．01mmol)(实施例1步骤j])的11ml四氢呋喃溶液。混合物加热回流2小时，然后在0℃下小心地用1．6ml水和1．6ml 2N NaOH淬灭。然后加入27ml乙醚，混合物剧烈搅拌，以完成Al盐的水解。经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到334mg标题化合物，为无色的油，对下面的步骤来说是足够纯的。
MS：(M-H)+405。
b](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇
将334mg(E)-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-6，6-二甲基-10-(四氢-吡喃-2-基氧基)-癸-3-烯-2-醇(0．821mmol)溶于6ml甲醇，用21mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)处理，在室温下保持24小时。然后将反应混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到224mg标题化合物，为无色的油。
MS：(M-CH3-H2O)+289。
NMR：(1H，δ，TMS)0．90(s，6H)，1．2-1．6(m，6H+2OH)，2．06(br d，2H)，3．67(t，2H)，4．15(br s，1OH)，5．57(d，1H，J=16)，6．32(dt，1H，J=16，J=8)。
c](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛
使417mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-烯-1，9-二醇(1．294mmol)与1．84g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的40ml CH2Cl2溶液在室温下进行氧化反应过夜。通过硅胶垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供333mg标题化合物，为无色的油。
MS：(M-CH3-H2O)+289
d](3E，10E)-12-[(Z)-(3S，5R)-3，5-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-1，1，1-三氟-6，6-二甲基-2-三氟甲基-十二碳-3，10-二烯-2-醇
将1．515g小心干燥的(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(2．5eq．)溶于9ml无水四氢呋喃，在-78℃下用1．96ml正丁基锂(1．5M，己烷)处理。20分钟后，向深红色溶液中加入333mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(1．04mmol)的4ml四氢呋喃溶液，在-78℃下保持1小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3，然后是乙酸乙酯)，除了在极性更大的部分中得到过量膦氧化物原料以外，还得到857mg β-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于8ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌，直到薄层色谱显示没有原料存在时(1．5小时)为止。用碎冰淬灭后，产物用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到151mg标题化合物，为无色的油。
e](Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基)-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇
将0．83g四丁基氟化铵三水合物(2．60mmol)的3．5ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用1．05g 3_分子筛搅拌2小时。然后将该溶液加入到上面制备的151mg(3E，10E)-12-[(Z)-(3S，5R)-3，5-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-1，1，1-三氟-6，6-二甲基-2-三氟甲基-十二碳-3，10-二烯-2-醇中，在45℃下保持1．5小时。然后将反应混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=4／6)得到76mg标题化合物，为无色的油。
MS：(M)+456，(M-H2O)+438。
IR(cm-1)：3360，2980，1308，1294，1211，1179，1146，959。
NMR：(1H，δ，TMS)0．86(s，6H)，1．3-2．2(m，9H+3OH)，2．29(dd，1H)，2．45(t，1H)，2．57(dd，1H)，4．24(m，1H)，4．43(br t，1H)，500(br s，1H)，5．31(brs，1H)，5．55(br d，1H，j=16)，5．71(dt，1H)，6．03(br d，1H)，6．29(dt，1H)，6．38(dd，1H)。
实施例4
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇的制备
a](E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛
将245mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸-7-烯醛(0．765mmol)(见实施例3c])溶于3．6ml CH2Cl2，在0℃下连续用9．3mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、0．853ml三乙胺(8eq．)和0．581ml(CH3)3SiCl(6eq．)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒在碎冰／乙醚上，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=95／5)得到275mg非常不稳定的标题化合物，为淡黄色油。
b](1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
将0．633g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面体快报》32，7663(1991))(1．6eq．)溶于6ml无水四氢呋喃，在-78℃下用1．15ml仲丁基锂(1．3M，环己烷)处理。20分钟后，向深红色溶液中加入272mg(E)-10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的2ml无水四氢呋喃溶液。混合物在-78℃下保持1小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙醚进行两重萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到580mg β-羟基膦氧化物的非对映体，为白色泡沫，进行如下处理：
将该中间体溶于6ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌，直到薄层色谱显示没有原料存在时(1．5小时)为止。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到273mg三烯，为无色的油，进行如下去保护：
将1．40g四丁基氟化铵三水合物(4．45mmol)的6ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用1．78g 3_分子筛搅拌2小时。然后将该溶液加入到上面制备的270mg(1R，3R)-1，3-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((2E，9E)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2，9-二亚烯基)-环己烷(0．371mmol)中，在40℃下保持1．5小时。然后将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=25／75)得到165mg标题化合物，为无色的油。通常，该产物含有少量2Z-异构体，可以用HPLC除去。
MS：(M)+444，(M-H2O)+426。
NMR：(1H，δ，TMS)0．87(s，6H)，1．2-2．7(m，14H+3OH)，4．10(m，2H)，5．54(d，1H，J=15．5)，5．67(dt，1H)，6．00(br d，1H)，6．2-6．4(m，2H)。
实施例5
(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-环己烷-1，3-二醇的制备
a]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸烷-1，9-二醇
将1．00g 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(3．12mmol)(实施例1k])在9巴H2压力和室温下用1g Pd／C(10％)氢化20小时。通过硅藻土垫过滤，蒸发溶剂，得到0．83g标题化合物，直接用于下面的步骤。
NMR：(1H，δ，TMS)0．81(s，6H)，1．1-1．5(m，10H+OH)，1．80(br t，2H)，3．38(t，2H)，7．71(s，1H)。
b]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸醛
使830mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-十二烷-1，9-二醇(2．56mmol)与3．64g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的79ml CH2Cl2溶液在室温下进行氧化反应过夜。通过硅胶垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供675mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．05-1．2(m，4H)，1．3-1．55(m，4H)，1．80(br t，2H)，2．40(br t，2H)，7．71(s，1H)，9．66(br s，1H)。
c]10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛
将672mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-9-羟基-5，5-二甲基-癸醛(2．085mmol)溶于10ml CH2Cl2，在0℃下连续用26mg二甲氨基吡啶(0．1eq．)、2．32ml三乙胺(8eq．)和1．58ml(CH3)3SiCl(6eq．)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒在碎冰／乙醚上进行淬灭，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=96／4)得到717mg不稳定的标题化合物，为淡黄色油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．19(s，9H)，0．83(s，6H)，1．05-1．55(m，8H)，1．85(br t，2H)，2．39(br t，2H)，9．64(br s，1H)。
d](1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
将0．709g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(《四面体快报》32，7663(1991))(1．4eq．)溶于5ml无水四氢呋喃，在-78℃下用1． 325ml仲丁基锂(1．3M，环己烷)处理。在该温度下20分钟后，向深红色溶液中加入374mg 10，10，10-三氟-9-三氟甲基-5，5-二甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛(0．880mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液。混合物在-78℃下保持1．5小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙醚进行两重萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到725mg β-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于6．1ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌1小时。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=96／4)得到285mg三烯，为淡黄色油，进行如下去保护：
将1．50g四丁基氟化铵三水合物(4．76mmol)的6．5ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用1．91g 3A分子筛搅拌2小时。然后将该溶液加入到上面制备的283mg(1R，3R)-1，3-双(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-((E)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三氟甲基-11-三甲基硅烷氧基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷(0．378mmol)中，在40℃下保持2小时。然后将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=1／1)得到177mg标题化合物，为无色的油。通常，该产物含有少量Z-异构体，可以用HPLC除去。
MS：(M)+446，(M-H2O)+428。
IR(cm-1)：3345，2958，1628，1470，1366，1213，1180，1142，1047，967，936。
NMR：(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．1-2．4(m，16H+2OH)，3．75(br s，OH)，2．47(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．07(m，2H)，5．70(dt，1H)，6．01(d，1H)，6．26(br dd，1H)。
实施例6
类似于实施例5制备(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，但在步骤d]中使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物。
MS：(M)+458，(M-H2O)+440。
IR(cm-1)：3348，2958，1640，1470，1367，1212，1178，1143，1049，976，923。
NMR：(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．15-2．1(m，12H+2OH)，1．97(t，2H)，2．26(dd，1H)，2．59(dd，1H)，3．37(br s，OH)，4．23(m，1H)，4．43(m，1H)，5．00(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．73(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．38(br dd，1H)。
实施例7
如实施例1所述制备(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，但跳过氢化步骤1]，为无色的油。
CI-MS：(M+NH4)+640。
NMR：(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．2-2．6(m，12H+3OH)，2．16(s，2H)，4．11(m，2H)，5．66(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．27(br dd，1H)。
实施例8
如实施例1所述制备如实施例1所述制备(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，但跳过氢化步骤1]，并在步骤o]中相应使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，为无色的油。
MS：(M)+454，(M-H2O)+436。
NMR：(1H，δ，TMS)0．95(s，6H)，1．2-1．5(m，4H+2OH)，1．9-2．2(m，4H)，2．15(s，2H)，2．26(dd，1H)，2．60(dd，1H)，4．23(m，1H)，4．46(m，1H)，5．01(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．73(dt，1H)，6．04(d，1H)，6．38(br dd，1H)。
实施例9
如实施例1所述制备(Z)-(S)-4-亚甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1-醇，但跳过氢化步骤1]，并分别在步骤o]中相应使用(Z)-(5S)[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，为无色的油。
MS：(M)+438，(M-H2O)+420。
NMR：(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．2-2．5(m，11H+2OH)，2．15(s，2H)，2．54(dd，1H)，3．96(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．67(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．39(br dd，1H)。
实施例10
(10E，12Z)-(S)-12-(5-羟基-2-亚甲基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇的制备
a]2，6，6-三甲基-10-(四氢吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇
将3．01g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯基氧基)-四氢-吡喃(11．44mmol)(实施例1／步骤i])溶于33ml无水四氢呋喃，在-78℃下用15．12ml正丁基锂(1．5M，己烷，3eq．)处理。50分钟后，滴加2．77ml丙酮(5eq．)的10ml四氢呋喃溶液，混合物在-78℃下保持30分钟。温度升至室温，倒在碎冰上，用乙醚进行两重萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=85／15)，得到2．02g标题化合物，为无色的油。
MS：(M-CH3)+281
b]5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇
将609mg 2，6，6-三甲基-10-(四氢吡喃-2-基氧基)-癸-3-炔-2-醇(2．05mmol)溶于13．5ml甲醇，用76mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．15eq．)处理，在室温下保持1夜。然后将反应混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到413mg标题化合物，为淡黄色油。
MS：(M-CH3)+197。
NMR：(1H，δ，TMS)0．94(s，6H)，1．51(s，6H)，1．2-1．6(m，6H)，1．63(brs，2OH)，2．06(s，2H)3．68(t，2H)。
c]9-羟基-5，5，9-三甲基-癸-7-炔醛
使410mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(1．93mmol)与2．76g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的61ml CH2Cl2溶液在室温下进行氧化反应过夜。通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供245mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．95(s，6H)，1．30(m，2H)，1．51(s，6H)，1．58(m，2H+OH)，2．07(s，2H)，2．44(td，2H)，9．78(t，1H)。
MS：(M-CH3)+195。
d]5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-炔醛
将242mg 9-羟基-5，5，9-三甲基-癸-7-炔醛(1．15mmol)溶于14mlCH2Cl2，用1．18ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)处理。在室温下20小时后，将混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到293mg标题化合物，为无色的油。
CI-MS：(M+NH4)+300
e](10E，12Z)-(S)-12-(5-羟基-2-亚甲基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇
将0．577g小心干燥的(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(1．27mmol)溶于8．5ml无水四氢呋喃，在-78℃下用0．819ml正丁基锂(1．55M，己烷)处理。在该温度下20分钟后，向深红色溶液中加入100mg 5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-炔醛(0．354mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液，混合物在-78℃下保持1小时，再在-20℃下保持30分钟，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙醚进行两重萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到196mg β-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于2．4ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌1小时。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用乙醚萃取两次，用NH4Cl洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=98．5／1．5)得到81mg三烯，为无色的油，进行如下去保护：
MS：(M)+516，(M-CH3)+501。
将0．776g四丁基氟化铵三水合物(2．46mmol)的2．5ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用0．98g 3_分子筛搅拌1．5小时。然后将该溶液加入到上面制备的81mg(0．157mmol)中，在40℃下保持2小时。然后将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)得到39mg标题化合物，为无色的油。通常，该产物含有少量Z-异构体，可以用HPLC除去。
NMR：(1H，δ，TMS)0．92(s，6H)，1．2-2．5(m，11H+2OH)，1．50(s，6H)，2．04(s，2H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．68(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．41(dd，1H)。
MS：(M-H2O)+312，(M-H2O-CH3)+297。
实施例11
(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羟基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇的制备
类似于实施例10，但在步骤e]中使用(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制备(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羟基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．93(s，6H)，1．2-2．4(m，10H+3OH)，1．50(s，6H)，2．04(s，2H)，2．48(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．68(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．27(dd，1H)。
MS：(M-H2O)+316，(M-H2O-CH3)+301。
实施例12
(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇的制备
a]5，5，9-三甲基-癸烷-1，9-二醇
将667mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(3．14mmol)(实施例10／步骤b])溶于30ml含有一滴三乙胺(为了避免水的消去)的乙酸乙酯，在室温和大气压下用300mg Pd／C(5％)氢化180分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤，除去溶剂，得到620mg标题化合物，为无色的油，直接用于下面的步骤。
NMR：(1H，δ，TMS)0．85(s，6H)，1．1-1．6(m，12H+2OH)，1．22(s，6H)，3．63(t，2H)。
MS：(M-CH3)+201，(M-HO)+199。
b]9-羟基-5，5，9-三甲基-癸醛
使660mg 5，5，9-三甲基-癸烷-1，9-二醇(3．05mmol)与4．36g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的97ml CH2Cl2溶液在室温下进行氧化反应过夜。通过硅胶垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)提供452mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．87(s，6H)，1．1-1．7(m，10H+OH)，1．22(s，6H)，2．41(td，2H)，9．77(t，1H)。
MS：(M-CH3)+199。
c]5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛
将450mg 9-羟基-5，5，9-三甲基-癸醛(2．10mmol)溶于26ml CH2Cl2，用2．15ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)处理。在室温下20小时后，将混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。该粗产物证明是所需的醛与对应的半缩醛胺的混合物，是由咪唑的亲核加成所生成的。后者被裂解的方法是溶解在50ml己烷／乙酸乙酯=9／1中，用15g硅胶搅拌2．5小时。过滤，蒸发溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸甲酯=97／3)得到566mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．10(s，9H)，0．86(s，6H)，1．1-1．7(m，10H)，1．20(s，6H)，2．40(td，2H)，9．77(t，1H)。
MS：(M-CH3)+271。
d](Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇
将0．483g小心干燥的(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(1．07mmol)溶于5ml无水四氢呋喃，在-78℃下用0．800ml正丁基锂(1．55M，己烷)处理。在该温度下20分钟后，向深红色溶液中加入181mg 5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸醛(0．632mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液。混合物在-78℃下保持40分钟，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯进行两重萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到466mg β-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于6ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌40分钟。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=99／1)得到198mg三烯，为无色的油，进行如下去保护：
MS：(M)+520
将1．88g四丁基氟化铵三水合物(5．96mmol)的6ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用2．38g 3_分子筛搅拌2小时。然后将该溶液加入到上面制备的198mg(0．38mmol)中，在40℃下保持2小时。然后将反应混合物倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=4／6)得到120mg标题化合物，为无色的油。通常，该产物含有少量2Z-异构体，可以用HPLC除去。
NMR：(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．10-2．5(m，17H+2OH)，1．22(s，6H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．68(dt，1H)，5．89(d，1H)，6．40(dd，1H)。
MS：(M)+334，(M-H2O)+316，(M-2H2O)+298。
IR(cm-1)：336，2937，2867，1635，1470，1364，1053。
实施例13
(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇的制备
类似于实施例12，但在步骤d]中使用(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制备(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．15(m，14H+3OH)，1．22(s，6H)，2．26(dd，1H)，2．57(dd，1H)、4．23(m，1H)，4．43(m，1H)，5．01(br s，1H)，5．31(br s，1H)，5．74(dt，1H)，6．03(d，1H)，6．38(dd，1H)。
MS：(M-H2O)+332，(M-2H2O)+314。
实施例14
(2E)-(1R，3R)-5-(11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷-1，3-二醇的制备
类似于实施例12，但在步骤d]中使用(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制备(2E)-(1R，3R)-5-(11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷-1，3-二醇，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．3(m，16H+3OH)，1．22(s，6H)，2．47(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．68(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．26(dd，1H)。
MS：(M-H2O)+320，(M-2H2O)+302。
实施例15
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇的制备
a]5，5-二甲基-辛-7-炔-1-醇
将5．04g 2-(8，8-二溴-5，5-二甲基-辛-7-烯基氧基)-四氢-吡喃(实施例1／步骤i])(12．66mmol)溶于55ml无水四氢呋喃，在-78℃下用25．3ml正丁基锂(1．5M，己烷，3eq．)处理。30分钟后，将反应混合物倒在碎冰／NH4Cl上，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)得到3．07g 2-(5，5-二甲基-辛-7-炔基氧基)-四氢-吡喃，进行如下去保护：
将2．00g(8．39mmol)溶于57ml甲醇，用211mg吡啶鎓-(甲苯-4-磺酸酯)(0．1eq．)处理，在室温下保持1夜。然后将反应混合物倒在碎冰／Na2CO3上，用乙醚萃取两次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，戊烷／乙酸甲酯=75／25)得到1．27g标题化合物，为无色的油，根据GC纯度为99％。
NMR：(1H，δ，TMS)0．96(s，6H)，1．30-1．6(m，6H+OH)，1．98(t，1H)，2．07(d，2H)，3．67(t，2H)。
MS：(M-C3H3)+115。
b]5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇
在-78℃下，向1．27g 5，5-二甲基-辛-7-炔-1-醇(8．213mmol)的16ml无水四氢呋喃与6．6ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)溶液中加入15．93ml正丁基锂(1．55M，己烷，3eq．)。使内部温度达到-20℃，然后再在-78℃下滴加2．42ml丙酮(4eq．)的5ml四氢呋喃溶液，混合物在-78℃下保持10分钟。温度升至室温，倒在碎冰／NH4Cl溶液上，用乙醚进行两重萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3至1／1)，得到0．75g原料和767mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．94(s，6H)，1．30-1．7(m，6h+2OH)，1．51(s，6H)，2．06(s，2H)，3．68(t，2H)。
MS：(M-CH3)+197。
c](E)-9-羟基-5，5，9-三甲基-癸-7-烯醛
将433mg LiAlH4(5eq．)悬浮在40ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃。加入614mg甲基钠(5eq．)，然后加入485mg 5，5，9-三甲基-癸-7-炔-1，9-二醇(2．284mmol)的27ml四氢呋喃溶液。混合物加热回流2．5小时，然后在0℃下小心地用3．6ml水和3．6ml 2N NaOH淬灭。然后加入62ml乙醚，混合物剧烈搅拌20分钟，以完成Al盐的水解。小心地经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到481mg(E)-5，5，9-三甲基-癸-7-烯-1，9-二醇，进一步作如下处理：
将其氧化，方法是用3．20g吡啶鎓-重铬酸酯(3．8eq．)的71ml CH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜。通过硅胶垫过滤，除去溶剂，闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=8／2)提供233mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．86(s，6H)，1．20(m，2H)，1．32(s，6H)，1．5-1．7(m，2H+OH)，1．93(m，2H)，2．41(td，2H)，5．61(m 2H)，9．76(t，1H)。
MS：(M-CH3)+197，(M-H2O)+194。
d](E)-5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛
将230mg(E)-9-羟基-5，5，9-三甲基-癸-7-烯醛(1．083mmol)溶于13．5mlCH2Cl2，用1．11ml 1-(三甲基甲硅烷基)咪唑(7eq．)处理。在室温下20小时后，将混合物倒在碎冰上，用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=95／5)提供281mg标题化合物，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．10(s，9H)，0．86(s，6H)，1．20(m，2H)，1．30(s，6H)，1．5-1．7(m，2H)，1．91(d，2H)，2．41(td，2H)，5．54(m，2H)，9．76(t，1H)。
MS：(M)+284，(M-CH3)+269。
e](1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇
将0．712g小心干燥的(3R，5R)-[2-[3，5-双(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物(2．5eq．)溶于8ml无水四氢呋喃，在-78℃下用0．920ml正丁基锂(1．55M，己烷)处理。10分钟后，向深红色溶液中滴加0．142g(E)-5，5，9-三甲基-9-三甲基硅烷氧基-癸-7-烯醛的2ml无水四氢呋喃溶液。混合物在-78℃下保持1小时，然后用NH4Cl溶液淬灭。用乙醚萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用短闪蒸色谱法纯化(SiO2，己烷／乙酸乙酯=7／3)，得到0．324g β-羟基膦氧化物的非对映体，进行如下处理：
将该中间体溶于3．5ml无水四氢呋喃，在0℃下用粗略为4．5eq．的NaH(50％，矿物油)处理。温度缓慢升至室温，继续搅拌，直到薄层色谱法显示没有原料存在时(1小时)为止。用碎冰／NH4Cl淬灭后，产物用乙醚萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。闪蒸色谱法(SiO2，己烷／乙酸乙酯=98／2)得到151mg三烯，为无色的油，进行如下去保护：MS：(M-CH3)+621
将1．15g四丁基氟化铵三水合物(3．64mmol)的3．6ml四氢呋喃溶液小心地干燥，方法是在室温下用1．56g 3A分子筛搅拌1．5小时。然后将该溶液加入到上面制备的中间体(0．232mmol)中，在3540℃下保持2小时。然后将反应混合物倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。两次连续的闪蒸色谱法(SiO2，乙酸乙酯；SiO2，己烷／异丙醇=8／2)得到79mg标题化合物，为无色的油。通常，该产物含有少量2Z-异构体，可以用HPLC除去。
NMR：(1H，δ，TMS)0．84(s，6H)，1．10-2．3(m，12H+3OH)，1．31(s，6H)，2．48(dd，1H)，2．63(dd，1H)，4．09(m，2H)，5．60(m，2H)，5．67(dt，1H)，5．99(d，1H)，6．27(dd，1H)。
MS：(M-H2O)+318，(M-2H2O)+300。
IR(cm-1)：3359，2931，2842，1625，1468，1364，1051，974。
实施例16
(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇的制备
类似于实施例15，但在步骤e]中使用(Z)-(5S)-[2-[5-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2-亚甲基-亚环己基]-乙基]-二苯膦氧化物，制备(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇，为无色的油。
NMR：(1H，δ，TMS)0．83(s，6H)，1．10-2．5(m，13H+2OH)，1．31(s，6H)，2．53(dd，1H)，3．91(m，1H)，4．83(br s，1H)，5．05(br s，1H)，5．60(m，2H)，5．67(dt，1H)，5．88(d，1H)，6．40(dd，1H)。
MS：(M)+332，(M-H2O)+314。
IR(cm-1)：3353，2933，2842，1635，1440，1364，1052。

Claims (14)

1．式I化合物：
其中
X         是C=CH2或CH2；
Y和Z      彼此独立地是氢、氟或羟基；
A         是-C≡C-、-CH=CH-或-CH2-CH2-；
R1和R2    彼此独立地是烷基或全氟烷基；
R3        是低级烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中至少Y和Z之一是羟基。
3．根据权利要求1的化合物，其中Y和Z是羟基。
4．根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中A是-C=C-。
5．根据权利要求4的化合物，
(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(S)-3-[(2E，9E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇，
(1R，3R)-5-[(2E，9E)-12，12，12-三氟-11-三氟甲基-11-羟基-7，7-二甲基-十二碳-2，9-二亚烯基]-环己烷-1，3-二醇。
6．根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
7．根据权利要求6的化合物，
(1R，3R)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(2E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1-醇，
(Z)-(1R，3S)-5-[(E)-11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇，
(2E)-(1R，3R)-5-(11-羟基-7，7，11-三甲基-十二碳-2-亚烯基)-环己烷-1，3-二醇。
8．根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中A是-C≡C-。
9．根据权利要求8的化合物，
(E)-(1R，3R)-5-[12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11，11-双-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(1R，3S)-4-亚甲基-5-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-11-双-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1，3-二醇，
(Z)-(S)-4-亚甲基-3-[(E)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11，11-双-三氟甲基-十二碳-2-烯-9-亚炔基]-环己烷-1-醇，
(10E，12Z)-(S)-12-(5-羟基-2-亚甲基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇，
(10E)-(3R，5R)-12-(3，5-二羟基-亚环己基)-6，6-二甲基-2-甲基-十二碳-10-烯-3-炔-2-醇。
10．式II化合物，
其中R1、R2、R3和X是如权利要求1所定义的，Y’、Z’是被保护的羟基，R4是一种羟基保护基团。
11．药物组合物，特别用于过度增生性皮肤疾病的治疗或预防，具体为牛皮癣、基底细胞癌、角化症状和角化病；或者用于逆转与光照损伤有关的症状，该组合物包含根据权利要求1至9任意一项的式I化合物作为活性成分，和药学上可接受的载体。
12．用于制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括在四丁基氟化铵的存在下，在一种惰性溶剂中，裂解式II化合物中所含有的保护基团Y’、Z’和R4，
Figure 9980331400042
其中R1、R2、R3和X是如权利要求1所定义的，Y’、Z’是被保护的羟基，R4是一种羟基保护基团。
13．根据权利要求1至9任意一项的化合物在药物组合物制备中的用途，该组合物用于过度增生性皮肤疾病的治疗或预防，特别是牛皮癣、基底细胞癌、角化症状和角化病；或者用于逆转与光照损伤有关的症状。
14．如上所述的发明。
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