CN1290412C - 一种消灭血吸虫的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种消灭血吸虫的药物组合物，平均粒径为100nm～1000nm，包括氯硝柳胺、润湿剂、助悬剂，载体和水。其制备方法：将平均粒径为5～10μm的氯硝柳胺，与能过80目筛的润湿剂、助悬剂和载体混合均匀，氯硝柳胺与三者的重量比为(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺浓度为8～20g/L的混悬液，送入高压匀质机进行高压匀质化处理，使平均粒径达到100nm～1000nm。本发明的干悬浮剂润湿性好，悬浮率明显提高，悬浮稳定性得到较大改善，氯硝柳胺的溶解度明显增加，表现出较好的灭螺效果。特别适合钉螺栖息的各种复杂场所以及基层大规模或大面积的施药灭螺工作，而且，由于制备过程中不使用有机溶剂，减少了环境污染。

Description

一种消灭血吸虫的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，具体为一种消灭血吸虫的药物组合物及其制备方法。

背景技术

血吸虫病是严重危害人民健康的疾病，近几年来，我国特别是湖区血吸虫病明显回升，钉螺面积不断扩大，急性感染和晚期病人逐年增多，疫情明显回升。用杀螺剂灭螺是一种快速而有效的减少血吸虫病传播的方法，利用药物治疗配合杀螺剂灭螺，目前仍是主要的血防手段。近几十年，国内外为消灭有害螺类进行了大量的研究，筛选化合物达数万种，耗费巨资和大量人力、物力，而收效甚微。一般认为，开发一个新品种化学灭螺药物约需合成、筛选近万个化合物，并需通过详细的毒理分析和环境评价，耗资可高达7000万美元以上，这给进一步开发新灭螺剂带来困难。因此，对现有灭螺药的剂型改造不失为一种提高现有灭螺药物应用价值，解决我国化学灭螺药物短缺现状的经济而有效的途径之一。

氯硝柳胺为水杨酰替苯胺类化合物，因杀螺效果好，对人畜毒性低，为WHO唯一推荐使用的杀螺药。我国于60年代仿制出氯硝柳胺，并制成50％氯硝柳胺糊剂(血防-67)用于杀灭钉螺，但因糊剂易结块，现场使用十分困难而停产；90年代，我国又研制出50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂，并被世界银行贷款中国血吸虫病控制项目指定为唯一使用的化学灭螺药物。目前，氯硝柳胺在国内开发的剂型有25％的乳油和50％、70％乙醇胺盐的可湿性粉剂。乳油因在加工中使用有机溶剂，容易造成环境污染，而且对眼睛有强烈刺激性，实用性受到影响。另外，在现场应用中发现，氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂的润湿性和悬浮性不理想，小块状沉淀易堵塞喷药器具，造成使用困难和药液浓度不均匀，导致灭螺效果下降。而且，70％乙醇胺盐可湿性粉剂的毒性比50％乙醇胺盐的大，还容易造成环境污染，其实用性不如50％乙醇胺盐可湿性粉剂。50％乙醇胺盐的可湿性粉剂获得发明专利《一种氯硝柳胺盐的可湿性粉剂》(专利号94112267.0)，但后来发现其溶解性不高，药效不够理想，使用量大，使其灭螺效果受到一定影响，现场应用受到限制。同时，上述三种制剂均存在着悬浮性能不高、稳定性不好的问题。

为了提高氯硝柳胺的悬浮率、改善润湿性，研究者进行了大量的工作。专利报道有《氯硝柳胺杀虫杀螺悬浮剂及其制作方法》(申请号02137938.6)、《氯硝柳胺乙醇胺盐悬浮剂》(申请号02153910.3)、《氯硝柳胺胶悬剂》(申请号02100059.X)，均提出了改进的手段。但是，上述发明中粒子的平均粒径偏大，均在3～10μm，而且所选用的润湿剂、助悬剂未能充分起到润湿、助悬的作用，仍未解决润湿性差、悬浮率不高、悬浮稳定性差的问题。为了进一步地降低使用量，提高药用效果，降低毒性，减少对环境的污染，研制高效且易于现场推广应用的氯硝柳胺新剂型显得十分必要，是当前迫切需要解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种消灭血吸虫的药物组合物及其制备方法，本发明的产品润湿性好，悬浮率高，悬浮稳定性好，氯硝柳胺的溶解度明显增加，灭螺效果好且毒性低。

一种消灭血吸虫的药物组合物，平均粒径为100nm～1000nm，由下述成分组成：氯硝柳胺0.1～5.0wt％、润湿剂0.02～0.80wt％、助悬剂0.06～3.0wt％、载体0.09～9.4wt％，余量为水；其中，

润湿剂为脂肪醇硫酸钠、烷基萘磺酸钠、烷基磺酸钠、烷基醇聚氧乙烯基醚硫酸钠、烷基酚聚氧乙烯基醚、烷基苯磺酸盐、烷基丁二酸磺酸钠、烷基磷酸盐、脂肪醇聚氧乙烯基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯基醚中的一种或两种；

助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、萘甲醛缩合物磺酸钠、烷基萘甲醛缩合物磺酸钠、环氧乙烷环氧丙烷共聚物、木质素及其衍生物磺酸盐、萘磺酸钠、脂肪醇环氧乙烷加成物磷酸钠、缩合磷酸钠、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、可溶性淀粉、明胶中的一种或两种；

载体为硅藻土、白炭黑、膨润土、陶土、高岭土中的一种。

上述本发明药物组合物的制备方法，其特征在于：首先将平均粒径为5～10μm的氯硝柳胺，与能过80目筛的润湿剂、助悬剂和载体混合均匀，其中，氯硝柳胺、润湿剂、助悬剂和载体之间的重量比为(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺浓度为8～20g/L的混悬液，送入高压匀质机进行高压匀质化处理，使平均粒径达到100nm～1000nm，即得到本发明药物组合物。

由于氯硝柳胺的疏水性很强，在水中无法直接分散均匀，因此需要加入适量的润湿剂，增加氯硝柳胺原药的亲水性，使之在水中易分散。同样，为了增加氯硝柳胺在水中的悬浮性能，加入适量的助悬剂，增加分散介质的粘度，降低粒子的沉降速度，提高氯硝柳胺在水中的悬浮率。纳米化制备，采用了高压匀质的方法，通过控制工艺条件，可以得到平均粒径为100nm～1000nm的本发明药物组合物。采用本发明的方法可以大幅度增加氯硝柳胺的溶解度，改善润湿性，提高悬浮率，改善悬浮稳定性。而且，灭螺效果有了显著的提高(室内灭螺试验显示：可湿性粉剂杀灭钉螺24小时的LC₅₀为0.1210mg/L，而干悬浮剂24小时的LC₅₀为0.0630mg/L，本发明产品的24h灭螺率已提高了1倍)。本发明药物组合物可加水稀释成0.10～0.50mg/L的浓度后以悬浮剂的形式用于灭螺，也可以通过喷雾干燥等方法制成粉末，以干悬浮剂的形式用于灭螺。

总之，本发明得到的药物组合物具有明显的粒径效应，氯硝柳胺的溶解度提高了6～12倍，润湿性明显改善，悬浮率明显提高，稳定性得到较大改善，表现出较好的灭螺效果，尤其是优选的本发明药物组合物具有更好的实际应用价值。显示本发明药物组合物具有较大的灭螺、血防应用价值，特别适合钉螺栖息的各种复杂场所以及基层大规模或大面积的施药灭螺工作。同时，由于制备过程中不使用有机溶剂，减少了环境污染。

附图说明

图1为本发明药物组合物的平均粒径与多分散系数(PI)的关系图。

具体实施方式

下面所述实施例详细说明了本发明的方案，在这些实施例中，除了另有说明外，所有百分比均按重量比。市售的氯硝柳胺原药粉末只能通过80目～100目的药筛，其粒径在120μm以上。为了增加氯硝柳胺在水中的溶解度，可采用粉碎如气流粉碎的方法，将原药的平均粒径减小到5～10μm。

实施例1：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺0.5g、月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸钠0.10g、甲基萘磺酸钠甲醛缩合物0.30g、硅藻土0.40g，混合均匀，配制成8g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(300±50)bar，循环10次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为975.6nm，多分散系数为0.516。

实施例2：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺1.0g、壬基酚聚氧乙烯醚0.20g、萘磺酸钠甲醛缩合物0.60g、膨润土0.80g，混合均匀，配制成10g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(600±50)bar，循环8次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为534.2nm，多分散系数为0.261。

实施例3：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺2.0g、十二烷基磺酸钠0.38g、环氧乙烷环氧丙烷共聚物L62 1.22g、白炭黑1.60g，混合均匀，配制成9g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(900±50)bar，循环6次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为325.4nm，多分散系数为0.542。

实施例4：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺2.5g、十二烷基苯磺酸钙0.54g、木质素磺酸钙1.46g、陶土2.00g，混合均匀，配制成12g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(900±50)bar，循环4次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为405.9nm，多分散系数为0.475。将此药物组合物进行喷雾干燥，得到氯硝柳胺干悬浮剂，经过测定，0.5h的悬浮率为96.24％，24h后的悬浮率仍有74.32％。

实施例5：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺3.0g、二丁基萘磺酸钠0.57g、明胶1.83g，高岭土2.40g，混合均匀，配制成14g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(1100±50)bar，循环4次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为153.7nm，多分散系数为0.663。

实施例6：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺3.5g、月桂醇聚氧乙烯醚0.76g、羧甲基纤维素钠2.04g、白炭黑2.80g，混合均匀，配制成13g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(1300±50)bar，循环3次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为103.5nm，多分散系数为0.694。将此药物组合物进行喷雾干燥，得到氯硝柳胺干悬浮剂，经过测定，0.5h的悬浮率为95.78％，24h后的悬浮率仍有78.27％。

实施例7：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺4.0g、辛基磷酸钠0.80g、聚乙二醇60002.40g、硅藻土3.20g，混合均匀，配制成15g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(700±50)bar，循环7次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为476.3nm，多分散系数为0.361。

实施例8：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺5.0g、失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚1.0g、聚丙烯酸钠3.0g、膨润土6.0g，混合均匀，配制成17g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(800±50)bar，循环6次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为395.8nm，多分散系数为0.488。将此药物组合物进行喷雾干燥，得到氯硝柳胺干悬浮剂，经过测定，0.5h的悬浮率为95.64％，24h后的悬浮率仍有76.58％。

实施例9：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺0.1g、二异辛基丁二酸磺酸钠0.02g、萘磺酸钠0.06g、陶土0.09g，混合均匀，配制成18g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(900±50)bar，循环6次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为365.6nm，多分散系数为0.511。

实施例10：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺2.0g、十二烷基硫酸钠0.50g、聚乙烯吡咯烷酮2.40g、硅藻土9.20g，混合均匀，配制成20g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(1000±50)bar，循环6次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为285.7nm，多分散系数为0.572。

实施例11：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺4.5g、失水山梨醇单月桂酸酯0.40g、索伯2351.17g、月桂醇环氧乙烷加成物磷酸钠1.22g、陶土8.20g，混合均匀，配制成16g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(950±50)bar，循环7次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为328.5nm，多分散系数为0.543。

实施例12：

称取气流粉碎过的氯硝柳胺5.0g、十六烷基硫酸钠0.12g、二丁基丁二酸磺酸钠0.64g、六偏磷酸钠2.82g、硅藻土9.40g，混合均匀，配制成11g/L的混悬液，送入高压匀质机，控制压力在(1300±50)bar，循环3次，得到药物组合物。经激光粒度仪检测，平均粒径为117.2nm，多分散系数为0.686。

实施例13：

将实施例6中的月桂醇聚氧乙烯醚换成异辛醇聚氧乙烯醚，羧甲基纤维素钠换成可溶性淀粉，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为112.6nm，多分散系数为0.689。

实施例14：

将实施例10中的十二烷基硫酸钠换成十八烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮换成聚乙二醇8000，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为316.2nm，多分散系数为0.549。

实施例15：

将实施例5中的二丁基萘磺酸钠换成丁基萘磺酸钠，明胶换成聚乙烯醇，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为145.3nm，多分散系数为0.668。

实施例16：

将实施例11中的失水山梨醇单月桂酸酯换成二异丙基萘磺酸钠，月桂醇环氧乙烷加成物磷酸钠换成十四烷基醇环氧乙烷加成物磷酸钠，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为343.9nm，多分散系数为0.526。

实施例17：

将实施例3中的十二烷基磺酸钠换成十烷基磺酸钠，环氧乙烷环氧丙烷共聚物L62换成三聚磷酸钠，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为338.3nm，多分散系数为0.531。

实施例18：

将实施例4中的十二烷基苯磺酸钙换成十六烷基磺酸钠，木质素磺酸钙1.46g换成木质素磺酸钠1.15g和环氧乙烷环氧丙烷共聚物L640.31g，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为392.6nm，多分散系数为0.491。

实施例19：

将实施例7中的辛基磷酸钠换成十四醇聚氧乙烯醚硫酸钠，聚乙二醇6000换成聚乙二醇2000，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为469.5nm，多分散系数为0.374。

实施例20：

将实施例1中的月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸钠0.10g换成十三醇聚氧乙烯醚硫酸钠0.06g和十八烷醇基聚氧乙烯醚0.04g，甲基萘磺酸钠甲醛缩合物换成索伯270，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为984.8nm，多分散系数为0.537。

实施例21：

将实施例2中的壬基酚聚氧乙烯醚0.20g换成辛基酚聚氧乙烯醚0.16g和对甲基苯磺酸钠0.04g，萘磺酸钠甲醛缩合物换成木质素磺酸铵，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为523.6nm，多分散系数为0.283。

实施例22：

将实施例2中的壬基酚聚氧乙烯醚0.20g换成叔丁基酚聚氧乙烯醚0.17g和十二烷基苯磺酸钠0.03g，萘磺酸钠甲醛缩合物换成二丁基萘磺酸钠甲醛缩合物，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为545.3nm，多分散系数为0.241。

实施例23：

将实施例9中的二异辛基丁二酸磺酸钠0.02g换成二己基丁二酸磺酸钠0.01g和失水山梨醇三硬脂酸酯聚氧乙烯醚0.01g，萘磺酸钠换成十八烷基醇环氧乙烷加成物磷酸钠，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为372.3nm，多分散系数为0.504。

实施例24：

将实施例8中的失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚换成失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚，聚丙烯酸钠换成环氧乙烷环氧丙烷共聚物L63，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为407.8nm，多分散系数为0.472。

实施例25：

将实施例7中的辛基磷酸钠0.80g换成十二烷基磷酸钾0.60g和失水山梨醇棕榈酸酯0.20g，聚乙二醇6000换成索伯230，其它参数、工艺条件不变，得到的药物组合物经激光粒度仪检测，平均粒径为471.6nm，多分散系数为0.371。

实施例26：

取实施例1～25所制备的任一本发明药物组合物，稀释至0.10～0.50mg/L的浓度，质量检查合格后按农药剂量规格分装，得到符合要求的氯硝柳胺悬浮剂。

实施例27：

取实施例1～25所制备的任一本发明药物组合物，进行喷雾干燥，质量检查合格后按农药剂量规格分装，得到符合要求的氯硝柳胺干悬浮剂。

实施例28：

取实施例2所制备的本发明药物组合物，经过测定，氯硝柳胺的溶解百分率为2.467％，而未经粉碎的氯硝柳胺原药在水中的溶解百分率为0.192％，相比之下本发明药物组合物中氯硝柳胺的溶解百分率增加了12倍。

目前国内、外可湿性粉剂与水混悬后，静置0.5小时，即有明显的主药下沉，影响杀灭钉螺的效果，0.5小时的悬浮率一般仅达50％～60％。由于目前国内、外可湿性粉剂的悬浮率低及悬浮稳定性差，通过本发明的方法所制备的干悬浮剂，较大程度上减小了粒径，在静置较长时间后，仍具有良好的悬浮性能，从而保证了在喷洒灭螺的操作过程中用药量的均一性，特别适合钉螺栖息的各种复杂场所以及基层大规模或大面积的施药灭螺工作。

经过气流粉碎，并在此基础上运用高压匀质技术，使粒径达到纳米级，具有较大的比表面积，从而覆盖面广，能与靶生物充分接触，可提高药效，节约用药量，降低毒性，减少对环境的污染。由于具有较好的粘附性，用药后可粘附、滞留于螺体的表面，从而提高杀灭钉螺的效果。

1.本发明药物组合物的粒径范围

采用本发明的方法制备药物组合物，然后经Nano-zs90激光粒度仪(英国Malvern公司)检测，其中氯硝柳胺的平均粒径均达到了本发明要求的粒径范围。不同工艺条件下进行高压匀质得到的本发明药物组合物的粒径范围如表1所示。

                表1  本发明药物组合物的粒径范围

高压匀质工艺	平均粒径(nm)
		压力300bar，循环10次	600～1000
压力600bar，循环8次	350～550
		压力900bar，循环6次	200～420
压力1100bar，循环4次	140～310
		压力1300bar，循环3次	100～250

另外，多分散系数(PI)表示体系中微粒粒径大小的分布，数值越小表示微粒的粒径分布越窄，通常PI值在0～0.35之间表示粒径分布较为合适。通过建立平均粒径与多分散系数之间的关系，可以确定，本发明药物组合物优选的平均粒径为500nm～900nm。具体结果见图1。

2.溶解度实验

取未经粉碎的氯硝柳胺原药0.5g置于50mL容量瓶中，加水至刻度，超声45min，用0.45μm微孔滤膜过滤，精密量取5mL续滤液至50mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，混合均匀；用紫外—可见分光光度法测定氯硝柳胺的浓度(UNICO WFZ UV-2102PC型紫外可见分光光度计，以无水乙醇作对照)。另精密量取按本发明方法制备的氯硝柳胺含量为5％的任一种药物组合物5mL至100mL容量瓶中，加水至刻度，超声45min，用0.45μm微孔滤膜过滤，精密量取5mL续滤液至25mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，混合均匀；用紫外—可见分光光度法测定氯硝柳胺的浓度(检测条件同上)。结果见表2：

         表2  氯硝柳胺溶解度试验结果

体系	未经粉碎的原药	本发明药物组合物
			溶解百分率	0.192％	1.350％～2.508％

可见，制成本发明药物组合物后，氯硝柳胺在水中的溶解度提高了6～12倍。

3.润湿性实验

实验材料：50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂；以本发明方法制备的药物组合物，平均粒径为879nm，喷雾干燥后得到氯硝柳胺含量为50％的干悬浮剂。

润湿时间测定：GB 5451-85农药可湿性粉剂润湿性测定方法。

实验结果：干悬浮剂的润湿时间为(10±2)s，市售可湿性粉剂的润湿时间为(5±1)min。结果表明，干悬浮剂的润湿时间比市售可湿性粉剂大为缩短，润湿性有了明显改善。

4.悬浮率实验

以市售的50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂(湖北省血吸虫防治研究所提供)为对照，做悬浮率的测定，考察由不同粒径的本发明药物组合物制备的干悬浮剂的悬浮率。

实验材料：50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂；以本发明方法制备的任一药物组合物，按粒径分为三组：第一组的平均粒径为518nm，第二组的平均粒径为726nm，第三组的平均粒径为864nm，喷雾干燥后得到干悬浮剂。

(1)悬浮率测定(GB/T 14825-93农药可湿性粉剂悬浮率测定方法)

(2)含量测定(紫外分光光度法)

称取一定量的样品(相当于氯硝柳胺5mg)，置50mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，超声溶解，经0.45μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5mL置50mL容量瓶中，加无水乙醇至刻度，配制成10.0μg/mL溶液，在最大吸收波长处测定吸光度。在测定时，用氯硝柳胺标准溶液(浓度为10.0μg/mL)作对照。按下列公式计算出氯硝柳胺含量：

C＝对照品的标准浓度，μg/mL       m＝样品的质量，g

A₁＝样品的吸光度                  A₂＝对照品的吸光度

实验结果见表3：

       表3  氯硝柳胺干悬浮剂的悬浮率测定

组别

氯硝柳胺的含量

悬浮率

第一组	49.05％	97.63％
			第二组	48.86％	95.76％
第三组	49.37％	94.32％
			对照组	49.84％	78.06％

结果表明：氯硝柳胺干悬浮剂的悬浮率呈现明显的粒径效应，与对照组相比，悬浮率明显提高，0.5小时的悬浮率达95％～98％。平均粒径越小，悬浮率提高的效果越显著。

5.悬浮稳定性实验

(1)氯硝柳胺干悬浮剂的制备

以本发明方法制备的任一药物组合物，按粒径分为三组：第一组的平均粒径为526nm，第二组的平均粒径为698nm，第三组的平均粒径为873nm，喷雾干燥后得到氯硝柳胺含量为50％的干悬浮剂。

(2)对照组

50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂，湖北省血吸虫防治研究所提供。

(3)悬浮率的比较

按照“悬浮率测定”的方法，分别于0.5h、1h、2h、4h、8h、24h测定悬浮率，结果见表4。

        表4  氯硝柳胺干悬浮剂悬浮时间的考察

	0.5h	1h	2h	4h	8h	24h
							第一组	98.23％	98.02％	97.96％	95.72％	86.18％	80.63％
第二组	96.36％	96.15％	95.74％	93.78％	84.19％	78.17％
							第三组	94.82％	94.61％	93.29％	91.37％	82.68％	75.23％
对照组	78.47％	70.42％	61.86％	50.36％	26.54％	3.37％

结果表明：氯硝柳胺干悬浮剂的悬浮时间呈现明显的粒径效应，与对照组相比，悬浮时间明显延长，大于24小时。平均粒径越小，悬浮时间增长的效果越显著。

6.灭螺实验

I.材料和方法

(1)氯硝柳胺干悬浮剂的制备

将氯硝柳胺制成含量为50％的干悬浮剂(按本发明方法)。

(2)钉螺

采自洪湖市大沙湖农场，室内饲养24小时后选取活力强、螺龄7～8旋的成螺，随机分组用于实验室杀螺试验。

(3)氯硝柳胺可湿性粉剂

50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂，湖北省血吸虫防治研究所提供。

(4)实验室杀螺试验

50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂和50％氯硝柳胺干悬浮剂，用脱氯自来水配成2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.063mg/L的6个浓度药液待用。将2种药液的不同浓度，每个浓度配成1000mL，分别倒入250mL消毒盐水瓶，共4瓶，每瓶再放入25号钉螺，上盖塑料纱网防止钉螺爬出液面；同时设立清水对照组。在25℃的恒温室浸泡钉螺，24、48和72小时后，分别记录上爬率。倒去药液，清水冲洗钉螺，按敲击法观察钉螺死亡情况，计算LC₅₀。

(5)现场杀螺试验

2004年10月，选择武汉市洪山区天兴乡的长江江滩进行氯硝柳胺干悬浮剂的小现场杀螺试验。试验时气温16～30℃，滩地泥土含水量平均25.36％，钉螺自然死亡率为5.2％。用干悬浮剂0.5g/m²进行喷洒灭螺，用水量分别为1000、100mL/m²；喷药3、7和15d后随机抽样设框，检出框内全部钉螺，按敲击法检察钉螺死亡率。试验时与50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂1.0g/m²进行喷洒灭螺对照试验。

II.结果

实验室用氯硝柳胺干悬浮剂0.2500mg/L浸杀钉螺24h、48h和72h，钉螺死亡率均为100％；与市售氯硝柳胺可湿性粉剂0.5000mg/L浸杀钉螺24h、48h和72h的杀螺效果一致。市售氯硝柳胺可湿性粉剂24h、48h浸杀钉螺的LC₅₀分别为0.1210mg/L、0.1033mg/L，氯硝柳胺干悬浮剂24h浸杀钉螺的LC₅₀为0.0630mg/L；后者24h的杀螺效果是前者的2倍，可见干悬浮剂杀螺效果优于市售可湿性粉剂。详细结果见表5。

            表5  2种剂型氯硝柳胺的浸杀钉螺效果比较

剂型	时间(h)	2种氯硝柳胺剂型不同浓度(mg/L)杀螺率(％)						LC50(mg/L)
									2.000	1.000	0.500	0.250	0.125	0.063
		可湿性粉剂	24	100	98	97	83								42	18	0.1210
48	100							100	100	100	60	40	0.1033
			72	100	100	100	100							86	70
干悬浮剂	24							100	100	99	92	65	50				0.0630
		48	100	100	100	99	80							75
	72							100	100	100	100	90	85

2004年10月，选择武汉市洪山区天兴乡的长江江滩进行氯硝柳胺干悬浮剂杀螺试验。用干悬浮剂0.5g/m²进行喷洒灭螺，用水量1000mL/m²，喷药3、7和15d后，钉螺死亡率分别为94.52％、96.83％和98.69％；减少用水量为100mL/m²，喷药3、7和15d后，钉螺死亡率分别为70.65％、82.78％和97.53％；用氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂1.0g/m²进行喷洒灭螺，用水量1000mL/m²，喷药3、7和15d后，钉螺死亡率分别为95.47％、97.06％和98.29％。结果显示，本发明干悬浮剂用0.5g/m²杀螺效果与市售氯硝柳胺可湿性粉剂1.0g/m²杀螺效果一致；减少干悬浮剂喷洒用水量同样可以达到较好的杀螺效果，并节省大量使用成本，而这些是市售氯硝柳胺可湿性粉剂所无法达到的。

试验结果表明：在相同条件下，氯硝柳胺干悬浮剂的灭螺效果是市售可湿性粉剂的2倍；为达到相同的灭螺效果，干悬浮剂的用药量是市售可湿性粉剂的一半，大大减少了用药量。而且，随着用药量的减少，药物产生的毒性作用相应降低，同时也减少了对环境的污染，这具有较强的实际应用价值。

Claims (7)

1、一种消灭血吸虫的药物组合物，平均粒径为100nm～1000nm，由下述成分组成：氯硝柳胺0.1～5.0wt％、润湿剂0.02～0.80wt％、助悬剂0.06～3.0wt％、载体0.09～9.4wt％，余量为水；其中，

润湿剂为脂肪醇硫酸钠、烷基萘磺酸钠、烷基磺酸钠、烷基醇聚氧乙烯基醚硫酸钠、烷基酚聚氧乙烯基醚、烷基苯磺酸盐、烷基丁二酸磺酸钠、烷基磷酸盐、脂肪醇聚氧乙烯基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯基醚中的一种或两种；

助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、萘甲醛缩合物磺酸钠、烷基萘甲醛缩合物磺酸钠、环氧乙烷环氧丙烷共聚物、木质素及其衍生物磺酸盐、萘磺酸钠、脂肪醇环氧乙烷加成物磷酸钠、缩合磷酸钠、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、可溶性淀粉、明胶中的一种或两种；

载体为硅藻土、白炭黑、膨润土、陶土、高岭土中的一种。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述润湿剂为下述成分中的一种或两种：十烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、对甲基苯磺酸钠、丁基萘磺酸钠、二丁基萘磺酸钠、二异辛基丁二酸磺酸钠、二异丙基萘磺酸钠、二丁基丁二酸磺酸钠、二己基丁二酸磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十四醇聚氧乙烯醚硫酸钠、十三醇聚氧乙烯醚硫酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚-23硫酸钠、异辛醇聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、叔丁基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇三硬脂酸酯聚氧乙烯醚、失水山梨醇棕榈酸酯、月桂醇聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、失水山梨醇单月桂酸酯、辛基磷酸钠、十二烷基磷酸钾。

3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述助悬剂为下述成分中的一种或二种：甲基萘磺酸钠甲醛缩合物、萘磺酸钠甲醛缩合物、环氧乙烷环氧丙烷共聚物、木质素磺酸钙、木质素磺酸铵、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇2000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚丙烯酸钠、萘磺酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、索伯230、索伯235、索伯270、聚乙烯醇、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、木质素磺酸钠、可溶性淀粉、二丁基萘磺酸钠甲醛缩合物、十八烷基醇环氧乙烷加成物磷酸钠、月桂醇环氧乙烷加成物磷酸钠、十四烷基醇环氧乙烷加成物磷酸钠。

4、权利要求1所述消灭血吸虫的药物组合物，其特征在于：该药物组合物的平均粒径为500nm～900nm。

5、权利要求1、2或3所述本发明药物组合物的制备方法，其特征在于：首先将平均粒径为5～10μm的氯硝柳胺，与能过80目筛的润湿剂、助悬剂和载体混合均匀，其中，氯硝柳胺、润湿剂、助悬剂和载体之间的重量比为(1～50)∶(0.2～8)∶(0.6～30)∶(0.9～94)，加水配制成氯硝柳胺浓度为8～20g/L的混悬液，送入高压匀质机进行高压匀质化处理，使平均粒径达到100nm～1000nm，得到本发明药物组合物。

6、根据权利要求5所述的制备方法，进一步将所得的药物组合物进行喷雾干燥，得到氯硝柳胺干悬浮剂。

7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：上述高压匀质化处理时，其压力为300bar～1300bar，循环次数为3～10次。