CN1288145C - 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗癫痫和GABA摄取相关性疾病的药物噻加宾的新合成方法。X、X′、X″＝Br，Cl，I；X、X′、X″为相同或不同的基团R′＝C_nH_2n+1，n＝1～5；Ph为苯基本发明同时提供了消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。本发明提出的合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，操作方便，反应条件温和，适于扩大制备。

Description

噻加宾及其消旋体和S-构型的合成方法

技术领域

本发明提供了一种治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取相关性疾病的药物噻加宾(Tiagabine)的新合成方法。本发明同时提供了消旋的噻加宾及S-构型噻加宾的制备方法。本发明还提供了合成上述化合物所需的原料光学纯的β-哌啶甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

1991年Nielsen等首先报道了噻加宾(Tiagabine)具有很好的抗痉挛作用，同时还是GABA(γ-Aminobutyric acid)摄取的很好抑制剂(Eur.J.pharmacol.，1991，196(3)，257-266)。目前它已经被发展为治疗癫痫和GABA(γ-Aminobutyricacid)摄取相关性疾病的药物(CN 1225094A，1999，8，4)。Knud等于1993年报道了它的合成方法(J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)，但他们用的两种合成方法都使用了对空气特别敏感且价格昂贵的有机金属试剂(Scheme 1)，因此不适于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种噻加宾及其消旋体和S-构型的前体。

本发明还提供了一种合成噻加宾及其消旋体和S-构型以及其前体的方法。

本发明提供的噻加宾及其消旋体和S-构型的前体，其结构式如下：

本发明提供的合成噻加宾的方法，用反应式表示如下

X、X′、X″＝Br，Cl，I；X、X′、X″为相同或不同的基团

R′＝C_nH_2n+1，n＝1～5；Ph为苯基

具体来说，推荐的反应条件是将化合物2(制备推荐见Tetrahedron lett.，2003，44，4547-4550)溶于有机溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环苯或甲苯等中，加入1～2当量的碱，所述的碱可以是C_nH_2n+1OM(n＝1～5，M＝Na，K)、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾；加热回流1～2小时后，加入化合物1(推荐参考J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725方法)，于0～110℃反应1～24小时反应得化合物3(参考Tetrahedron lett.，2003，44，4547-4550)。化合物3溶于有机溶剂例如四氢呋喃、二氧六环或乙腈等中在酸的作用下可将亚甲基环丙烷环开环得化合物4(推荐参考Tetrahedron，2004，60，2057-2059方法)，所述的酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，反应推荐在0～50℃反应1～10小时。化合物4溶于有机溶剂如丙酮、乙腈或四氢呋喃等中，在碳酸钾、吡啶或三乙胺及碘化钾的作用下与化合物5在0-50℃反应10～72小时，得化合物6，化合物6水解后再用盐酸酸化至PH为1-3可得目标化合物噻加宾(Tiagabine)，水解可以是溶于乙醇中用用1-15N的氢氧化钾或氢氧化钠水解，。

用消旋的β-哌啶甲酸乙酯和(S)-β-哌啶甲酸乙酯代替(R)-β-哌啶甲酸乙酯5，利用上述方法分别可得消旋的噻加宾及S-构型噻加宾。即将前述反应式中的化合物5用相应的消旋的化合物5’

或化合物

代替，得到相应的消旋的化合物6’

或化合物

本发明提出的合成路线无需价格昂贵的特殊试剂，操作方便，反应条件温和，适于扩大制备。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。

                            实施例1

化合物3的制备

2.3克(4.9mmol)化合物2(Br^-Ph₃P⁺(CH₂)₃Br)溶于干燥的四氢呋喃中，加入1.1克(9.8mmol)叔丁醇钾，氮气保护下加热回流2小时，滴加溶于10ml四氢呋喃中的1.0克化合物1(4.5mmol)，加完后于65℃反应3小时，冷却后加入25ml水，反应液用乙醚萃取。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得，产率46％。¹H NMR(CDCl₃，δppm)：1.45(m，2H)，1.47(m，2H)，1.95(s，3H)，1.97(s，3H)，6.81(m，2H)，7.14(m，2H).MS(EI)：m/z 246(M⁺).

                            实施例2

化合物4(X＝Cl)的制备

0.42克(1.7mmol)化合物3溶于5ml干燥二氧六环中，加入0.5ml 4M盐酸，反应液在120℃搅拌20分钟，冷却后加入5ml水，混合液用二氯甲烷萃取。萃取液水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得，产率90％。¹H NMR(CDCl₃，δppm)：2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.71(q，2H，J＝6.9)，3.44(t，2H，J＝6.9)，6.06(t，1H，J＝7.2)，6.78(d，1H，J＝4.8)，6.85(d，1H，J＝5.1)，7.08(d，1H，J＝4.8)，7.23(d，1H，J＝6.0).MS(EI)：m/z 282(M⁺).HRMS calcd.for：C₁₄H₁₅ClS₂ 282.8578(M⁺+1)，found：282.02755.

                            实施例3

化合物6的制备(R’＝C₂H₅)

0.43克(1.5mmol)化合物4(X＝Cl)溶于15毫升丙酮中，加入0.48毫升(3mmol)(R)-β-哌啶甲酸乙酯5，51毫克(0.3mmol)碘化钾，0.414克(3mmol)碳酸钾，室温搅拌72小时，停止反应，滤除不溶物，蒸干滤液，残余物溶于10毫升乙酸乙酯中，用10毫升10％酒石酸水溶液洗，饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得0.33克产品，产率55％。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.21(3H，m)，1.37～1.72(3H，m)，1.93(2H，m)，2.02(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09～2.17(1H，m)，2.34(2H，m)，2.54(3H，m)，2.73(1H，m)，2.96(1H，m)，4.07～4.15(2H，q，t＝7.2Hz)，6.03(1H，t，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，6.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06(1H，d，J＝4.5Hz)，7.22(1H，d，J＝4.8Hz)。

                            实施例4

无定形Tiagabine的制备

将0.79克化合物6溶于8毫升无水乙醇中，滴加0.33毫升12N的氢氧化钠水溶液，室温搅拌48小时，停止反应，冰浴冷却，用4N盐酸将PH值调至1～2，用二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗(2×30ml)，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，由固体析出，用乙醇∶二氯甲烷∶乙醚＝1∶0.1∶4的混合溶剂重结晶得0.6克纯产品，产率75％。将所得晶体溶于30毫升水中，冻干得无定形粉末。¹HNMR(CD₃OD)δ：1.29～2.20(4H，m)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，2.64～3.01(5H，m)，3.22(2H，m)，3.50(1H，m)，3.67(1H，m)，6.00(1H，m)，6.59～6.65(2H，m)，6.77～6.85(2H，m)；ESI-MS(m/z)：377[M-Cl+H]⁺；[α]_D ²⁰＝-9.1(c＝1，H₂O)。

Claims (10)

1.一种噻加宾及其消旋体和S-构型的前体，其特征是结构式如下：

2.权利要求1的化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤：

使通式1的化合物与

反应，

式中，X、X’代表Cl、Br或I。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步骤是将1～2当量的化合物2溶于有机溶剂中，加入1～2当量的碱，加热回流1～2小时后，加入溶于上述溶剂中的1当量的权利要求2所述的化合物1，于0～110℃反应1～24小时，所述的化合物2是

X、X’如权利要求2所述。

4.权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用于合成噻加宾及其消旋体和S-构型。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征是包括如下步骤：

1)权利要求1所述的化合物3，在酸的作用下开环后得化合物4，

式中，X”代表Cl、Br或I；

2)使通式4的化合物，与下式5’的化合物反应，R’代表C₁～C₅的烷基，

3)转化所得到的通式6’的化合物为如下右式的化合物；

6.根据权利要求4所述的用途，其特征是包括如下步骤：

1)权利要求1所述的化合物3，在酸的作用下开环后得化合物4，

式中，X”代表Cl、Br或I；

2)使通式4的化合物，与下式5的化合物反应，R’代表C₁～C₅的烷基，

3)转化所得到的通式6的化合物为如下右式的化合物；

7.根据权利要求6所述的用途，其特征是所述的由化合物3制备化合物4的方法是将化合物3溶于有机溶剂中，在1～6N的酸的作用下，于0～50℃反应1～10小时，将亚甲基环丙烷环开环得化合物4。

8.根据权利要求6所述的用途，其特征是所述的由化合物4制备化合物6的方法是将化合物4溶于有机溶剂中，在碳酸钾、吡啶或三乙胺及碘化钾的作用下与化合物5在0～50℃反应10～72小时，得化合物6。

9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环、丙酮、苯或甲苯。

10.根据权利要求6所述的用途，其特征是所述的由化合物6制备噻加宾的方法是将化合物6溶于乙醇中用1～15N的氢氧化钾或氢氧化钠水解，再用盐酸酸化至PH为1～2得目标化合物。