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CN1284860A - 微粒及其治疗或诊断用途 - Google Patents

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Abstract

囊壁厚度不大于500nm和堆积密度不大于0.2g.cm－3的微囊可用于治疗或诊断用途。微囊空气动力学较轻并可以用来将药物传递到肺或用于超声诊断。

Description

微粒及其治疗或诊断用途
发明领域
本发明涉及微粒及其治疗或诊断用途。更具体地说，本发明涉及通过吸入将活性药物传递到肺部以及利用超声进行诊断成像。
发明背景
Edwards等(Science 276：1868-71(1997))报道了生产低质量密度而大尺寸颗粒以用于肺部药物传递。本发明目的是提供类似于缓释片、可以用作药物缓释的贮库的不溶性基质。制备有孔和无孔的颗粒，因其“高效率”而优选有孔颗粒。这些颗粒的“颗粒质量密度”值分别为约0.1g.cm-3和0.8g.cm-3。显然，有孔颗粒包括含有孔的固体基质，所述基质主要是保持在所述基质中的治疗药物(给定实例为睾丸素和胰岛素)的载体。
Edwards等的注释14指出用非汞孔度计或堆积密度测定确定密度。至少后一种测定不能给出真正的颗粒密度。参考文献15(French等，J.Aerosol Sci.27：769(1996))清楚地说明了堆积密度。注释14参考采用“有效密度”的Vidgren等，Int.J.Pharm.35：139(1987)。因此，关于“颗粒堆积密度”的意义几乎不能作出结论。
WO 98/31346明显涉及与Edwards等公开的制品相似的制品。所述颗粒空气动力学轻，并且一般是有孔的。
许多缓释吸入治疗的困难是固体(或更高密度)颗粒易遭受清除机制，因此不能起贮库的作用。着附于(landing)气管或支气管的任何该类颗粒将迅速被粘液纤毛清除机制清除。同样到达肺部深处非纤毛区的颗粒可被巨噬细胞活性快速清除。Edwards等报道的物质通过提供避免巨噬细胞的吞噬溶解的较大几何直径(＞5μm)、但是空气动力学小(即相对于几何直径的低密度)并且可以到达肺部深处的非纤毛区的颗粒来避免这两个问题。然后采用不溶性物质基质实现缓释。
用双-和单-乳化溶剂蒸发技术制备Edwards等公开的颗粒。此外，指出通过喷雾干燥可以容易地形成包括治疗药物和药用赋形剂的有孔颗粒，在这方面参考Sacchetti和Van Oort述于“吸入气溶胶”(1996年5月)A J Hickey编辑，Dekker NY出版，第337-384页的文章。关于如何通过喷雾干燥可以获得低密度颗粒，未予具体说明。对于吸入治疗，干粉必须以离散颗粒分散于空气流中，以保证可控性重复给予标准剂量。为此，干粉通常通过混合加载于载体如乳糖上。本发明的目的是生产其中所述药物粉末以离散颗粒均匀分布于所述载体的掺和物。如果这不能实现而且所述颗粒是附聚物，则空气动力学大小明显升高而给药效率降低。
尽管已知不需要载体可以给予化合物例如色甘酸钠和特布他林，但是这些药物通常非常安全或活性降低，因而低效率地给予大量物质以实现治疗作用。而且，使用载体可能引起另外的药物制剂上的困难。例如，为此目的最常使用的物质乳糖是一种还原糖，可能与某些药物如蛋白和肽发生化学反应。
对乳糖的机械操作如掺和和过筛也会在载体表面上引起“高能量斑点(high energy spots)”。这使得吸入效率降低，因为需要另外的能量来分散药物。
在药物加工中使用喷雾干燥并不是新的用途。然而，为了获得具有良好流动特性的颗粒，常常用它来将颗粒粘合在一起。
US-A-5202159公开了喷雾干燥双氯酚酸钠、赋形剂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和聚乙二醇的淤浆，并将所述产物配制成片剂。US-A-4971787公开了将含有糖的药物喷雾干燥并将所述产物与特定的树胶基质一起配制从而得到咀嚼树胶组合物。
US-A-4180593公开了通过喷雾干燥食料和发泡剂、然后骤冷以便控制堆积密度从而生产自由流动的多孔珠食品。在唯一的实施例中报道的堆积密度为约0.1g.cm-3(61b/ft3)。
发明概述
与前述使用喷雾干燥将药物颗粒粘合在一起相反，本发明使用喷雾干燥生产大而轻的颗粒。更具体地说，已经发现通过简单有利的方法将发泡剂包含在将喷雾干燥的制剂中可以制备具有特殊特性的微囊，所述特性是指特别适用于超声诊断(即无孔)而且经吸入传递治疗药物的特性。从而可以获得堆积密度不大于0.2g.cm-3的微囊。
本发明的微囊非常适用于吸入器制剂。如果它们包括治疗药物，它们可提供药物快速释放以及随后在肺部吸收，并避免药物包囊，明显不同于任何缓释制剂。而且，本发明产品不需要有效给予到肺部的载体。所以，包含本发明微囊的吸入器可以含有作为唯一的吸入制剂成分或主要吸入制剂成分的所述微囊。
因此，本发明可以有控制地再现性给予小量有效和/或昂贵药物而不需要载体物质。可以避免与使用乳糖相关的问题。
此外，如果所述微囊只含有壁形成物质而本身不包括治疗药物，则它们特别适用于超声成像。显然，较薄的微囊壁提供改进的回声性(echogenicity)。发明详述
通过喷雾干燥合适的壁形成物质(如白蛋白)制备微粒的方法和通过例如加热或化学性稳定所述微粒的工艺详细描述于文献尤其是WO92/18164和WO 96/15814(描述了目前优选的工艺)中，其内容通过引用结合到本文中。按照本发明，通过将发泡剂包含于喷雾干燥的原料中而改进这些方法。
发泡剂是一种在喷雾干燥工艺中释放一种或多种气体的挥发性物质。发泡剂用于本发明以生产空心微囊。合适的发泡剂包括乙酸铵、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、乙酸、甲酸和盐酸。使用这些发泡剂的pH可以不同；这意味着具有pH依赖性溶解性的化合物可以在加入合适的发泡剂下进行喷雾干燥。
作为实例，用于生产白蛋白微囊的发泡剂是释放铵、二氧化碳和水蒸气的碳酸铵。在喷雾干燥期间，这三种气体在雾化液滴中膨胀，使得所述液滴不断增大，产生愈来愈大、壁愈来愈薄的微囊。
本发明的产品根据其制备条件可以具有各种特性。例如，其平均大小为1-20μm，其壁厚度不大于500nm，例如10-250nm，更优选100-150nm。其堆积密度可以为0.01-0.15g.cm-3、更优选0.04-0.1g.cm-3。
本发明微囊包括一种壁形成物质，并且如果需要可包括一种治疗药物(它们可以相同)。假如壁形成物质和治疗药物不同，可以通过共同喷雾干燥形成微囊。
如上所述，微囊可以包括白蛋白并且优选人血清白蛋白。白蛋白本身可以用作一种治疗药物，或与治疗药物一起作为一种壁形成物质。用于本发明的其它活性药物将根据所需要的效果进行选择。可以使用的活性药物的实例包括共胞转因子(cotranscytosis factor)、血纤蛋白原、凝血酶、胰岛素、生长激素、降钙素、α-抗胰蛋白酶、FSH、α-干扰素、β-干扰素、肝素、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子、白介素和凝血因子。其它可以使用的壁形成物质描述于WO 92/18164中。
对于优选的给药途径，可使用喷雾干燥获得的可溶性微囊。如上所述，如果需要另一个给药途径和/或诊断目的，可以采用稳定作用。技术人员可以容易地确定需要给予的微囊量。
以下实例说明本发明。
实施例1
在标准移动微型喷雾干燥仪上对含有60g碳酸铵的212ml渗滤的10％w/wHSA溶液进行喷雾干燥。条件如下：
入口温度                      -220℃
雾化压力                      -2.0barg
进料速率                      -21.4g/min
雾化类型                      -双喷嘴
液体内插雾化件(liquid insert) -0.5mm
喷雾干燥获得的可溶性、非定型微囊的性能像粉一样，这证明了其液体流化特性。因此它们适用于吸入器。
为了实验目的，将4g喷雾干燥获得的微囊于176℃在热风炉中热稳定55分钟。热稳定后，所述微囊仍然保持其流化特性。
将50mg各等份的热稳定微囊分散于去离子水(在乙醇中的声处理不是必需的)中。然后对所述悬浮液进行显微镜检测并采用装配有50μm口径管的Coulter Couter测量大小。
显微镜检察表明存在2组明显不同的微囊。第一种包括空心、约5μm大小的含气微囊，第二种包括较大的、含有悬浮流体的吹出的微囊。两组微囊均可以适用于按照本发明单独的或联合的用途。
所述微囊的壁非常薄。它们自动流化，密度约0.07g.cm-3。所以，它们适用于试验通过肺途径传递的产品。Coulter Counter测试大小表明该类微囊体积分布的平均大小为10.7μm。
采用多级液体碰撞取样器(MLSI)和Dinkihaler确定微囊的空气动力学直径。
分别用10mg微囊充满三种明胶胶囊。MLSI的每阶段用20ml纯水充满并将气流设定为60L/分钟。
将单个明胶胶囊的两端刺穿，并置于Dinkihaler中。接通气流30秒后关闭。
每次用20ml纯水洗涤所述装置和喉管。每一阶段洗涤的纯水总量为25ml，而滤器用10ml纯水洗涤。然后用标准方法测定其蛋白。
充分洗涤MLSI，如上所述进行第二次操作的制备。进行3次操作试验。结果示于下表中。
    阶段     累积百分率
第一次试验 第二次试验 第三次试验
    装置     17.02     8.85     14.72
    喉管     22.62    11.57     18.08
    1(＞13.4μm)     4.78     2.66      5.31
 2(13.4-6.8μm)     14.58    18.30     12.99
    3(6.8-3.1μm)     25.92    32.63     23.56
    4(3.1-1.7μm)     7.96    15.59     11.09
  滤器(＜1.7μm)     1.38    4.64      7.58
    总回收率(％)     94.30    94.23     92.87
1-3次的可呼吸部分(规定颗粒小于6.8μm)分别为33％、53％和42％。该结果也代表非稳定微囊，并且提示该类型的微囊适用于肺部传递。
实施例2
在Niro移动微型喷雾干燥仪上对含有10g碳酸铵的100ml渗滤的20％w/w HSA溶液进行喷雾干燥。条件如下：
入口温度          -220℃
雾化压力          -7.5barg
进料速率          -3.96g/min
雾化类型          -双喷嘴
液体内插雾化件    -0.5mm
由此获得的5g喷雾干燥微囊于177℃在热风炉中热稳定55分钟。然后采用Fritsch离心针式研磨机，用等量葡萄糖将稳定的微囊解凝聚。
用装配有100μm锐孔管的Coulter Counter测量微囊大小，发现微囊体积平均直径10.1μm。回声特性描述于WO 96/15814的实施例5。发现已知微囊的回声性约为26VDU’s；本实施例含有一种发泡剂的微囊的相应值为69VDU’s。

Claims (18)

1．用于治疗或诊断用途、囊壁厚度不大于500nm和堆积密度不大于0.2g.cm-3的微囊。
2．按照权利要求1的微囊，其平均大小为1-20μm。
3．按照权利要求1或2的微囊，其囊壁厚度为10-250nm。
4．按照权利要求3的微囊，其囊壁厚度为100-150nm。
5．按照任一前述权利要求的微囊，其堆积密度为0.01-0.15g.cm- 3。
6．按照权利要求5的微囊，其堆积密度为0.04-0.1g.cm-3。
7．按照任一前述权利要求的微囊，其囊壁至少主要由白蛋白组成。
8．通过将一种壁形成物质与一种发泡剂结合进行喷雾干燥可获得的、按照任一前述权利要求的微囊。
9．按照任一前述权利要求的微囊，它包括一种治疗药物。
10．按照权利要求9的微囊，它包括一种共胞转因子(cotranscytosisfactor)。
11．按照权利要求9的微囊，它包括血纤蛋白原或凝血酶。
12．按照权利要求9的微囊，它包括一种活性药物，所述活性药物选自：胰岛素、生长激素、降钙素、α-抗胰蛋白酶、FSH、α-干扰素、β-干扰素、肝素、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子、白介素和凝血因子。
13．按照权利要求9-12中任一项的微囊，它们是可溶性的。
14．包含按照权利要求13的微囊的可吸入制剂的吸入器。
15．按照权利要求14的吸入器，其中所述制剂包括其作为唯一成分或主要成分的微囊。
16．一种治疗药物在生产用于当将所述治疗药物给予到肺时仍然具有活性的病症治疗的药剂中的用途，其中所述药剂包括按照权利要求9-13所述治疗药物的微囊。
17．按照权利要求1-8中任一项的微囊，它们是不能溶解的。
18．按照权利要求17的微囊在生产用于超声成像诊断的药剂中的用途。
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