CN1279939A - 含有苯甲醛肟类化合物的局部用化妆品组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有至少一种芳羟基或烷氧基的苯甲醛肟类化合物是局部用化妆品组合物,尤其是亮肤组合物中的有效组分。

Description

含有苯甲醛肟类化合物的局部用化妆品组合物

发明领域

本发明涉及用于美容或皮肤涂敷用的含有具有至少一种芳羟基或烷氧基的苯甲醛肟化合物的局部用化妆品组合物，特别是亮肤剂组合物。

发明背景

亮肤活性组分或多或少地对黑色素的新陈代谢或分解代谢产生干扰作用。能够使肤色由棕变黑的黑色素是在皮肤的黑素细胞内生成，转移至角质细胞内并引起皮肤或头发着色。棕黑色正常黑素在哺乳动物中主要是由羟基取代的芳族氨基酸例如L—酪氨酸和L—DOPA形成，另外，由黄变红的嗜黑素(pheomelanin)是由含硫分子生成(《化妆品和盥洗品学》(Cosmetics&Toiletries)，1996，111(5)，43—51)。从L—酪氨酸起始，含铜关键酶酪氨酸酶生成L—3，4—二羟基苯基丙氨酸(L—DOPA)，该化合物的一部分再次被酪氨酸酶氧化、经过红棕色多巴醌(dopaquinone)生成黑色素。对比来源于植物、真菌和哺乳动物的酪氨酸酶可以看出，所有试验酪氨酸酶的作用机制和底物特异性都相当。

由于某些原因，若生成黑色素的黑素细胞无法均衡地分布在人体皮肤内，则会形成色斑，这些色斑比周围的皮肤更浅或更深。为了解决该问题，市场上提供了有助于至少部分平复色斑的亮肤组合物。此外，许多人希望增亮其自然的黑色肤色。因此迫切需要极其安全和有效的亮肤组合物。多种亮肤组合物中含有强度或大或小的酪氨酸酶抑制剂。

市售的亮肤组合物具体含有氢醌，氢醌衍生物，例如熊果苷；维生素C，抗坏血酸的衍生物，例如棕榈酸抗坏血酸酯；曲酸和曲酸衍生物，例如曲酸二棕榈酸酯。

一种最常用的亮肤剂是氢醌。然而，该物质对于黑素细胞具有细胞毒性作用并且可以损害皮肤。鉴于此原因，此类制剂在例如日本和南非已经不再被批准用于美容用途。此外，氢醌对氧化作用极其敏感，只有在化妆品制剂中花费很大的努力才能保持其稳定。

维生素C和抗坏血酸衍生物对于皮肤只是具有不充分的作用。此外，它们无法直接作为酪氨酸酶抑制剂起作用，但可以减少黑素生物合成的着色中间体。

曲酸(5—羟基—2—羟甲基—4—吡喃酮)是酪氨酸酶抑制剂，它通过螯合酪氨酸酶的铜原子，抑制该酶的催化活性；市售的亮肤组合物中采用了该化合物。该物质大多在曲霉属培养物中生成，但只能从其中分离出少量。

发明概述

本发明的目的是发现低成本、易于制备、高效的可以在亮肤组合物中用作活性组分的酪氨酸酶抑制剂。

本发明涉及一种含有以下通式所示苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的局部用化妆品组合物：

其中：R¹、R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任意取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个或多个选自硫、氮和氧的杂原子。本发明详述

优选具有下列通式所示苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的局部用化妆品组合物：

其中

R¹和R⁵是氢，

和

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的具有7—10个碳原子的芳烷基。

更优选含有选自例如下列的苯甲醛肟的局部用化妆品组合物：

4—羟基苯甲醛肟；

3，4，5—三羟基苯甲醛肟；

3—羟基—4—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；

3—乙氧基—4—羟基苯甲醛O—乙基肟；

3，4—二羟基苯甲醛肟；

3—羟基—4—甲氧基苯甲醛肟；

4—羟基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；

3，4—二羟基苯甲醛O—(4—甲基苄基)—肟；

3—乙氧基—4—羟基苯甲醛肟；

4—羟基—3—甲氧基苯甲醛肟；

3，4—二羟基苯甲醛O—乙基肟；

但不仅限于此。

如今令人惊奇的是，我们发现在本发明局部用组合物中存在的苯甲醛肟类化合物是特别有效的酪氨酸酶抑制剂。尤其是，多种本发明所述的苯甲醛肟化合物明显比曲酸更有效。因此，它们可以在美容或皮肤用的亮肤组合物中用作活性组分。

本发明所述的含有苯甲醛肟类化合物的局部用组合物，特别是亮肤组合物，是通过已知的常规方法来制备，所述方法通过将本发明所述的一种或多种苯甲醛肟化合物混合在含有常规组成的美容或皮肤用制剂中来制备，并且该组合物除了亮肤作用以外还具有处理、护理和清洁皮肤或头发的作用，而且可以在美容品中作为化妆品。

因此，本发明涉及含有有效量的本发明所述苯甲醛肟类化合物和其他常规组分的局部用化妆品组合物，尤其涉及美容或皮肤用亮肤组合物。基于制剂的总重量计，所述组合物含有0．01％(重量)—30％(重量)，优选0．01％(重量)—20％(重量)，更优选0．01％(重量)—5％(重量)的本发明所述苯甲醛肟类化合物，并且采用“油包水”、“水包油”、“水包油包水”或“油包水包油”形式的乳化体、微乳化体、凝胶、溶液(例如存在于油、醇或硅油中)、棒剂、皂剂、气溶胶、喷雾剂和泡沫剂。其他常规的化妆品辅料和添加剂的含量是该制剂总重量的5—99％(重量)，优选10—80％(重量)。此外，所述制剂可以含有至多99．99％(重量)，优选5—80％(重量)的水，基于制剂的总重量计。

一些存在于本发明所述亮肤组合物中的苯甲醛肟化合物是已知的。已知的本发明苯甲醛肟化合物公开在《化学报告》(Chem．Ber．)1883，16，1780—1787；《化学报告》1941，74、79和89 《化学报告》1922，55，920—929，《化学报告》1922，55，2357—2372中和Liebigs Ann．1936，526，277—294中。参考文献未提及酪氨酸酶抑制剂的作用及其在美容和／或皮肤用制剂中应用。存在于亮肤组合物中的本发明所述苯甲醛肟化合物如果是未知的，可以利用所属领域技术人员已知的方法通过将相应的苯甲醛肟与相应的羟胺化合物或其盐在溶剂中反应来制备，所述溶剂优选是水、具有1—4个碳原子的脂肪醇或这些溶剂的混合物，该反应采用辅助碱，优选氢氧化钠或乙酸钠，该反应是在0℃—120℃下，优选在20℃—100℃下进行，如果适当的话，用无机酸中和且通过常规方法纯化，优选用结晶法纯化。

所用苯甲醛化合物优选是4—羟基苯甲醛、3，4，5—三羟基苯甲醛(没食子醛(gallaldehyde))、4—甲氧基—3—羟基—苯甲醛(异香草醛)、3—乙氧基—4—羟基苯甲醛(乙基香兰素)、3，4—二羟基苯甲醛(原儿茶醛)或4—羟基—3—甲氧基苯甲醛(香草醛)。

优选的羟胺类化合物是羟基胺、O—乙基羟基—胺或O—4—甲基苄基羟胺或其盐。

本发明所述的局部用组合物，特别是亮肤组合物，可以含有此类制剂中常常采用的化妆品辅剂和添加剂，例如防晒剂(如有机或无机滤光物质，优选微(粒)颜料)、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂，杀病毒剂、具有冷却作用的组分、植物提取物、抗炎活性组分、促进创伤愈合的物质(例如壳多糖或壳聚糖或其衍生物)、成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或其衍生物)、常规抗氧剂、维生素类物质(例如维生素C及衍生物、生育酚及衍生物、维生素A及衍生物)、2—羟基羧酸(例如柠檬酸，苹果酸，L—、D—或d1—乳酸)、亮肤剂(例如曲酸、氢醌或熊果苷)、肤用着色剂(例如胡桃提取物或二羟基丙酮)、香料、消泡剂、染料、具有着色作用的染料、增稠剂、表面活性剂、乳化剂、润肤剂、保湿剂和／或湿润剂(例如甘油或脲)、脂肪类化合物、油、不饱和脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α—亚麻酸或γ—亚麻酸或花生酸以及它们在各种情况中的天然或合成酯)、蜡或其它化妆品或皮肤用制剂中的常规组分，例如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、聚硅氧烷衍生物或螯合剂(例如乙二胺四乙酸及衍生物)。

所属技术领域的专业人员可以很容易根据预定产品的性质来确定美容或皮肤用辅剂和添加剂以及香料在各种情况中的用量。

优选的含有本发明所述苯甲醛肟类化合物的本发明亮肤组合物还可以含有其它亮肤活性组分。尤其是，本发明的亮肤组合物也可以含有曲酸、曲酸衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、氢醌、氢醌衍生物、含硫分子(如谷胱甘肽或半胱氨酸)或其它合成或天然的亮肤活性组分，可以使用的活性组分也可以是植物提取物的形式，例如熊果提取物和稻米提取物。

不同于本发明所述亮肤组合物中所含的苯甲醛肟类化合物，上面所例举的其它亮肤活性组分一种或多种化合物在本发明亮肤组合物中的用量可以是0．01—30％(重量)，优选0．01％—20％(重量)，更优选0．01％—5％(重量)，以该制剂的总重量计。

而且，本发明所述的含有本发明苯甲醛肟类化合物的亮肤组合物也可以另外含有UVA和／或UVB滤光物质，例如对于皮肤和头发的防晒剂，滤光物质的总量是该制剂总重量的0．1—30％(重量)，优选0．5—10％(重量)。可采用的UV滤光物质的实例是3—亚苄基樟脑衍生物(例如3—(4—甲基亚苄基)—d1—樟脑)、氨基苯甲酸衍生物(例如4—(N，N—二甲基氨基)苯甲酸2—乙基己酯或氨茴酸甲酯，4—甲氧基肉桂酸酯(例如对—甲氧基肉桂酸乙基己酯或对—甲氧基肉桂酸异戊酯)、二苯酮(例如2—羟基—4—甲氧基—二苯酮)，单—或多磺酸盐UV滤光物质(例如2—苯基苯并咪唑—5—磺酸、舒利苯酮或1，4—双(苯并咪唑基)—苯—4，4’，6，6’—四磺酸和3，3’—(1，4—亚苯基二亚甲基)—双—(7，7—二甲基—2—氧代—双环—[2，2，1]庚—1—甲磺酸)及其盐)、水杨酸酯(例如水杨酸2—乙基己酯或高甲基水杨酸酯)、三嗪(例如2，4—双—[4—(2—乙基己氧基)—2—羟苯基]—6—(4—甲氧基苯基)—1，3，5—三嗪、4，4’—([6—([(1，1—二甲基乙基)—氨基羰基]苯基氨基)—1，3，5—三嗪—2，4—二基]二亚氨基)双苯甲酸双—(2—乙基己基)酯)、2—氰基丙酸衍生物(例如2—氰基—3，3—二苯基—2—丙酸2—乙基己酯)、联苯甲酰基衍生物(例如4—叔丁基—4’—甲氧基联苯甲酰基甲烷)、聚合物键合的UV滤光剂(例如N—[2—(or4)—(2—氧代—3—亚冰片基)甲基]—苄基丙烯酰胺)或颜料(例如二氧化钛、二氧化锆、氧化铁、二氧化硅、氧化锰、氧化铝、氧化铈或氧化锌)。

本发明局部用化妆品组合物中存在的类脂相可以优选自下列物质；矿物油(优选液体石蜡)、矿物蜡、烃(优选角鲨烷或角鲨烯)、合成或半合成甘油三酯油(例如癸酸或辛酸的甘油三酯)、天然油(例如蓖麻油、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈核油、琉璃苣油、种子油等)、天然酯油(例如西蒙得木油)、合成酯油(优选饱和和／或不饱和、直链和／或支链的具有3—30个碳原子的烷羧酸与饱和和／或不饱和、直链和／或支链的具有3—30个碳原子的醇形成的酯以及芳香族羧酸与饱和和／或不饱和、直链和／或支链的具有3—30个碳原子的醇形成的酯，特别选自肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2—乙基己酯、月桂酸2—乙基己酯、硬脂酸2—己基癸酯、棕榈酸2—辛基癸酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜基酯，和这些酯的合成或天然混合物)，脂肪、蜡和其它天然和合成脂肪物质，优选脂肪醇与低碳数的醇(例如和异丙醇、丙二醇或甘油)生成的酯或脂肪醇与低碳数的链烷酸或与脂肪酸生成的酯、苯甲酸烷基酯(例如苯甲酸的正十二烷酯、正十三烷酯、正十四烷酯和正十五烷酯)，和环状或直链硅油(例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷，和它们的混合物)。

本发明所述局部用化妆品组合物中存在的水相任意地优选含有醇、二元醇或低碳数的多元醇，和它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇一乙基醚、乙二醇一丁基醚、丙二醇一甲基醚、丙二醇一乙基醚、丙二醇一丁基醚、二甘醇一甲基醚或二甘醇一乙基醚和类似产物；低碳数的醇，例如乙醇、异丙醇、1，2—丙二醇、甘油；和α—或β—羟基酸，优选乳酸、柠檬酸或水杨酸；和乳化剂，它优选自离子、非离子、聚合、含磷酸盐和两性离子的乳化剂；和一种或多种增稠剂，它优选自二氧化硅、硅酸铝，如膨润土；多糖及其衍生物，例如透明质酸、瓜尔胶粉、黄原胶、羟丙基甲基纤维素或阿洛酮糖衍生物，更优选聚丙烯酸酯，尤其优选称作Carbopol类的聚丙烯酸酯，在各种情况中它们可以单独使用或合用；或聚氨酯。

在使用时，可以以常规方式将足够量的本发明所述的含有本发明苯甲醛肟化合物的局部用化妆品组合物，特别是亮肤组合物，涂敷在皮肤和／或头发上。

本发明将以下列非限定实施例进一步举例说明，实施例中所有的份数和百分比均为重量份数和重量百分比，除非另有说明。

实施例

实施例1：“水包油”乳化体

部分	原料名称(制造商)	化学名称	含量％重量
				A	Arlatone 983(ICI)	聚乙二醇和甘油单硬脂酸酯的醚	1．2
	Brij 76(ICI)	3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36—十氧杂四十八烷(decaoxaoctatetracontan)—1—醇	1．2
					Cutina MD(Henkel)	甘油单硬脂酸酯	3．5
	Bayslone oil M10(GB Bayer)	聚二甲基硅氧烷	0．8
					Eutanol G(Henkel)	辛基十二烷醇	3．0
	Paraffin    oil    65cp(Henry Lamotte)	矿物油	8．0
				B	蒸馏水		49．6
	Phenopip(Nipa Laboratories)	2—苯氧基乙醇和4—羟基—苯甲酸甲酯和4—羟基苯甲酸乙酯和4—羟基苯甲酸丙酯和4—羟基苯甲酸丁酯	0．5
					Trilon BD(BASF)	EDTA的二钠盐	0．1
	1，2—丙二醇		2．0
					甘油99％		3．0
	4—羟基—3—甲氧基—苯甲醛肟		0．2
				C	蒸馏水		25．0
	Carbopol    2050(B．F．Goodrich)	交联丙烯酸／丙烯酸C10—C30烷基酯聚合物	0．4
					氢氧化钠水溶液，10％		1．2
D	芳香油		0．3

将部分A混合并加热至80℃。混合部分B且加热至90℃并在搅拌下加入部分A。对于部分C，仔细地将Carbopol分散在水中且用氢氧化钠溶液中和(pH 6．9)。随后将60℃的部分C加入到部分A和B的混合物中。将部分D在室温下加入到部分A、B和C的混合物中。

实施例2：具有UVA／B宽带保护作用的“油包水”乳化体

部分	原料名称(制造商)	化学名称	含量％重量
				A	Dehymuls PGPH(Henkel)	聚甘油—2—二聚羟基硬脂酸酯	3．0
	Monomuls 90—0 18(Henkel)	油酸甘油酯	1．0
					Permulgin 2550(Koster Keunen Holland)	蜂蜡	1．0
	Myritol 318(Henkel)	辛酸／癸酸甘油三酯	6．0
					Witconol TN(Witco)	苯甲酸C12—C15烷基酯	6．0
	Cetiol SN(Henkel)	异壬酸的鲸蜡基酯和硬脂酸酯	5．0
					Copherol 1250(Henkel)	醋酸生育酚酯	1．0
	Solbrol P(Bayer)	4—羟基苯甲酸丙酯	0．1
					Neo HeliopanAV(Haarmann&Reimer)	对—甲氧基肉桂酸2—乙基己酯	4．0
	Neo HeliopanE1000(Haarmann&Reimer)	对—甲氧基肉桂酸异戊酯	4．0
					Neo HeliopanMBC(Haarmann&Reimer)	3—(4—甲基亚苄基)—d1—樟脑	2．0
	Neo HeliopanOS(Haarmann&Reimer)	水杨酸2—乙基己酯	3．0
					辛基三嗪酮		1．0
	中性氧化锌(haarmann&Reimer)		7．0
				B	蒸馏水		39．8
	Trilon BD(BASF)	EDTA的二钠盐	0．1
					苯氧基乙醇		0．7
	Solbrol M(Bayer)	4—羟基苯甲酸甲酯	0．2
					甘油99％		4．0

(表续)

	Neo HeliopanHydro(Haarmann&Reimer)，15％的钠盐	2—苯基苯并咪唑—5—磺酸	10．0
					4—二苯酮		0．5
	4—羟基—3—甲氧基—苯甲醛肟		0．2
				C	芳香油		0．3
	没药醇		0．1

将部分A中除了氧化锌以外的所有物质加热至85℃，并且再将氧化锌仔细地分散在该混合物中。将部分B的组分混合，加热至85℃并且在搅拌下加入到部分A中。将部分C加入到部分A和B的混合物中，并且用分散装置将该混合物均质化。

实施例3：具有UVA／B宽带保护作用的“水包油”乳化体

部分	原料名称(制造商)	化学名称	含量％重量
				A	Arlacel 165(ICI)	硬脂酸甘油酯和聚乙二醇100硬脂酸酯	3．0
	Emulgin B2(Henkel)	十六烷基硬脂基醚—20(ceteareth—20)	1．0
					Lanette O(Henkel)	鲸蜡醇和硬脂基醇	1．15
	Myritol 318(Henkel)	辛酸／癸酸甘油三酯	5．0
					Cetiol SN(Henkel)	异壬酸鲸蜡基和硬脂基酯	4．0
	Abil 100(Goldschmidt)	聚二甲基硅氧烷	1．0
					Bentone Gel MIO(Rheox)	矿物油和季铵—18—水辉石和碳酸丙烯酯	3．0
	Cutina CBS(Henkel)	硬脂酸甘油酯和鲸蜡醇和硬脂基醇和棕榈酸鲸蜡基酯和椰油甘油酯	2．0
					Neo Heliopan303(Haarmann&Reimer)	2—氰基—3，3—二苯基—2—丙烯酸2—乙基己酯	7．0
	Neo HeliopanBB(Haarmann&Reimer)	2—羟基—4—甲氧基二苯酮	1．0
					Neo HeliopanMA(Haarmann&Reimer)	邻氨基苯甲酸薄荷酯	3．0
	N，N—二甲基—4—氨基苯甲酸2—乙基己酯		3．0
					二氧化钛微粉		5．0
B	蒸馏水		55．65
					Trilon BD(BASF)	EDTA的二钠盐	0．1
	Veegum ultra(Vanderbilt)	硫酸镁铝	1．0
					Natrosol 250 HHR(Aqualon)	羟甲基纤维素	0．3
	甘油		3．0

(表续)

	Phenopip(Nipa Laboratories)	2—苯氧基乙醇和4—羟基苯甲酸甲酯和4—羟基苯甲酸乙酯和4—羟基苯甲酸丙酯和4—羟基苯甲酸丁酯	0．3
					4—羟基—3—甲氧基—苯甲醛肟		0．2
C	芳香油		0．3

将部分A除了二氧化钛以外的所有物质混合并加热至85℃；将二氧化钛仔细地分散在混合物中。将部分B的除了Veegum和Natrosol以外的所有物质混合并加热至90℃，将Natrosol和Veegum分散在该混合物中，在搅拌下加至部分A中。将部分C加入到部分A和B的混合物中并用分散装置将该混合物均质化。

实施例4：具有UVA／B宽带保护作用的“水包油”乳化体

部分	原料名称(制造商)	化学名称	含量％重量
				A	Crodaphos MCA(Croda)	磷酸十六烷酯	1．50
	Cutina MD(Henkel)	硬脂酸甘油酯	2．0
					Lanette 15(Henkel)	鲸蜡醇	1．2
	Myritol 318(Henkel)	辛酸／癸酸甘油三酯	5．0
					Cetiol SN(Henkel)	异壬酸鲸蜡基酯和硬脂基酯	5．0
	Copherol 1250(Henkel)	醋酸生育酚酯	0．5
					SolbrolP(Bayer)	4—羟基苯甲酸丙酯	0．1
	Abil 100(Goldschmidt)	聚二甲基硅氧烷	0．3
					TrilonBD(BASF)	EDTA的二钠盐	0．1
	Neo HeliopanHMS(Haarmann&Reimer)	水杨酸3，3，5—三甲基环己基酯	5．0
					丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷		2．0
B	蒸馏水		47．6
					1，3—丁二醇		3．0
	Sorbrol M(Bayer)	4—羟基苯甲酸甲酯	0．2
					苯氧基乙醇		0．7
	Carbopol ETD 2050(B．F．Goodrich)	丙烯酸／丙烯酸C10—C30烷基酯共聚物	0．2
					Keltrol T(Calgon)	黄原胶	0．2
	Neo HeliopanAP(Haarmann&Reimer)	2，2—(1，4—亚苯基)—双—(1H—苯并咪唑—4，6—二磺酸)和二钠盐	22
					4—羟基—3—甲氧基—苯甲醛肟		0．2
C	氢氧化钠水溶液，10％		2．8
				D	芳香油		0．3
	没药醇		0．1

将部分A加热至85℃。将Carbopol和Keltrol分散在冷却的其余组分中，将该混合物加热至85℃并加入到部分A中。立刻将部分C加入到80℃的部分A和B的混合物中并用分散装置均质化5分钟。最后在室温下加入部分D并用分散装置均质化该混合物。苯甲醛肟化合物的合成方法

将苯甲醛(87mmol)溶解在40℃的45ml水中。加入相应的盐酸羟胺(90mmol)和乙酸钠(87mmol)在25ml水中的溶液，并且在氮气和约80℃下将该反应混合物搅拌2小时。冷却该混合物且用200ml叔丁基甲基醚提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发至干。如果需要，将结晶残余物重结晶。

表1

试验化合物	名称	CASNo．	m．p．／℃	MS
					1	4—羟基苯甲醛肟	699—06—9	86．3	EI：m／e=137(100％)，120(14％)，119(16％)，94(71％)，93(21％)，65(39％)，64(12％)，63(15％)，53(10％)，39(21％)
2	3，4，5—三羟基苯甲醛肟	53148—14—4	177(分解)	APCI—(+)：m／e=170．0(100％)，154．(11％)
					3	3—羟基—4—甲氧基—苯甲醛O—乙基肟		61．4	EI：m／e=195(199％)140(20％)，124(36％)，123(27％)，106(21％)，79(22％)，65(22％)，52(25％)51(22％)，29(27％)
4	3—乙氧基—4—羟基苯甲醛O—乙基肟		43	EI：m／e=209(100％)，153(39％)152(25％)，136(26％)，126(28％)，110(36％)，52(23％)，51(20％)，29(40％)，27(26％)
					5	3，4—二羟苯甲醛肟	3343—59—7	143(分解)	ESI—(—)：m／e=305．0(100％)，152．2(80％)
6	3—羟基—4—甲氧基—苯甲醛肟	51673—94—0	142．4	EI：m／e=167(100％)，152(31％)，134(14％)，125(14％)，124(52％)，109(15％)，106(16％)，79(20％)，52(19％)，51(21％)
					7	4—羟基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟		31．7	EI：m／e=195(100％)，167(21％)150(19％)，134(16％)，125(20％)124(25％)，123(28％)，106(16％)，52(18％)，29(17％)
8	3，4—二羟基苯甲醛O—(4—甲基苄基)—肟		85—86	APCI—(—)：m／e=256．3(100％)
					9	3—乙氧基—4—羟基苯甲醛肟	52005—82—0	189(分解)	EI：m／e=181(90％)，153(28％)，152(17％)，136(26％)，135(38％)，126(21％)，110(100％)，52(19％)，51(18％)，29(16％)
10	4—羟基—3—甲氧基—苯甲醛肟	2874—33—1	118．2	EI：m／e=167(100％)，152(13％)，134(22％)，125(21％)，124(61％)，109(18％)，106(19％)，79(15％)，52(15％)，51(16％)
					11	3，4—二羟基—苯甲醛O—乙基肟		23℃下为液体	EI：m／e=181(100％)，153(20％)，152(19％)，136(28％)，126(26％)110(47％)，109(30％)，81(18％)，53(14％)，29(16％)

实验

试验化合物1—11和曲酸的酪氨酸酶抑制活性对比如下：

由真菌提取出的酪氨酸酶由Sigma-Aldrich得到．将酪氨酸酶(2000单位／mg)溶解在磷酸盐缓冲液(pH 6．8，0．067mol／l)中达到浓度为120单位／ml，并且在各种情况中将100μl的此酪氨酸酶溶液加入到聚苯乙烯制成的微量滴定板模槽内．加入25μl磷酸盐缓冲液(pH6．8，0．067mol／l)和75μl逐级稀释的试验化合物1—11或曲酸。所得混合物在37℃下温育10分钟。用磷酸盐缓冲液(pH 6．8，0．067mol／l)稀释该试验化合物。用磷酸盐缓冲液(pH 6．8，0．067mol／l)作为对照物。

加入100μl浓度为0．03％的底物L—DOPA在磷酸盐缓冲液(pH6．8，0．067mol／l)中的溶液，在37℃下温育3分钟，用光度计在475nm下测定吸光度(A)。按照以下公式来计算出实施例1至11或曲酸存在下的残余酪氨酸酶活性：

残余酪氨酸酶活性(％)=(A_{试验化合物}／A_对照物)×100

根据一系列试验化合物的稀释溶液所得的残余酪氨酸酶活性(％)，计算出该化合物的IC₅₀。它是试验化合物抑制50％酪氨酸酶时的浓度。

表2

IC₅₀(μM)

虽然本发明已在上述举例说明的实施例中作了详细的描述，但应理解，上述具体内容仅仅是说明的目的，所述技术领域的专业人员可以在不违背本发明的实质和范围的情况下进行改变，除了权利要求书所限定了的以外。

Claims (12)

1．含有以下通式所示苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的局部用化妆品组合物：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—19个碳原子的芳烷基或任意取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。

2．如权利要求1所述的局部用化妆品组合物，该组合物含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物：

其中

R¹和R⁵是氢，

和

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷，其中R⁷定义如上；

和R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的具有7—10个碳原子的芳烷基。

3．权利要求1所述的局部用化妆品组合物，其中所述苯甲醛肟类化合物选自：

4—羟基苯甲醛肟；

3，4，5—三羟基苯甲醛肟；

3—羟基—4—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；

3—乙氧基—4—羟基苯甲醛O—乙基肟；

3，4—二羟基苯甲醛肟；

3—羟基—4—甲氧基苯甲醛肟；

4—羟基—3—甲氧基苯甲醛O—乙基肟；

3，4—二羟基苯甲醛O—(4—甲基苄基)—肟；

3—乙氧基—4—羟基苯甲醛肟；

4—羟基—3—甲氧基苯甲醛肟；

3，4—二羟基苯甲醛O—乙基肟；

4．如权利要求1所述的局部用化妆品组合物，该组合物含有0．01％(重量)—30％(重量)的所述苯甲醛肟类化合物，基于该制剂的总重量计。

5．如权利要求4所述的局部用化妆品组合物，该组合物含有0．01％(重量)—20％(重量)的所述苯甲醛肟类化合物，基于该制剂的总重量计。

6．如权利要求4所述的局部用化妆品组合物，该组合物含有0．01％(重量)—5％(重量)的所述苯甲醛肟类化合物，基于该制剂的总重量计。

7．如权利要求1所述的局部用化妆品组合物，其中所述局部用化妆品组合物是亮肤组合物。

8．一种含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的化妆品制剂：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任意取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。

9．一种含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的皮肤用制剂：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任意取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。

10．一种含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的防晒剂：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任选取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。

11．一种含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的护肤产品：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷基，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任选取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。

12．一种含有以下通式所示的苯甲醛肟类化合物、其几何异构体或这些异构体的混合物的皮肤老化产品：

其中：

R¹和R⁵相互独立地是氢原子或具有1—4个碳原子的烷基；

R²、R³和R⁴相互独立地是氢原子、羟基、具有1—4个碳原子的烷基或—O—R⁷基团，其中R⁷可以是具有1—4个碳原子的烷基或具有7—10个碳原子的芳烷基；

条件是基团R²—R⁴中至少一个是羟基或—O—R⁷，其中R⁷定义如上；

和

R⁶是氢原子、烷基或具有1—12个碳原子的链烯基或任意取代的芳基或具有7—10个碳原子的芳烷基或任意取代的杂芳基或具有2—10个碳原子的杂芳基烷基，所述杂芳基烷基含有一个以上的选自硫、氮和氧的杂原子。