CN1274287A - 用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含单宁酸和单宁复合物的药物组合物,用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的方法,以及制备用于治疗癌症的药物的方法。

Description

用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的组合物及方法

技术领域

本发明涉及包含单宁酸或单宁复合物的药物组合物，还涉及用单宁酸或单宁复合物治疗癌症的方法。

背景技术

单宁酸和单宁复合物存在于Musaceae科植物的树干中，例如MusaParadisiaca、Musa Cavendish Enano以及相关的Linnaean类。

已知单宁酸可用于检测癌症的诊断测试中。例如，Macartney等人(J.Pathol.(ENGLAND)September 1979，129(1)p.13-20，“Intracelluarfilaments in human cancer cells：a histological study”)披露，已用单宁酸—磷钼酸—研磨染料染色技术证实了在人乳腺和结肠癌中分布有细胞内丝性系统。有关浆膜的染色在乳腺癌中比较明显，而在退行发育的肿瘤中是最强的。还在肿瘤边缘处的细胞中发现了强染色，在此恶性细胞已侵入了周围组织。在结肠癌中，丝极主要限制在细胞的终端网状区域中，但反分化作用伴随有细胞膜周边染色的发展。该结果在有关非肌肉细胞的收缩蛋白的免疫组织化学和电子显微研究中已有讨论。

Harlos等人(J.Cancer(DENMARK)Apr.15，1978，21(4)，p.413-7)公开了“在检测癌症时在巨噬细胞电泳移动性(MEM)和已固定并染成褐色的红细胞电泳移动性(FTEEM)之间的比较”。在与致脑炎因子(EF)一起温育有癌症病史的患者的周围淋巴细胞时，如巨噬细胞电泳移动性(MEM)实验所揭示的，90％的情况是所得的产物降低了豚鼠巨噬细胞(可用作检测器细胞)的净表面负性。在36％没有癌症病史的患者中MEM实验是阳性的。在经固定并染成褐色的红细胞电泳移动性(FTEEM)中，使用经甲醛固定并染成褐色的山羊红细胞替代豚鼠巨噬细胞作为检测器细胞，其中淋巴细胞产物与MEM实验中的相同。在有癌症病史的患者中，在用FTEEM实验的42个病例中有28个为阳性结果，相比之下在MEM实验中42个病例有32个阳性。在没有癌症病史的人群中，在用FTEEM实验的18个病例中有16个为阴性，相比之下在本系列中MEM实验的18个病例有12个为阴性，在更广泛的系列中69个病例有51个为阴性。这些差异不具有显著性。根据个体情况病例讨论了在两个实验之间有差异的情况。

已证明单宁酸可抑制12-O-十四烷酰基—佛波醇-13-乙酸酯(TPA)的肿瘤促进作用。Perchellet等人(Basic Life Sci.(UNITEDSTATES)1992，59 p.783-801)在体内测试了具有抗突变和抗致癌活性的天然植物酚在鼠表皮中抑制强效肿瘤促进剂12-O-十四烷酰基—佛波醇-13-乙酸酯(TPA)的生化和生理作用的能力。当局部施用于鼠皮肤上时，单宁酸(TA)、鞣花酸、和几种没食子酸衍生物都能够抑制TPA诱导的脱羧酶活性、氢过氧化物的产生、以及DNA的合成，它们是皮肤肿瘤促进作用的三个指标。在两步诱发—促进方案中，相同的酚化合物也可抑制TPA所促进的皮肤肿瘤的发生和产生。

Ramanathan等人在“植物多酚和脂溶性维生素对恶性人培养细胞的细胞毒性作用(Cytotoxic effect of plant polyphenols and fat-solublevitamins on malignant human cultured cells)”(Cancer Lett(NETHERLANDS)Mar.15，1992，62(3)p.217-24)中公开了一些体外研究，这些研究表明几种类黄酮、单宁酸、没食子酸和脂溶性维生素抑制HeLa和Raji淋巴瘤细胞的生长。这些化合物所表现出的抑制作用趋势对于两个细胞系是类似的，而且它们的生长抑制作用是剂量依赖性的。紫铆因(microM，其是最强效的抗增殖剂，具有30％生长抑制作用，而且对HeLa细胞更有效。视黄醇microM)完全抑制细胞增殖作用。单宁酸的效力两倍于其单体没食子酸。从结构—活性方面考虑，类黄酮分子的C 2，3-双键对于活性是非常重要的。在体外细胞生长抑制作用方面，类黄酮糖苷配基比其相应的糖苷更有效。没有体内实验结果。

Athar等人在“饮食中的单宁酸在Sencar小鼠中对表皮、肺、和前胃多环芳香烃代谢和致肿瘤性的作用(Effect of dietary tannic acid onepidermal，lung，and forestomach polycyclic aromatic hydrocarbonmetabolism and tumorigenicity in Sencar mice)”(Cancer Res.(UNITEDSTATES)Nov.1，1989，49(21)p.5784-8)中公开了单宁酸抑制几种多环芳香烃(PAH)以及它们的湾区(bay-region)二醇—环氧化物的诱变性。这些研究表明，在局部施用于Sencar鼠时，单宁酸对表皮PAH代谢、随后的PAH-DNA加合物的形成、以及PAH诱导的皮肤致肿瘤性都产生显著的抑制作用。上述文献都没有公开单宁酸可用于治疗癌症。

目前的癌症治疗方法包括手术、化疗和放射疗法，它们经常使患者产生非令人所希望的副作用，而且对于不同的癌症类型，作为治疗方法的效用也是有限的。

在本领域中仍需要有效治疗许多种癌症，但非令人所希望的副作用较少。本发明的单宁酸药物组合物和方法克服了现有化合物的缺陷。

发明公开

本发明的目的是提供一种用于治疗癌症的药物组合物，其包括从Musaceae科的植物汁液中得到的单宁酸或单宁复合物以及药物学上可接受的载体。所述植物优选选自于：Musa paradisiaca(大蕉)、MusaCavendish Enano(香蕉)、以及它们的变种和混合物。

本发明的目的还在于提供一种治疗癌症的方法，其包括给药有效量的包括天然或合成的单宁酸或单宁复合物的药物组合物。优选的是，每日至少给药1次所述药物组合物，更优选每日给药4次所述药物组合物。

本发明的药物组合物可有利地用于治疗任何癌症。可以理解的是，本发明包括制备用于治疗癌症之药物的方法。本发明包括包含单宁酸的药物组合物，包含单宁复合物的药物组合物，以及用根据本发明的方法治疗癌症患者的方法。

可用本发明的组合物及方法治疗的癌症种类包括但不限于：鼻腔、副鼻窦、鼻咽、口腔和口咽鳞状细胞癌和腺癌；口腔淋巴瘤；腺样囊癌；副神经节瘤；肺部的鳞状细胞癌、腺癌、大细胞(未分化的)癌、和小细胞癌；纵膈胸腺瘤、淋巴瘤和神经原癌；食管的鳞状细胞癌和腺癌；胃部的腺癌；胰腺的管腺癌、粘蛋白囊腺癌、腺泡细胞癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、以及胰胚细胞瘤；肝脏的肝细胞癌、肝胚细胞瘤、胆管癌、胆管细胞癌、囊腺癌、鳞状细胞癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织瘤、淋巴瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和间充质肉瘤；胆囊的腺肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状腺癌、燕麦细胞癌(小细胞)、癌肉瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、和血管肉瘤；小肠的腺癌、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴瘤、和神经纤维肉瘤；大肠的腺癌、粘蛋白腺癌、signet环细胞腺癌、鳞状细胞癌、鳞状腺癌、未分化的癌、未分类的癌、嗜银癌样肿瘤、非嗜银癌样肿瘤、复合癌样肿瘤和平滑肌肉瘤；肛门的鳞状细胞癌、过渡性的(泻殖腔原)癌、腺癌、乳头状绒毛癌、和粘蛋白腺癌；肾明细胞、粒细胞和肉样癌；肾母细胞瘤；输尿管的过渡细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；宫颈的鳞状细胞癌和腺癌；卵巢的腺癌、囊腺癌、卵巢癌和腺纤维瘤、囊腺纤维瘤、肉瘤、和腺棘皮癌；甲状腺的乳头、囊泡和髓质癌；甲状旁腺的腺瘤和癌；肾上腺皮质的腺瘤和癌；软组织的纤维肉瘤和纤维组织细胞瘤、脂肉瘤、鳞状细胞癌、和肉瘤；肌肉组织的平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；骨的骨肉瘤、纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤和软骨肉瘤；血管肉瘤、淋巴管肉瘤、和Kaposi氏肉瘤；恶性血管球肿瘤和血管外皮细胞瘤；腱鞘的滑液肉瘤和巨细胞瘤；恶性周围神经鞘肿瘤、神经纤维肉瘤、恶性triton肿瘤、恶性腺神经鞘瘤、上皮样神经鞘瘤、恶性粒细胞瘤、神经明细胞肉瘤、和恶性副神经节瘤；软骨肉瘤和骨肉瘤；恶性间充质瘤；Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；Burkitt氏淋巴瘤；原神经系统淋巴瘤；急性髓细胞、急性成淋巴细胞、慢性髓细胞、慢性成淋巴细胞、慢性骨髓性、急性骨髓性、急性前髓细胞、急性非淋巴细胞、急性单细胞和急性髓细胞性白血病；成视网膜细胞瘤；恶性脉络膜黑素瘤；巨球蛋白血症；重链疾病；以及多发性骨髓瘤。

在另一个实施方案中，本发明提供由癌细胞表面剥夺N-乙酰基神经氨酸的方法，使得免疫系统能够识别癌细胞，该方法包括在体内使所述癌细胞与单宁酸或单宁复合物相接触。

通过以下详细说明以及对附图的描述，本发明的上述和其他目的对于本领域技术人员将是显而易见的，其中仅通过说明实施本发明的最佳方式来说明和描述本发明的优选实施方案。可容易认识到，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，本领域技术人员还可对本发明进行多种的改进。

本发明涉及包含单宁酸、单宁复合物或它们的混合物的药物组合物，还涉及用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的方法。现在将以能够产生和使用单宁酸和单宁复合物组合物来治疗癌症的方式描述本发明。在此所用的单宁复合物组分是指可水解的单宁，例如糖的酯，通常是指葡萄糖。

人们对癌细胞的粘结以及它们在人肿瘤细胞中的侵入和转移生长能力有多少了解呢？肿瘤细胞产生外保护层，其伪装癌细胞表位结构，以使免疫系统不能识别该细胞。保护层包含N-乙酰基神经氨酸，其为2-8个连接在一起的N-乙酰基神经氨酸(NeuNAc)的线性均聚物，称为聚唾液酸(PSA)。PSA表达在粘结分子NCAM(神经细胞粘结分子)和大多数细胞粘结分子上。在癌症患者中，发现PSA的血液浓度极高，而且粘结在红细胞和其他对免疫反应非常重要的血液成分上。

现已实验性地发现，PSA-NCAM急剧增加细胞和细胞之间的距离，并降低对NCAM的粘结能力。该生理变化的载体之一就是PSA-NCAM对邻近的NCAM中的PSA水合化体积。PSA的存在通过物理阻碍整个膜接触而降低了粘结作用。PSA的这些调节作用与细胞迁移、暂时性的细胞—细胞接触、以及胚胎发育期间的细胞分化有关。

在癌症患者中，PSA的存在与粘结能力的丧失有关，这有利于肿瘤的侵入和转移生长，还可促进健康细胞潜在结构分化和重组为肿瘤细胞如瘤形成细胞。

PSA是掩盖在正常情况下结合免疫系统组成的肿瘤特异性抗原(TA)的主要分子，由此降低NCAM和其他细胞粘结分子的作用，并诱导健康细胞分化为瘤形成细胞。因此，如果有可能从组织或血流中选择性除去PSA，则可消除除手术以外使癌症不能治愈的主要限制。这将使身体攻击并摧毁肿瘤，其方式与排斥移植器官非常相似。

根据本发明的单宁酸和单宁酸复合物结合并沉淀结合在PSA-NCA上以及在血液中循环并结合在红细胞上的N-乙酰基神经氨酸。单宁酸识别2-8个连接在一起的N-乙酰基神经氨酸的线性均聚物，其中在5位上的暴露氨基作为氨基酸链(蛋白质)。

PSA的氮基上的价电子共价键地结合单宁酸上的羰基，由此连接单宁酸部分的链。所产生的结合是非常稳定的，并带有几个共振结构。可参见以下图1。

N-乙酰基神经氨酸

3摩尔的N-乙酰基神经氨酸结合1摩尔在溶液中的单宁酸。在研究其活性时，并考虑到PSA在中等酸性条件下可解聚的性质，这表明单宁酸和PSA之间的反应(对于1摩尔单宁酸而言，可导致3摩尔N-乙酰基神经氨酸沉淀)是非常有利的反应。

单宁酸和单宁复合物是通过从细胞表面部分剥夺N-乙酰基神经氨酸来发挥作用的。因此，单宁酸可起到收敛剂的作用。如此情况下，单宁酸和单宁复合物影响上述讨论的细胞变化，使身体本身的免疫系统排斥癌细胞的生长，其方式非常类似于排斥任何外来侵入物。

根据本发明的单宁酸和单宁复合物使以前被PSA伪装的癌细胞表位暴露出来。同时，单宁酸和单宁复合物通过由结合的PSA中释放循环血液成分增强免疫应答。

在癌症患者之免疫缺乏条件下时，PSA在其传播中的最主要目标是巨噬细胞，该细胞不仅吞噬不友好的细胞，而且还活化细胞介导的以及体液介导的免疫应答。据信，通过分泌N-乙酰基神经氨酸并聚合为PSA，癌细胞诱导免疫缺乏，但其可通过单宁酸和单宁复合物的作用反转。尚不能精确地知晓何种物质引发了癌细胞的生长，但本发明的发明者的结论是，癌细胞的生长诱导免疫缺乏。但是本发明并不囿于该理论的解释。单宁酸产物的制造方法

因此，本发明的单宁酸和单宁复合物可配制成用于治疗癌症的药物组合物。根据本发明的单宁酸和单宁复合物可由天然物质制造或者合成制得。优选由天然物质制得单宁酸。为从天然物质中得到单宁酸提取物，可使用以下方法。

为得到活性单宁酸和单宁复合物，可研磨Musaceae科的任何植物的树干，所述植物例如是但不限于：Musa Paradisiaca、Musa CavendishEnano以及相关的Linnaean类，以提取植物的汁液。从该汁液中除去纤维质，得到澄清的褐色特征的液体。

优选将该液体掺入在包含其碱的标准药物制剂中：山梨醇70％溶液(21％)、部分氢化的蓖麻油(例如以Cremophor RH40为商标出售的产品)(8.8％)、山梨酸钾(0.15％)、羟苯甲酸甲酯(0.038％)、和羟苯甲酸丙酯(0.013％)(重量百分比)。该分批法是用于液体药物的经United States Food and Drug Administration(FDA)批准的、CurrentGood Manufacturing Practices(CGMP)标准操作方法(SOP)。最终产品中的单宁酸或单宁复合物的百分数应为2.5-20％。优选的是，当活性成分存在于药物载体中时，以总浓度为100％计，最终产品中的单宁酸或单宁复合物的量为约3.0-10％浓度，最优选为约5％单宁酸和/或单宁复合物。

如果天然物质产生的百分数低于5％，则可使用食品级的单宁酸，以形成5％的浓度。如果天然物质产生高于5％的百分数，则该产品可稀释，并重新测定以确保5％的浓度。

为从合成物质制备单宁酸和单宁复合物，以下分批法是用于液体药物的经FDA批准的、CGMP、SOP。将食品级的单宁酸与以上天然物质部分中所述的标准药物制剂一起溶解在水中。最终产品中的单宁酸百分数为百分之五(5％)。单宁酸(C₇₆H₅₂O₁₈)可用文献(Merck Index，第11版，摘要9023，第1431页)中所述的方法来合成(该文献在此并入作为参考)。

另外，本发明的药物组合物可用于以单元剂量剂型向人和动物全身给药的组合物中，所述剂型例如是片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、栓剂、无菌注射液或混悬液、无菌胃肠道溶液或混悬液、口服溶液或混悬液、水包油或油包水型乳剂等，它们包含合适量的活性成分。

可容易地制得用于口服给药的液体或固体单元剂量剂型。例如，可将本发明的单宁酸或单宁复合物与作为药物赋形剂或载体的常规成分混合，所述常规成分例如是磷酸二钙、硅酸铝镁、硬脂酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石、乳糖、金合欢胶、甲基纤维素以及其功能类似的物质。可任选使用持续释放制剂。将化合物与惰性药物稀释剂混合，然后将该混合物放入具有合适尺寸的硬明胶胶囊中，由此可制得胶囊剂。如果需要软胶囊，则可将化合物与可接受的植物、轻石油或其他惰性油的浆液用机器包胶为明胶胶囊。

也可使用混悬剂、糖浆剂和甘香酒剂作为口服给药的液体单元剂量剂型。可使用包括油的液体制剂用于油溶剂型。植物油如玉米油、花生油或葵花油例如与调味剂、甜味剂以及任何防腐剂一起制成可接受的液体制剂。可将表面活性剂添加至水中，以形成液体单元剂量的糖浆剂。可以甘香酒剂的形式使用含水醇药物制剂，其具有可接受的甜味剂如蔗糖、糖精或生物甜味剂以及调味剂。

使用本领域的标准技术也可得到用于注射和栓剂给药的药物组合物。单宁酸和单宁复合物可单独或与药物载体复合的形式存在于容器中。对于本发明可接受的药物载体是本领域中已知对药物、宿主或包括给药装置的物质不产生负面影响的载体。合适的药物载体包括无菌水；盐水、葡萄糖；在水或盐水中的葡萄糖；蓖麻油与环氧乙烷的缩合产物，其中每摩尔蓖麻油混合约30-35摩尔的环氧乙烷；液态酸；低级烷醇；植物油，如玉米油；带有乳化剂的花生油、芝麻油等，所述乳化剂例如是脂肪酸的单或二甘油酯，或者是磷脂例如卵磷脂等；二醇类物质；聚(亚烷基)二醇；存在悬浮剂例如羧甲基纤维素钠的含水介质；海藻酸钠；聚(乙烯吡咯烷酮)；等等，它们单独或与含水的分散剂例如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯等混合。所述载体还可包括辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂等。

可根据本领域中已知的方法和量制造其他给药制剂，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Wiley Publishing(1990)(该文献在此并入作为参考)。

以下表1代表了推荐的给药剂量、方法和时间，以及根据本发明优选的药物组成。

                             表1：大蕉糖浆剂的推荐剂量

分类	年龄	体重		身高		每日给药4次(ml)饭前和睡觉时
										kg	lb.	cm	in.	(1)	(2)	(3)	(4)
		婴儿	0.5-10	9	20	71	28	4	8									12	16
儿童	1-3									13	29	90	35	6	12	17	23
		4-6	20	44	112	44	9	18	26									35
	7-10									28	62	132	52	13	25	37	50
		男性	11-14	45	99	157	62	40	60									80	120
15-18	66									145	176	69	58	87	116	174
			19-24	72	160	177	79	64	96								128	192
25-50	79									174	176	70	70	104	139	209
			51+	77	170	173	68	68	102								136	204
女性	11-14									46	101	157	62	40	61	81			121
		15-18	55	120	163	64	48	72	96								144
	19-24									58	128	164	65	51	77	102		153
		25-50	63	138	163	64	55	83	110								165
	51+									65	143	160	63	57	86	114		171

剂量：1、1期癌症以及其他疾病，使用3个月—用作预防癌症和其他疾病。2、2和3期癌症，使用3个月，并继续用剂量(1)治疗另外3个月。3、如果癌症患者已用化疗或放射疗法治疗过，该剂量使用3个月，并用剂量(2)治疗另外3个月。然后用剂量(1)治疗另外3个月。(总共9个月)4、4期癌症为终极护理，持续1年。5、临床医生可在1个月的检查后根据本领域已知的方法变化所有上述剂量。剂量范围是约4-200ml。对于身高和体重最大的剂量出现在第4栏中。

实施例

以下实施例用于说明使用本发明的组合物和方法来治疗各种癌症。这些实施例仅说明如何使用所述组合物和方法，而绝不是对它们的限制。以下临床实验是在古巴进行的，并在自愿患者中收集临床数据。在所有下述临床研究中都使用10％浓度的单宁酸。患者#1：79岁，男性，患有前列腺癌，手术插入永久性插管。由于心血管状况，癌症是不可手术的。根据本发明的治疗是在最初的3个月期间根据“剂量给药”以最大剂量给药来进行的。根据本发明进行的初始治疗后2周，除去插管。癌症治愈，患者在第一治疗期间(3个月)恢复至正常活动。之后，他使用该产品又进行了7个月的治疗。患者#2：43岁，女性，乳腺癌。与1982年1月11日在左侧乳房进行了手术。关心的是转移生长的问题。根据患者体重、身高标准用本发明的方法治疗最少3个月。在她的身体中未发现任何其他的癌细胞生长。患者#3：51岁，女性，乳腺癌。在Cancer Institute of Havana诊断在左侧乳房中有癌症。肿瘤尺寸为5cm×5cm。患者拒绝切除乳房，然后根据本发明进行治疗。根据患者体重/身高标准，用最大剂量(见表1的第4栏)进行最初的治疗。头三个月后，肿瘤尺寸减小至难以人工检查发现的程度。根据“剂量给药”继续本发明的治疗1年。时至今日再没有发现癌症。患者#4：54岁，女性，结肠癌。在根据本发明进行治疗的同时向她给药72个化疗剂量。在化疗/治疗期间，其血液工作正常。她继续检查，所有结果都是阴性的。在化疗的同时给药根据本发明的最大剂量。患者#5：52岁，女性，子宫癌。建议手术切除子宫，并已准备手术。在打开患者身体时，发现癌细胞已在整个内脏器官中转移生长。没有切除子宫，并将患者分类为晚期。在1年中的时间给药根据本发明最大的剂量进行治疗。全身的癌症被治愈。每年的检查证实没有复发。患者#6：50岁，女性，乳腺癌。在1981年手术切除左侧乳腺。在1982年发现右侧乳腺也感染癌症。因为在骨骼系统、肺和肝脏中检测到转移，所以未选择手术切除。根据本发明进行最大剂量的治疗共1年，其间所有器官的癌症都治愈。半年一次的检查未发现复发。患者#7：67岁，女性，子宫癌。癌症弥散整个器官。进行放射治疗。该患者对放射有强烈反应，使得她拒绝进一步的治疗。根据本发明用最大剂量对她进行为期1年的治疗。没有进行其他治疗。半年一次的检查没有发现复发。患者#8：2岁男孩，急性淋巴细胞性白血病。患者被定为晚期。因为患者有吞咽困难，所以先用滴加给药法进行根据本发明的治疗。给药持续至患者1周后能够吞咽为止。根据体重/身高标准用最大剂量进行为期1年的治疗。患者开始表现出治愈的迹象。在治疗完成后的2年开始复发，在所述治疗期间白血病细胞被包囊在睾丸中。在复发期间包囊破裂。重复进行根据本发明的治疗，患者在长达1年的治疗期间被治愈。到目前为止，所有的检查都是阴性的。患者现已17岁。患者#9：56岁，女性，结肠癌。经历过肠梗阻。拒绝用其他通路，但没有除去肿瘤。肿瘤非常大，使得切除是不可能的。进行手术以延长她的寿命，但无治愈的希望。医生选择旁路化疗和放射疗法，但担心长期治疗的结果会恶化。以最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。肿瘤消失，而且没有复发。患者#10：38岁，女性，舌部癌损伤。该损伤约为硬币大小。在6个月的期间，常规治疗无效。损伤在舌部变得更深。在1期根据体重/身高标准进行本发明的治疗共3个月。损伤治愈，而且舌部组织恢复正常。没有复发。患者#11：64岁，男性，阴茎癌。进行手术切除生殖器官(睾丸和阴茎)。发现癌症转移，而且患者被定为晚期。手术1年后立即用最大剂量进行根据本发明的治疗。他没有复发，而且手术后诊断癌症治愈。患者#12：5岁男孩，急性淋巴细胞性白血病。根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。患者开始表现出治愈迹象。在根据本发明的治疗完成后的第2年开始复发，在所述治疗期间白血病细胞被包囊在睾丸中。在复发期间包囊破裂。如患者#8，重复进行根据本发明的治疗1年。患者已治愈，而且随后的检查都是阴性的。患者现已20岁。患者#13：4岁女孩，急性淋巴细胞性白血病。已进行化疗。患者对化疗的总体反应非常强烈。化疗没有进一步改善。进行根据本发明的治疗，而且总的血液性能立即恢复至正常参数。根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。患者(现已19岁而且结婚)的癌症已治愈，而且没有复发。患者#14：21岁，男性，Hodgkin氏淋巴瘤。开始用化疗时对疾病没有进一步的改善，而且对化疗的反应加剧。根据患者的意愿，停止治疗，并根据体重/身高标准进行本发明的治疗共1年。在进行本发明的治疗前患者被定为晚期，但其疾病依然治愈。随后的检查结果都是阴性，而且没有复发。患者#15：58岁，女性，乳腺癌。切除左侧乳腺，因为害怕转移，根据体重/身高标准进行根据本发明的治疗共1年。在根据本发明的治疗结束时，没有检测到癌症。在每年的检查时，于本发明的治疗后2年发现患有子宫癌。重复进行根据本发明的治疗共1年。子宫癌治愈，而且随后的检查结果都是阴性。最大的担心是发生转移的可能性，但没有发生。患者#16：59岁，女性，乳腺癌，并已转移至肺和淋巴结中。临床医生开始在肺部发现癌症，但原发部位是在乳房中。患者被定为晚期。根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗共1年半。根据本发明的治疗结束时，医生宣布患者治愈，而且对该治疗的印象非常深刻。所有对癌症的检查结果都是阴性的。患者#17：4岁女孩，成单核细胞性白血病。化疗对其病况没有改善，而且其健康已发生恶化。其父母同意停止口服化疗，在进行检查时仅治疗了3个月。报道称对其病况没有改善。根据体重/身高标准以最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。其成单核细胞性白血病已治愈，而且没有复发。患者#18：41岁，女性，右大腿的脂肉瘤。她共进行了两次不成功的手术以切除癌症，但每次都复发。如果患者想继续生存，建议截肢，但被拒绝。根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。其癌症已治愈，而且没有复发。患者现年54岁，非常健康。患者#19：51岁，女性，多发性骨髓瘤。因为已转移至臀部和肋部，患者不能行走。没有进行其他治疗，但以最大剂量进行治疗共3个月。医生在治疗结束时检查X光片，发现在骨骼组织和结构中都已再生。患者家庭未对其说明已患癌症。治疗共进行1年，但患者在3个月后拒绝治疗，这是因为她体重已开始增加。4年后患者死于骨髓瘤。患者#20：30岁，男性，肾上腺样瘤(肾癌)。肿瘤科主任和患者亲戚是临床医生。已转移至肺和肋部(同时怀疑肝脏和脑部)。患者不会活过1个月，并定为晚期。根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗共1年。根据本发明的治疗20天后，肋部开始恢复，而在1个月后患者恢复每日正常的活动。3个月时，因为非患者所能控制的原因，停止所述治疗。患者在治疗后存活2年，而且再没有经历任何复发的痛苦。患者#21：27岁，男性，膀胱癌。患者是第一个接受治疗的人(1951年)。临床泌尿科医生诊断为癌症，并为其他两位医生证实。三位医生进行了膀胱镜检查。癌症位于膀胱颈的右壁上。患者的症状是在便尿时非常痛苦。三位医生建议进行手术。患者拒绝进行手术，然后根据体重/身高标准用最大剂量进行根据本发明的治疗。进行常规的3个月一次检查，其中每一次都包括膀胱镜检查，而且在第一次检查时癌症尺寸已缩小。在第10个月时，患者脱离医生护理，并同时宣布癌症治愈(医生未察觉治疗)。患者随后很快结婚，并有了4个健康的孩子，其现年71岁，而且未再复发。

也可用根据本发明的组合物对患者进行治疗，其中所述组合物包含约5％的单宁酸或单宁复合物。患者#22：50岁，男性。大肠腺癌。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗6个月后，观察到肿瘤缩小。患者#23：52岁，男性。胆囊鳞状细胞癌。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗5个月后，观察到肿瘤缩小。患者#24：54岁，男性。胰腺的管腺癌。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗8个月后，肿瘤的生长被大大延迟。患者#25：60岁，女性。宫颈鳞状细胞癌。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗6个月后，观察到肿瘤缩小。患者#26：32岁，男性。骨肉瘤。患者腿部截肢后，肉瘤似乎已转移。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗6个月后，观察到转移的肿瘤已减轻。患者#27：45岁，女性。小肠的平滑肌肉瘤。根据本发明进行治疗，其中向患者给药5％单宁复合物。治疗5个月后，观察到肿瘤减轻。

总之，本发明提供了包含单宁酸和单宁复合物的药物组合物，以及用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的方法，它们在治疗癌症中显示出有效的结果。

上述描述和实施例的目的是说明本发明的一些实施方案，而不是施加任何限制。对于本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的实质或范围的情况下还可进行各种的改进和改变。本文所引用的所有专利和出版物在此并入作为参考。

Claims (31)

1、一种在患者中治疗对单宁酸敏感的癌症的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药有效量的包含单宁酸的组合物。

2、如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物进一步包含糖。

3、如权利要求2所述的方法，其中，所述组合物进一步包含蜂蜜。

4、如权利要求2所述的方法，其中，所述糖是山梨醇。

5、如权利要求2所述的方法，其中，所述组合物进一步包含30％的蜂蜜。

6、如权利要求1所述的方法，其中，以重量百分比计，所述组合物包括5％的单宁酸、山梨醇70％溶液(21％)、部分氢化的蓖麻油(8.8％)、山梨酸钾(0.15％)、羟苯甲酸甲酯(0.04％)、和羟苯甲酸丙酯(0.013％)。

7、如权利要求1所述的方法，其中，所述患者是动物。

8、如权利要求1所述的方法，其中，所述患者是人。

9、如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物进一步包含药物学上可接受的载体。

10、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物每日至少给药一次。

11、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物每日给药4次。

12、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物是经口给药。

13、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物是非经胃肠道给药。

14、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物是以栓剂给药。

15、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物包含2.5-20％的单宁酸。

16、如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物包含5％的单宁酸。

17、一种在患者中治疗对单宁复合物敏感的癌症的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药有效量的包含单宁复合物的组合物。

18、如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物进一步包含糖。

19、如权利要求18所述的方法，其中，所述组合物进一步包含蜂蜜。

20、如权利要求18所述的方法，其中，所述糖是山梨醇。

21、如权利要求18所述的方法，其中，所述组合物进一步包含30％的蜂蜜。

22、如权利要求17所述的方法，其中，以重量百分比计，所述组合物包括5％的单宁酸、山梨醇70％溶液(21％)、部分氢化的蓖麻油(8.8％)、山梨酸钾(0.15％)、羟苯甲酸甲酯(0.04％)、和羟苯甲酸丙酯(0.013％)。

23、如权利要求17所述的方法，其中，所述患者是动物。

24、如权利要求17所述的方法，其中，所述患者是人。

25、如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物进一步包含药物学上可接受的载体。

26、如权利要求25所述的方法，其中，所述组合物每日至少给药一次。

27、如权利要求25所述的方法，其中，所述组合物每日给药4次。

28、如权利要求25所述的方法，其中，所述组合物是经口给药。

29、如权利要求25所述的方法，其中，所述组合物是非经胃肠道给药。

30、如权利要求25所述的方法，其中，所述组合物是以栓剂给药。

31、如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物包含5％的单宁酸。