CN1273142C - 阿齐霉素的乙醇化物,制备方法以及医药组合物 - Google Patents

Abstract

公开了一种新的非吸湿性阿齐霉素，及其制备方法：通过加入影响结晶形成的最少量的水使阿齐霉素从乙醇中逐渐结晶的方法。也公开了含有这种新阿齐霉素的医药组合物。

Description

阿齐霉素的乙醇化物，制备方法以及医药组合物

                    本发明的领域

本发明涉及一种新的阿齐霉素的乙醇化物，它的制备方法，以及含有该新乙醇化物的医药组合物。

                    本发明的背景

阿齐霉素，9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同红霉素A，具有下式

是一种与红霉素A有关的半合成的大环内酯抗生素，用于处理由敏感微生物引起的感染。本发明提供了一种新的非吸湿性的阿齐霉素，它的制备方法，以及含有它的医药组合物。

阿齐霉素可以通过在U.S.P 4517359和4474768中所述的方法来制造。根据欧洲专利申请EP 298650，通过这些方法得到的阿齐霉素是吸湿性的单水合物。由于它的吸湿性，这个单水合物难以制备和保持在具有不变的，能再现的水含量的形式之中，并在加工过程中特别难以掌握。EP 298650介绍了阿齐霉素的脱水形式，它的吸湿性比原来已知的单水合物低。在EP 298650中介绍的制造脱水形式的方法是从四氢呋喃，己烷和水中结晶。

中国专利申请CN 1093370介绍了一种具有4-6％水含量的阿齐霉素结晶。并声明这种形式的阿齐霉素比在EP 298650中所介绍的脱水物的吸湿性低。在CN 1093370中介绍的，制备所述形式的阿齐霉素的方法是从丙酮和水中结晶。

                        发明的概要

本发明提供了一种新的阿齐霉素的乙醇化物，它比阿齐霉素单水合物的吸湿性低。新的乙醇化物具有大约1.5％至大约3％的乙醇含量和大约2％至大约4％的水含量。

本发明也提供了制备阿齐霉素的乙醇化物的方法，包括以下步骤：

将阿齐霉素溶解在乙醇中，

将水加到阿齐霉素溶液中以使阿齐霉素开始结晶并形成悬浮液，和

分出阿齐霉素结晶。

本发明还提供了一种医药组合物，它含有治疗量的本发明的阿齐霉素乙醇化物和医药上可接受的载体。

                    图的简要说明

图1是在EP 298650提供的数据基础上，在一个相对湿度范围内本发明的阿齐霉素乙醇化物与阿齐霉素单水合物吸湿性的比较。

图2是本发明的阿齐霉素乙醇化物的特征粉末X-射线衍射图。

本发明的详细说明

本发明公开了一种新的阿齐霉素乙醇化物，它的吸湿性比以前文献中的单水合物低，它具有大约1.5％至大约3％的乙醇含量和大约2％至大约4％的水含量。优选的乙醇含量在大约1.5％和大约2.5％之间。优选的水含在大约2.5％和大约3.5％之间。在图1中可见到本发明的乙醇化物与阿齐霉素单水合物的吸湿性的比较。

本发明的阿齐霉素乙醇化物的制备方法利用了这个事实，对于阿齐霉素，水是比乙醇更差的溶剂，因此将水加到阿齐霉素在乙醇中的溶液里时会产生结晶。第二，在水存在下的阿齐霉素乙醇溶液会促进结晶。

根据本发明的方法，在大约10℃和大约80℃，优选在大约20℃和大约30℃之间，以大约2.5∶1的比例(乙醇∶阿齐霉素，重量计)，将阿齐霉素溶解在无水乙醇中。加入最少量的水，也就是说，其量不大于20％(重量计，相对于乙醇)，优选大约6至大约16％。在线性的温度梯度下缓慢加热该溶液，第一时间间隔大约2至大约18小时，优选大约3至大约8小时，在第一时间间隔末尾达到大约30至大约80℃的最高温度，优选达到大约40至大约60℃。在大约30-45℃的温度范围内结晶开始出现。在第一时间间隔中，溶液的水含量逐渐增加，但是其浓度不高于大约50％。

在第一时间间隔末尾，所得的悬浮液在此最高温度保持第二时间间隔，大约1至大约18小时，优选大约1至大约4小时。在第二时间间隔中，再加入水以完成结晶过程。

在第二时间间隔末尾，采用线性的温度梯度冷却该悬浮液，第三时间间隔大约1至大约18小时，优选大约2至大约4小时，达到大约20℃的最终温度。通过过滤收集所得的沉淀，并干燥至恒重。表1列出了采用卡尔费休法分析的新阿齐霉素乙醇化物的水含量和采用气相色谱分析的乙醇含量。

表1  阿齐霉素乙醇化物的乙醇和水含量

批号	乙醇含量(气相色谱法)	水含量(卡尔费休法)
			％w/w(重量/重量)	％w/w
	A	2.2			3.24
B			2.3	2.46
	C	2.2			2.71
D			2.3	2.77
	E	2.2			3.28
F			1.52	2.70
	G	1.7			3.40

根据本发明，新的阿齐霉素乙醇化物可被制成在处理由敏感性微生物引起的感染方面特别有用的医药组合物。这种组合物含有新的阿齐霉素乙醇化物与医药上可接受的载体和/或赋形剂。

例如，这些组合物可被制成经过口服，非肠道的，直肠的，经皮的，口腔的，或经鼻施用的药物。口服施药的适当形式包括片，压缩或包衣的小丸，糖衣药丸，用于重新组成的香粉，硬的或明胶胶囊，舌下的片剂，糖浆和悬浮液。非肠道施药的适当形式包括水溶液，非水溶液或乳液，直肠施药的适当形式包括与亲水的或疏水的赋形剂一起的栓剂。为了局部施用，本发明提供了本领域熟知的软膏或气雾剂；为了经皮释放，提供了本领域已知的适当的释放体系。为了往鼻释放，提供了本领域已知的适当的气雾释放体系。

试验的细节

通过将样品在控制温度室内保持2周，然后用卡尔费休法分析水含量，得到吸湿性曲线。

采用Hewlett-Packard 5890气相色谱仪得到气相色谱。

通过本领域已知的方法，采用Philips X-射线衍射仪，Goniometer model 1050/70，以每分钟2°的扫描速度，用Cu辐射线λ＝1.5418，得到粉末X-射线衍射图。

通过以下实例将更好地说明本发明。但这些实例只是说明本发明而不限制它，本领域的技术人员将容易懂得，所讨论的特定方法和结果仅仅是说明在以下权利要求中更全面介绍的本发明。

                        实施例

阿齐霉素乙醇化物的制备

在20℃将10g粗的阿齐霉素加到装有机械搅拌，冷凝器和温度计，并含有30ml无水乙醇的0.25升三颈平底夹套容器内。在20℃加入3ml水，在线性的温度梯度下加热此溶液，使在4小时后达到55℃。在35℃和55℃之间，以有规则的时间间隔慢慢加入另外11ml水。当达到55℃时，所得的悬浮液在此温度下保持2小时，此间加入另外49ml水。然后在2小时内将悬浮液从55℃冷至20℃。滤出沉淀，干燥后得到9g阿齐霉素乙醇化物。

虽然在此已经介绍了本发明的某些优选的实施方案，可是对于本领域的技术人员来说这是显而易见的，本发明适合于在没有违背本发明的精神和范围的情况下对所述的实施方案进行改变和改进。当然这是意指本发明仅限于按照附加的权利要求和可适用的法律规则的要求的扩大。

Claims (9)

1.乙醇含量为1.5％至3％重量和水含量为2％至4％重量的阿齐霉素乙醇化物。

2.权利要求1的阿齐霉素乙醇化物，其中水含量在2.5％和3.5％重量之间。

3.权利要求1的阿齐霉素乙醇化物，其中乙醇含量是1.5％至2.5％重量之间。

4.权利要求3的阿齐霉素乙醇化物，其中水含量在2.5％至3.5％重量之间。

5.制造权利要求1的阿齐霉素乙醇化物的方法，包括以下步骤：

在10℃至30℃，将阿齐霉素以乙醇比阿齐霉素为2.5∶1的重量比溶解于无水乙醇中，形成阿齐霉素溶液；

加水到阿齐霉素溶液中从而使得阿齐霉素开始结晶，并形成悬浮液；和

分出阿齐霉素乙醇化物的结晶。

6.权利要求5的方法，进一步包括在30℃至80℃将悬浮液保持一段时间，然后，加水到阿齐霉素溶液中的步骤。

7.权利要求5的方法，进一步包括加水到悬浮液中，并使悬浮液在30℃至80℃保持1至18小时，然后，加水到阿齐霉素溶液中的步骤。

8.权利要求5的方法，进一步包括在分离阿齐霉素乙醇化物结晶的步骤前将悬浮液冷却至20℃。

9.含有治疗有效量的权利要求1的阿齐霉素乙醇化物和医药上可接受载体的医药组合物。

Images