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CN1271347A - 1,5－二苯基吡唑衍生物 - Google Patents

1,5－二苯基吡唑衍生物 Download PDF

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CN1271347A
CN1271347A CN98809461A CN98809461A CN1271347A CN 1271347 A CN1271347 A CN 1271347A CN 98809461 A CN98809461 A CN 98809461A CN 98809461 A CN98809461 A CN 98809461A CN 1271347 A CN1271347 A CN 1271347A
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CN
China
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phenyl
compound
methylsulfonyl
chloro
pyrazole
Prior art date
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Pending
Application number
CN98809461A
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Inventor
中村克哉
奥村和央
荻野隆
加藤毅
山本博文
寺坂忠嗣
野田由香
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

式(Ⅰ)化合物、其制备方法和药物组合物,其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基,R2是(a)、(b)或(c),其中X是卤素、氰基、硝基或氨基,Y1和Y2各自是低级烷基或低级烷氧基,Y3是乙基、正丙基或异丙基,并且Z是氢或卤素。

Description

1，5-二苯基吡唑衍生物
                       技术领域
本发明涉及新的具有药学活性的吡唑化合物及其盐；其制备方法；以及含有这些化合物的药物组合物。
                       背景技术
一些具有消炎止痛活性的吡唑衍生物是已知的，例如在下列文献中所述：加拿大专利1130808和EP专利公开248594、272704、293220、418845和554829，以及WO专利公开95/15315、95/15316、95/15317、95/15318、96/14302和97/15271。
                       发明公开
本发明的一个目的是提供新的具有环氧合酶-2抑制活性的吡唑化合物及其盐。
本发明的另一个目的是提供这类新吡唑化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有吡唑化合物或其盐作为活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供该新吡唑化合物及其盐在制备治疗或预防各种疾病的药物中的用途。
本发明涉及新的吡唑化合物及其盐，它们具有药物活性例如环氧合酶-2(下文中称之为COX-II)抑制活性，本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及这些化合物的用途。
本发明的目的吡唑衍生物及其盐是新的并且可以用下列通式(I)表示，
其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基，并且
R2是具有以下结构的基团
    其中
    X是卤素、氰基、硝基或氨基，
    Y1是低级烷基或低级烷氧基，
    Y2是低级烷基或低级烷氧基，
    Y3是乙基、正丙基或异丙基，并且
    Z是氢或卤素。
可以通过以下方法1-4之一制备目的化合物(I)。方法1方法2
Figure A9880946100093
方法3
Figure A9880946100101
方法4参考方法
Figure A9880946100111
其中R1和R2各自如上所述，
R1a是二氟甲基或三氟甲基，并且
R3是羧基或酯化羧基。
下面详细解释在本说明书上面和以后的描述中本发明范围内所包括的各种定义的合适的例子。
除非另外指明，术语“低级”是指具有1-6个碳原子的基团。
合适的“低级烷基”以及在术语“低级烷氧基”中的低级烷基部分可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等，其中优选的是甲基。
合适的“低级烷氧基”可以是甲氧基和乙氧基等，优选的是甲氧基。
合适的“卤素”可以是氟、氯、溴和碘。
合适的“酯化羧基”可以是低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等，其中优选的是乙氧羰基。
在化合物(I)中，优选下列化合物。式(I)化合物
其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基，并且
    R2是下式基团
其中X是卤素、氰基或硝基，
    Y1是低级烷基或低级烷氧基，
    Y2是低级烷基或低级烷氧基，并且
Z是氢或卤素。式(I)化合物其中R1是氯，并且
R2是下式基团
Figure A9880946100122
其中X是卤素或氰基，并且Y1是低级烷氧基。式(I)化合物其中R1是三氟甲基，并且
R2是下式基团
其中Y2是低级烷基，Z是氢。式(I)化合物其中R1是氯或三氟甲基，并且
R2是下式基团
Figure A9880946100131
其中Y3是乙基、正丙基或异丙基。
更优选的是选自下列一组的化合物(1)1-(3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，(2)3-氯-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(3)3-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(4)3-氯-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(5)3-氯-1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(6)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，(7)3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(8)3-氯-1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(9)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈，(10)3-氯-1-(4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，和(11)3-氯-1-(3-氯-4-乙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑。
本发明的化合物(I)可以具有一个或多个不对称中心，因此它们可以以对映体或非对映体的形式存在，并且本发明包括这两种异构体的混合物以及分离的单个异构体。
化合物(I)的合适的盐是常规的可药用盐，并且可以包括与碱的盐或者酸加成盐，例如与无机碱的盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐、铯盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱的盐如有机胺盐(例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐等，优选的是酸加成盐。
本发明的化合物(I)可以以溶剂化物形式存在，这些溶剂化物也包括在本发明的范围之内。优选的溶剂化物包括水合物、乙醇合物等。
本发明还包括可用于生物研究的放射标记的化合物(I)。方法1
化合物(I-1)可以通过化合物(II-1)或其盐与肼衍生物(III)或其盐反应进行制备。
该反应通常在常规溶剂如水、醇[例如甲醇、乙醇、异丙醇等]、链烷酸、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或者其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行，优选在酸性溶剂例如链烷酸(如乙酸)中进行。
反应温度不是关键的，并且该反应通常是在冷却至温热条件下进行的。方法2
化合物(I)可以通过化合物(IV)与氧化剂反应进行制备。
合适的氧化剂可以是过氧化氢、氢过氧化枯烯、叔丁基过氧化氢、琼斯试剂、过氧酸[例如过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、一过硫酸盐化合物(Oxone)等]、铬酸、高锰酸钾、碱金属高碘酸盐[例如高碘酸钠等]等。
该反应通常在不会对反应产生不利影响的溶剂中进行，例如乙酸、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、水、醇[例如甲醇、乙醇等]或其混合物等。
反应温度不是关键的，并且该反应通常是在冷却至温热条件下进行的。方法3
化合物(I-2)可以按照下述方法由化合物(V)或其盐制备。即，(i)可使化合物(V)或其盐酰胺化以生成相应的氨甲酰基衍生物，然后(ii)可使相应的氨甲酰基衍生物脱水得到化合物(I-2)。
酰胺化反应以常规方式进行，该反应可以使羧基或保护的羧基转化为氨甲酰基。酰胺化反应优选例如如下进行：(i)使其中R2为酯化羧基的化合物(V)与链烷酰胺(例如乙酰胺、甲酰胺等)在有机碱(例如醇钠等)存在下反应或者(ii)使其中R2是羧基的化合物(V)或其盐与氨或其盐在缩合剂存在下反应。
以常规方式进行脱水反应，这使得氨甲酰基脱水生成氰基，适宜的脱水剂可以是磷化合物(例如磷酰氯等)等。
该反应通常在常规溶剂如醇[例如甲醇、乙醇、异丙醇等]、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或者其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度不是关键的，并且该反应通常是在冷却至温热条件下进行的。方法4
化合物(I-3)可以按照下述方法进行制备。
即，1)首先使化合物(VI)或其盐与亚硝酸盐(或酯)化合物反应，然后2)使所得产物与氯化亚铜反应。
合适的亚硝酸盐(或酯)化合物可以是碱金属亚硝酸盐[例如亚硝酸钠、亚硝酸钾等]、亚硝酸烷基酯[例如亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等]等。
在第一步中，反应优选在酸[例如盐酸、硫酸等]存在下进行。
该反应通常在溶剂例如水、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度不是关键的，并且该反应通常是在冷却至温热条件下进行的。
在第二步中，反应优选在碱金属卤化物[例如氯化钠等]和无机酸[例如盐酸等]存在下进行。
该反应通常在溶剂例如水、四氢呋喃、二噁烷或其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度不是关键的，并且该反应通常是在冷却至温热条件下进行的。参考方法
化合物(IV)、(V)和(VI)可以按照与方法1及下面制备中所述类似的方法，通过化合物(III)分别与化合物(II-2)、(II-3)和(VII)反应进行制备。
通过上述方法得到的化合物可以采用例如研磨、重结晶、柱色谱或再沉淀等常规方法分离和纯化。
化合物(III)和(VI)的合适的盐包括有机酸加成盐[例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]、无机酸加成盐[盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]等。
化合物(II-1)、(II-2)、(II-3)和(V)的合适的盐是碱金属盐[例如钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[例如钙盐、镁盐等]等。
目的化合物(I)具有COX-II抑制活性并且具有很强的消炎、止痛、抗血栓形成、抗癌等活性。因此，目的化合物(I)及其可药用盐适用于治疗和/或预防人或动物的炎性疾病、各种疼痛、胶原性疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓、癌和神经变性疾病，尤其是治疗和/预防关节和肌肉的炎症和疼痛[例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、青少年关节炎等]、炎性皮肤病[例如晒伤、灼伤、湿疹、皮炎等]、炎性眼疾病[例如结膜炎等]、其中涉及炎症的肺病[例如气喘、支气管炎、pigeon fancier症、farmer肺等]、与炎症相关的胃肠道疾病[例如口疮性溃疡、Chrohn症、特应性胃炎、痘疹状胃炎、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、应激性肠综合征等]、龈炎、手术或损伤后的炎症、疼痛和肿胀、发热、与炎症有关的疼痛和其它疾病特别是其中脂氧合酶和环氧合酶产物为因子的那些疾病、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、腱炎、粘液囊炎、结节性动脉外膜炎、风湿热、斯耶格伦综合征、贝切特症、甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、再生障碍性贫血、重症肌无力、眼色素层炎接触性皮炎、牛皮癣、川崎病、肉样瘤病、霍奇森病和阿尔茨海默症等。此外，目的化合物(I)或其盐有望用作心血管或脑血管疾病的治疗和/或预防剂，这些疾病是由高血糖和高脂血引起的。
与现有技术中已知的吡唑化合物相比，本发明的化合物(I)具有更多的优点，例如对COX-II的抑制活性更具有选择性、活性更强、更适宜的半衰期或者减少了副作用等。
为了说明目的化合物(I)的益处，下面给出了化合物(I)的药理学试验数据。[A]消炎活性：
在大鼠中对佐剂性关节炎的作用：
(i)试验方法：
将雌性Sprague-Dawley大鼠分为每10只一组。经右后爪皮下注射悬浮在0.05毫升液体石蜡中的0.5毫克结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，菌株M37 BA)。注射分枝杆菌佐剂引起局部炎性损伤(原发性损伤)，然后在大约10天后，注射与未注射的爪继发性损伤。与赋形剂处理的对照进行比较，对注射前和注射后的第23天大鼠爪的大小进行测量作为百分抑制数。从注射后的第1天起，每天1次、连续23天口服给药。
(ii)试验结果：[A]消炎活性
   试验化合物(实施例序号)       剂量(毫克/千克)  继发性损伤的抑制(未注射的爪)(％)
    1     1.0     ≥60
    10-(8)     1.0     ≥60
[B]COX-I和COX-II的体外活性：
(i)试验方法：
a.制备重组环氧合酶(COX)
使人环氧合酶COX-I和COX-II在转染的中国苍鼠卵(CHO)细胞中表达。将稳定表达COX-I和COX-II的半融合CHO细胞的单层培养物洗涤两次，并刮入磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中。以200×g的转速将细胞离心5分钟，并将细胞团块在含有100mM Tris-HCl(pH 7.4)、2μM正铁血红素和5mM色氨酸的反应缓冲液中超声处理。在4℃以1700×g的转速使破碎的细胞离心5分钟，上清液用作粗制的酶。
通过测定由花生四烯酸合成的前列腺素E2(PGE2)的含量，测定有或无抑制剂存在下环氧合酶的活性。在30℃，在有或无各种浓度抑制剂存在下，将酶(对于COX-I来说为1μg，对于COX-II来说为3μg)在总量为200微升的反应缓冲液中培养5分钟。然后加入终浓度为10μM的花生四烯酸使反应开始。于30℃培养5分钟后，加入50μl HCl(1N)终止反应。用乙酸乙酯萃取PGE2，在氮气氛下真空浓缩，并按照生产商的说明用放射免疫分析试剂盒(Amersham)进行分析。
b.人重组COX-I和COX-II活性的分析。
采用放射免疫分析法以PGE2的形成为标准对COX活性进行分析，以测定前列腺素的释放。将合适的COX酶在含有正铁血红素和色氨酸并另外加有花生四烯酸(10μM)的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.3)中、于37℃培养5分钟。在加入花生四烯酸之前将各化合物与酶一起预培养5分钟。在37℃培养5分钟后，通过加入20μl 1N HCl使花生四烯酸与酶的反应终止。通过放射免疫分析法(Amersham)测定PGE2的形成。
(ii)试验结果：[B]体外COX-I和COX-II活性
   试验化合物(实施例序号)    人COX-IIIC50(μM)     COX-IIC50(μM)
    3-(16)     ＜1     ＞100
    6     ＜1     ＞100
    10-(8)     ＜1     ＞100
化合物(I)及其可药用盐作为药物通过静脉内、皮内、肌内、肺或口服或吹入对人或动物给药。
本发明的药物组合物是均匀的混合物，它含有一种化合物(I)或其可药用盐作为活性成分以及可药用载体或赋形剂。通过将足够量的作为活性成分的化合物(I)或其盐与可药用无毒载体或赋形剂混合成均匀的混合物制备该药物组合物。可药用无毒载体和赋形剂可以是有机或无机的、固体或液体的，并且可以是适用于口服、非肠道或外部(局部)给药的任何一种常规物质。
对于治疗应用而言，本发明的药物组合物可以以药物制剂例如固体、半固体或液体形式使用。该药物制剂可以是胶囊、片剂、糖衣丸、颗粒、吸入剂、栓剂、溶液、洗剂、悬浮液、乳液、油膏或凝胶等。如果需要，在这些制剂中可以包括助剂物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用的添加物质。
在该药物组合物中，含有足以对于上述人或动物疾病产生所需上述药物活性作用的化合物(I)或其可药用的盐。
尽管化合物(I)的治疗有效剂量取决于患者的年龄和疾病状况，但是对于治疗上述疾病来说，约0.1毫克、1毫克、10毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克化合物(I)的平均单次剂量是有效的。一般来说，每天可以施用0.1毫克/个体至约1000毫克/个体的量。
此处所引用的专利、专利申请和公开均引入本文作为参考。
下述制备和实施例用于说明本发明。制备1
在冰浴中，向乙酸酐(20毫升)中滴加70％硝酸(2毫升)。在滴加过程中，混合物的内部温度暂时升至25℃，并降至0℃。向该混合物中分批加入1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.0克)。搅拌反应混合物5小时并倒入冰水中。过滤收集所形成的沉淀并干燥，得到1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.15克)。
从乙醇中重结晶制备分析用样品。
熔点：175-177℃(乙醇)
IR(KBr)：1540，1361，1313，1160，1141 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.96(3H，s)，7.39
    (1H，s)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.65
    (1H，dd，J＝2，8Hz)，7.9-8.0(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2Hz)
MASS：442(M+H)+制备2
将1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.15克)、活性碳(2.15克)、无水氯化铁(III)(100毫克)、一水合肼(2.2毫升)、乙醇(75毫升)和四氢呋喃(75毫升)的混合物回流3.5小时。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱；10∶1氯仿-乙酸乙酯至100∶10∶1氯仿-乙酸乙酯-甲醇)，得到产物，将所得产物溶解在乙酸乙酯(10毫升)中，并用4N氯化氢的乙酸乙酯(5毫升)溶液处理。过滤收集所得固体，得到1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑盐酸盐(1.92克)。
熔点：214-220℃(乙醇)
IR(KBr)：3424，2003，1631，1313，1160，1157，1132 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.26(3H，s)，3.87(3H，s)，5.0-7.0
    (3H，br m)，6.98(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，
    7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.34(1H，s)，7.5-7.6(2H，m)，
    7.9-8.0(2H，m)
MASS：412(M+H)+制备3
在0℃和搅拌下，向3-氯-4-甲氧基苯胺(10克)在浓盐酸(30毫升)中的溶液中滴加亚硝酸钠(6克)在水(50毫升)中的溶液。添加完成后，在同样的温度下搅拌反应混合物1小时。在0℃滴加氯化锡二水合物(50克)在浓盐酸(30毫升)中的溶液。在同样的温度下搅拌所得混合物2小时。过滤收集所得沉淀，用冰水洗涤，并在50℃真空干燥，得到(3-氯-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(11.5克)，为棕黄色固体。
熔点：240-250℃(分解)
IR(Nujol)：3200，2700，1600，1570，1505，1290 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.80(3H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，
    7.09-7.17(2H，m)，8.12(1H，br s)，10.14(3H，br s)
MASS：173(M+H)+制备4
将含有4，4-二氟-1-[(4-甲硫基)苯基]丁-1，3-二酮(1.0克)、(3-氯-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(0.94克)和乙酸(20毫升)的混合物在100-110℃搅拌。2小时后，将反应混合物真空浓缩。所得粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到油状的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2.10克)。
NMR(CDCl3，δ)：2.48(3H，s)，3.91(3H，s)，6.75-7.26
    (2H，m)，6.69(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18
    (2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.5Hz)
MASS：381(M+H)+制备5
按照与实施例2类似的方法得到(1)-(11)中所述的下列化合物。(1)1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3008，1712，1309，1224，1153 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，d，J＝1.6Hz)，
    3.07(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-7.00(2H，m)，
    7.13(1H，s)，7.31(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，
    7.90(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：403(M+H)+(2)1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3127，3000，1710，1313，1234，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.38(3H，s)，
    3.08(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(1H，dd，
    J＝8.4，2.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，
    7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：419(M+H)+(35Cl)，421(M+H)+(37Cl)(3)1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3126，3004，1710，1315，1234，1153 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，
    3.08(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.84(1H，dd，
    J＝8.4，2.6Hz)，7.13(1H，s)，7.37-7.47(3H，m)，
    7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：463(M+H)+(79Br)，465(M+H)+(81Br)(4)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3004，2923，1714，1313，1263，1224，1155 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(3H，s)，
    3.85(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，m)，
    6.98-7.14(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，
    d，J＝8.5Hz)
MASS：419(M+H)+(5)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：2981，1722，1311，1251，1220，1153 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(3H，s)，
    3.85(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，dd，
    J＝8.4，2.3Hz)，7.05(1H，d，J＝2.3Hz)，7.14(1H，s)，
    7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92
    (2H，d，J＝8.6Hz)(6)1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：2979，1724，1311，1251，1220，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(3H，s)，
    3.84(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.62(1H，dd，
    J＝8.4，2.2Hz)，7.01(1H，s)，7.08-7.51(4H，m)，
    7.92(2H，d，J＝8.2Hz)
MASS：479(M+H)+(79Br)，481(M+H)+(81Br)(7)1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3002，1714，1313，1276，1241，1189，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.31(3H，d，
    J＝1.8Hz)，3.08(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93
    (1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.5，
    2.0Hz)，7.13(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42
    (2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：403(M+H)+(8)1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3000，1712，1313，1232，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，
    3.08(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(1H，dd，
    J＝8.1，2.2Hz)，7.13(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，
    7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92
    (2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：419(M+H)+(35Cl)，421(M+H)+(37Cl)(9)1-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：2983，1718，1311，1232，1153 cm-1
NNR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，
    3.08(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.01(1H，dd，
    J＝8.1，2.2Hz)，7.12(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)
    7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92
    (2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：463(M+H)+(79Br)，465(M+H)+(81Br)(10)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：3012，2987，1700，1311，1278，1230，1147 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(3H，s)，
    3.92(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，
    J＝8.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.11-7.26
    (2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，
    J＝8.5Hz)
MASS：419(N+H)+(11)1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
IR(KBr)：2979，1718，1313，1272，1226，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(3H，s)，
    3.93(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.87(1H，d，
    J＝8.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.12(1H，
    s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝2.6Hz)，
    7.91(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：435(M+H)+(35Cl)，437(M+H)+(37Cl)制备6
按照与制备1相似的方法得到下列化合物。
1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
IR(KBr)：3072，3021，2242，1535，1363，1311，1282，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.10(3H，s)，4.02(3H，s)，6.98(1H，
    s)，7.12(1H，d，J＝9.1Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.81
    (1H，d，J＝2.7Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：399(M+H)+制备7
将1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈(1.8克)和氯化铵(0.18克)在乙醇-水(50毫升)中的混合物在90℃搅拌。几分钟后，加入铁粉(1.8克)，并在同样的温度下搅拌反应混合物1.5小时。冷却后，过滤除去不溶性物质，并用四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，所得物质用在乙酸乙酯中的4N氯化氢处理，得到1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈盐酸盐(1.8克)。
IR(KBr)：3400，2842，2244，1303，1282，1147 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.86(3H，s)，6.86
    (1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05
    (1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，
    d，J＝8.4Hz)
MASS：369(M+H)+制备8
在室温，向(3-甲氧基苯基)腈(6克)和3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈(5.7克)在甲醇(100毫升)中的混合物中加入甲醇钠(在甲醇中的28％(重量)溶液)(18毫升)。在140℃和氮气氛下将该混合物加热30分钟。所得橙色物质在二氯甲烷和冰水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，然后过滤。真空蒸发滤液。将所得物质溶解在乙酸乙酯(150毫升)中，并在氧化锰(IV)(20克)存在下回流1小时。将该混合物冷却，过滤。真空蒸发滤液。所得物质经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到{1-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺(5.2克)。
IR(Nujol)：3450，3320，3220，1630，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.47(3H，s)，3.66(3H，s)，4.98
    (2H，s)，5.81(1H，s)，6.61-6.79(3H，m)，7.12-7.25
    (4H，m)
MASS：312(M+H)+制备9
按照与制备8类似的方法，得到下列(1)-(11)所述的化合物。(1){1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
NMR(DMSO-d6，δ)：2.18 and 2.19(total 3H，s)，2.45
    (3H，s)，4.92(2H，s)，5.81(1H，s)，6.80-6.88(1H，
    s)，7.02-7.23(6H，m)
IR(KBr)：3303，3205，1625，1563，1508 cm-1
MASS：300(M+H)+(2){1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(Nujol)：1630，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.27(3H，s)，2.47(3H，s)，5.00
    (2H，s)，5.83(1H，s)，6.70-6.85(1H，m)，7.11-7.39
    (6H，m)
MASS：330(M+H)+(3){1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(Nujol)：3450，1630 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.29(3H，s)，2.47(3H，s)，5.00
    (2H，s)，5.83(1H，s)，6.71-6.77(1H，m)，7.14(2H，
    d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，
    J＝1.6Hz)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)
MASS：375(M+H)+(4){1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(Nujol)：3450，3300，3200，1630，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.47(3H，s)，3.70(3H，s)，5.06
    (2H，s)，5.83(1H，s)，6.59(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，
    6.98(1H，d，J＝2.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26
    (2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：346(M+H)+(5){1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(KBr)：3295，3195，1625，1513 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，s)，2.47(3H，s)，5.02
    (2H，s)，5.82(1H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，
    6.96(1H，dd，J＝11.1，1.9Hz)，7.12-7.25(5H，m)
MASS：314(M+H)+(6){1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(Nujol)：3450，3400，3200，1630，1610 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.29(3H，s)，2.47(3H，s)，5.03
    (2H，s)，5.82(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，
    7.13-7.27(6H，m)
MASS；330(M+H)+(7){1-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
该化合物无需纯化即用于下一步反应。(8){1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
IR(Nujol)：3450，3300，3200，1645 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.47(3H，s)，2.50(3H，s)，4.95
    (2H，s)，5.80(1H，s)，6.96-7.28(7H，m)
MASS：346(M+H)+(9){1-(4-乙基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
结晶
mp：128-132℃
IR(Nujol)：3490，3460，1620，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.13-1.23(3H，m)，2.54(3H，s)，
    2.52-2.64(2H，m)，4.91(2H，br s)，5.79(1H，s)，
    7.03-7.56(8H，m)
MASS：309(M+H)+(10){5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-正丙基苯基)吡唑-3-基}胺
结晶
mp：140-142℃
IR(KBr)：3450，3303，3193，1630，1515 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.51-1.63(2H，m)，
    2.46(3H，s)，2.49-2.52(2H，m)，4.92(2H，br s)，
    5.79(1H，s)，7.01-7.22(8H，m)
MASS：324(M+H)+(11){1-(4-异丙基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺
结晶
mp：148-150℃
IR(KBr)：3450，3305，3197，1631，1513 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(6H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，
    2.83-2.91(1H，m)，4.92(2H，br s)，5.79(1H，s)，
    7.01-7.22(8H，m)
MASS：324(M+H)+制备10
按照与制备3类似的方法，得到(1)-(2)中所述的下列化合物。(1)(4-氟-3-甲基苯基)肼盐酸盐
IR(KBr)：3002，1585，1550 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(3H，s)，6.8-7.15(3H，m)(2)(3-氟-4-甲基苯基)肼盐酸盐
IR(KBr)：2994，1631，1585，1515 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(3H，s)，6.70-6.86(2H，m)，
                  7.16(1H，t，J＝8.5Hz)制备11
在0℃，向在乙酸酐(10毫升)和乙酸(1毫升)中的3-氯-1-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(575毫克)的溶液中加入发烟硝酸(500毫升)。在0℃搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，并过滤。真空蒸发滤液，经柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到3-氯-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(590毫克)。
mp：170-175℃
IR(Nujol)：1615，1590 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.26(3H，s)，3.80(3H，s)，6.95
    (1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60
    (2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，
    d，J＝8.4Hz)
MASS：408(M+H)+制备12
向3-氯-1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(900毫克)在乙醇(30毫升)和四氢呋喃(30毫升)中的溶液中加入活性碳(3克)、一水合肼(2毫升)和氯化铁(50毫克)。使该混合物回流2小时并过滤。真空蒸发滤液，并在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，得到1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(820毫克)。
IR(Nujol)：3350，1630，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.23(3H，s)，3.83(3H，s)，5.08
    (2H，s)，6.56(2H，s)，6.81(1H，s)，6.90(1H，s)，
    7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)
MASS：378(M+H)+制备13
使2-甲氧基-5-硝基苄腈(14克)、氯化铵(5克)、还原铁粉(9克)在甲醇中的混合物回流4小时并冷却。将反应混合物过滤并倒入水中。过滤所得沉淀，并用水洗涤，得到3-氰基-4-甲氧基苯胺(7.7克)。
IR(KBr)：3420，3320，2220 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.76(3H，s)，5.05(2H，br s)，6.79
    (1H，d，J＝2.7Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，6.96
    (1H，d，J＝8.9Hz)
MASS：149(M+H)+制备14
向冰冷却的3-氰基-4-甲氧基苯胺(7.7克)和浓盐酸(21毫升)的混合物中加入亚硝酸钠(4.0克)在水(7毫升)中的溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟。在0℃，向所得混合物中加入氯化锡(II)二水合物(49克)和浓盐酸(5毫升)的溶液，并搅拌1小时。将沉淀过滤，用冰冷却的浓盐酸(10毫升)洗涤，得到粗产物(3-氰基-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(14.8克)。
NMR(DMSO-d6，δ)：3.87(3H，s)，7.24(1H，d，J＝10.0Hz)，
    7.30-7.37(2H，comp.m)，8.27(1H，br s)，10.15(3H，br s)制备15
在大气压和氮气氛下，将(3-氰基-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(3.7克)、3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈(2.3克)和甲醇钠(0.9克)在甲醇(13毫升)中的混合物在搅拌下逐渐加热至140℃，并在140℃连续加热8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗产物1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡唑啉-3-胺(4.0克)。制备16
将1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡唑啉-3-胺(4.0克)和氧化锰(IV)(6.0克)在甲苯(100毫升)中的混合物在室温搅拌8小时。滤出不溶性物质，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发所得溶液。残余物经硅胶柱色谱纯化，用丙酮和二氯甲烷的1∶1混合物洗脱，得到部分纯化的1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(1.1克)。
IR(KBr)：2225cm-1.制备17
向冰冷却的1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(1.08克)、浓盐酸(15毫升)和乙酸(35毫升)的混合物中加入亚硝酸钠(0.36克)在水(0.5毫升)中的溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟，并在室温分批加至氯化亚铜(1.37克)和浓盐酸(10毫升)的混合物中。使该混合物回流1小时，倒入水中并用甲苯萃取。提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化，用甲苯洗脱，得到3-氯-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.29克)。
IR(Film)：2230，1600，1500 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.49(3H，s)，3.95(3H，s)，6.41(1H，
    s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，
    7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，
    7.54(1H，d，J＝2.7Hz)
MASS：356(M+H)+制备18
按照与制备11类似的方法，得到下列(1)-(3)所述的化合物。(1)3-氯-1-(4-乙基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：134-135℃
IR(KBr)：1577 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.84(2H，q，J＝7Hz)，
    3.25(3H，s)，7.02(1H，s)，7.48-7.61(4H，m)，
    7.89-7.94(3H，m)
MASS：406(M+H)+(35Cl)，408(M+H)+(37Cl)(2)3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(3-硝基-4-正丙基苯基)吡唑
结晶
mp：42-46℃
IR(KBr)：1535 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.65(2H，m)，
    2.79(2H，t，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，7.07(1H，s)，
    7.46-7.61(4H，m)，8.27-8.32(3H，m)
MASS：420(M+H)+(3)1-(4-异丙基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
结晶
mp：64-69℃
IR(KBr)：1536 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(6H，d，J＝7Hz)，3.20(1H，m)，
    3.27(3H，s)，7.42(1H，s)，7.76-7.59(4H，m)，
    7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，s)
MASS：454(M+H)+制备19
按照与制备12类似的方法，得到下列(1)-(3)所述的化合物。(1)1-(3-氨基-4-乙基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：158-160℃
IR(KBr)：3462，3442，3351 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.43(2H，q，J＝7Hz)，
    3.24(3H，s)，5.19(2H，br s)，6.30(1H，dd，J＝8，2Hz)，
    6.62(1H，d，J＝2Hz)，6.8-6.9(2H，m)，
    7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)
MASS：376(M+H)+(2)1-(3-氨基-4-正丙基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：152-154℃
IR(KBr)：3461，3350，1628，1595 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.48-1.59(2H，m)，
    2.41(2H，t，J＝7Hz)，3.60(3H，s)，5.19(2H，br s)，
    6.27(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.61(1H，d，J＝2Hz)，
    6.12-6.57(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，
    7.90(2H，d，J＝8Hz)
MASS：390(M+H)+(3)1-(3-氨基-4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
结晶
mp：134-135℃
IR(KBr)：3430，3359，1635，1506 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.14(6H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，m)，
    3.26(3H，s)，5.29(1H，br s)，6.37(1H，dd，J＝8，2Hz)，
    6.69(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，s)，
    7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)
MASS：424(M+H)+制备20
在20-25℃和氮气氛下，向1升的圆底烧瓶中加入无水氯化铜(7.77克)、乙腈(150毫升)、无水氯化锂(6.13克)和硝酸正丁酯(4.47克)。在同样的温度和搅拌下，用30分钟加入{1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基)胺(10.0克)。将反应混合物搅拌2小时，然后再回流2小时。反应完全后，加入1N盐酸(325毫升)和乙酸乙酯(150毫升)以终止反应。分离有机层，并用盐水(180毫升)洗涤，然后蒸发，得到油状粗产物目的化合物，经硅胶柱色谱纯化(SiO2 50克，甲苯∶正庚烷＝3∶1)，然后蒸发，得到纯的3-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(7.77克)。
NMR(CDCl3，δ)：2.48(3H，s)，3.91(3H，s)，6.39(1H，s)，
    6.80-7.44(7H，m)
MASS：365(M+H)+实施例1
向1-[4-(甲硫基)苯基]-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(2克)在乙酸(30毫升)中的溶液中加入3-甲苯基肼盐酸盐(1.27克)。使该混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，将所得油溶解在甲醇(100毫升)中。在室温向该溶液中加入Oxone(一过硫酸钾)(9.8克)在水(20毫升)中的溶液。将该混合物搅拌1小时，然后过滤。滤液在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，并经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1-(3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.98克)。
IR(Nujol)：1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.33(3H，s)，3.25(3H，s)，7.06-
    7.13(1H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.56(2H，d，
    J＝6.7Hz)，7.93(2H，d，J＝6.7Hz)
MASS：381(M+H)+实施例2
将1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(620毫克)和(3-甲基-4-氯苯基)肼盐酸盐(425毫克)在乙酸(2毫升)中的混合物回流1小时。冷却后，将溶剂倒入水(50毫升)中并搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。残余物从乙醇中重结晶，得到1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(569毫克)。
mp：152.0-154.0℃
IR(KBr)：3128，3070，1317，1286，1238，1161，1128 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.39(3H，s)，3.08(3H，s)，6.85(1H，
    s)，6.92(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，7.32(1H，d，
    J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.43(2H，d，
    J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：415(M+H)+C18H14ClF3N2O2S的元素分析
计算值：C：52.12，H：3.40，N：6.75
实测值：C：51.82，H：3.30，N：6.68实施例3
按照与实施例2类似的方法，得到下列(1)-(18)所述的化合物。(1)1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
熔点：134-136℃(乙醇)
IR(KBr)：1602，1315，1222，1160，1157，1130，1101 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.25(3H，d，J＝1Hz)，3.25(3H，s)，
    7.1-7.6(2H，m)，7.37(1H，s)，7.4-7.6(3H，m)，
    7.9-8.0(2H，m)
MASS：399(M+H)+(2)1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp：127.0-129.0℃
IR(KBr)：3134，3093，1315，1238，1165，1128 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.41(3H，s)，3.09(3H，s)，6.84(1H，
    dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.85(1H，s)，7.34(1H，d，
    J＝2.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，
    J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：459(M+H)+(79Br)，461(M+H)+(81Br)
C18H14BrF3N2O2S的元素分析
计算值：C：47.07，H：3.07，N：6.10
实测值：C：47.19，H：3.05，N：6.04(3)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
熔点：159-160℃(乙醇)
IR(KBr)：1612，1317，1222，1162，1155，1114 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.76(3H，s)，6.8-7.0
    (1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.38(1H，s)，7.5-7.6
    (2H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：415(M+H)+(4)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
熔点：157-158℃(乙醇)
IR(KBr)：1596，1592，1315，1307，1114，1106，1101 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.74(3H，s)，6.8-7.0
    (1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.39(1H，s)，7.4-7.7
    (3H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：431(M+H)+(5)1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
熔点：156-157℃(3∶1正己烷-乙酸乙酯)
IR(KBr)：1592，1313，1162，1157，1133 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.75(3H，s)，6.85
    (1H，dd，J＝2，8Hz)，7.20(1H，d，J＝2Hz)，7.39(1H，
    s)，7.5-7.7(3H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：475(M+H)+(6)1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
熔点：158.0-160.0℃
IR(KBr)：3132，3078，1315，1161，1128 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.31(3H，d，J＝1.9Hz)，3.09(3H，s)，
    6.84(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.05
    (1H，d，J＝9.7Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.44(2H，
    d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：399(M+H)+
C18H14F4N2O2S的元素分析
计算值：C：54.27，H：3.54，N：7.03
实测值：C：54.39，H：3.48，N：7.01(7)1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp：136.5-138.5℃
IR(KBr)：1315，1236，1163 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.41(3H，s)，3.08(3H，s)，6.84(1H，
    s)，6.98(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.22(1H，d，
    J＝8.3Hz)，7.42(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94
    (2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：415(M+H)+(35Cl)，417(M+H)+(37Cl)
C18H14ClF3N2O2S·1/2H2O的元素分析
计算值：C：51.01，H：3.57，N：6.61
实测值：C：51.15，H：3.26，N：6.60(8)1-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp：159.0-161.0℃
IR(KBr)：1313，1234，1162，1147 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.43(3H，s)，3.08(3H，s)，6.84(1H，
    s)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.22(1H，d，
    J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，d，
    J＝2.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：459(M+H)+(79Br)，461(M+H)+(81Br)
C18H14BrF3N2O2S·0.3H2O的元素分析
计算值：C：46.53，H：3.17，N：6.03
实测值：C：46.58，H：2.95，N：6.01(9)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp：178.5-180.5℃
IR(KBr)：3070，3016，1317，1282，1238，1160，1139，1097 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，3.93(3H，s)，6.84(1H，
    s)，6.88-7.15(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93
    (2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：415(M+H)+
C18H14F4N2O3S的元素分析
计算值：C：52.17，H：3.41，N：6.76
实测值：C：52.23，H：3.42，N：6.70(10)1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp：184.0-186.0℃
IR(KBr)：3016，1315，1280，1228，1159，1137 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.08(3H，s)，3.94(3H，s)，6.84(1H，
    s)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.6，
    2.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，s)，7.93
    (2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：431(M+H)+(35Cl)，433(M+H)+(37Cl)
C18H14ClF3N2O3S·1/2H2O的元素分析
计算值：C：49.15，H：3.44，N：6.37
实测值：C：48.03，H：3.18，N：6.27(11)3-(二氟甲基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：154-155℃(乙醇)
IR(KBr)：1504，1315，1155 cm-1
NMR(DNSO-d6，δ)：2.24(3H，d，J＝1Hz)，3.24(3H，s)，
    7.12(1H，s)，7.14(1H，t，J＝54Hz)，7.0-7.3(2H，m)，
    7.4-7.5(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：381(M+H)+(12)1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：145-146℃(乙醇)
IR(KBr)：1600，1315，1153 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.34(3H，s)，3.25(3H，s)，7.08(1H，
    dd，J＝2，8Hz)，7.11(1H，s)，7.13(1H，t，J＝54Hz)，
    7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.5-7.6
    (2H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：397(M+H)+(13)1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：141-142℃(乙醇)
IR(KBr)：1598，1307，1147 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.35(3H，s)，3.25(3H，s)，6.99
    (1H，dd，J＝2，8Hz)，7.13(1H，s)，7.15(1H，t，
    J＝54Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.64
    (1H，d，J＝2Hz)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：441(M+H)+(14)3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：161-162℃(乙醇)
IR(KBr)：1625，1594，1313，1157 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.26(3H，d，J＝1Hz)，3.25(3H，s)，
    7.03(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.12(1H，s)，7.15(1H，t，
    J＝54Hz)，7.2-7.5(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.9-8.0
    (2H，m)
MASS：381(M+H)+(15)1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：137-139℃(乙醇)
IR(KBr)：1602，1313，1151 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(3H，s)，3.25(3H，s)，7.1-7.2
    (1H，m)，7.12(1H，s)，7.15(1H，t，J＝54Hz)，7.42
    (1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.5-7.6(2H，m)，
    7.9-8.0(2H，m)
MASS：397(M+H)+(16)1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：136-138℃(乙醇)
IR(KBr)：1602，1309，1147 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，3.25(3H，s)，7.12
    (1H，s)，7.15(1H，t，J＝54Hz)，7.18(1H，dd，J＝2，
    8Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.68
    (1H，d，J＝2Hz)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：441(M+H)+(17)3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
熔点：185-186℃(乙醇)
IR(KBr)：1596，1313，1153 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.87(3H，s)，7.11
    (1H，s)，7.13(1H，t，J＝54Hz)，7.1-7.3(2H，m)，
    7.3-7.5(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：397(M+H)+(18)1-(4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
结晶
mp：144-146℃
IR(KBr)：1602，1506，1469 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(6H，d，J＝7Hz)，2.96(1H，m)，
    3.26(3H，s)，7.35(1H，s)，7.30-7.38(4H，m)，
    7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)
MASS：409(M+H)+实施例4
向1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑盐酸盐(0.80克)在约24％的氢溴酸(16毫升)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.14克)在水(1毫升)中的溶液，同时保持反应混合物的内部温度低于0℃。向冰冷却的溴化铜(I)(0.30克)在约24％氢溴酸(8毫升)中的溶液中加入上述混合物，并在室温搅拌该混合物1.5小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(用氯仿洗脱)，得到产物，产物从二异丙基醚(3毫升)-乙酸乙酯(3毫升)中重结晶，得到1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.39克)。
熔点：164-166℃(1∶1二异丙基醚-乙酸乙酯)
IR(KBr)：1600，1315，1164，1157，1137 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.89(3H，s)，7.17
    (1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.35(1H，s)，
    7.5-7.7(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2Hz)，7.9-8.0(2H，m)
MASS：475(M+H)+实施例5
在5℃和搅拌下，向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中分批加入间氯过苯甲酸(2.3克，纯度80％)。在室温搅拌2小时后，用硫代硫酸钠水溶液处理反应混合物，然后将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，粗产物从乙醇中重结晶，得到1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(1.8克)。
mp：169-171℃
IR(Nujol)：1600，1510，1440，1410，1350，1310，1275，1150 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-
    7.41(4H，m)，7.56(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，
    7.94(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：413(M+H)+实施例6
在110℃，将甲醇钠(169毫克)和1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(420毫克)在甲酰胺(5毫升)中的混合物温热30分钟。将反应混合物倒入冰水(50毫升)中，过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。在氮气氛下，向冰冷却的POCl3(0.23毫升)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液中分小份加入残余物。2小时后，将该混合物倒入水(50毫升)中，并搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱，并从乙醇中重结晶，得到1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈(297毫克)。
mp：143.5-144.5℃
IR(KBr)：3118，2242，1311，1232，1189，1155 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.29(3H，d，J＝2.0Hz)，3.08(3H，s)
    6.91-7.26(4H，m)，7.13(1H，s)，7.39(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：356(M+H)+
C18H14FN3O2S的元素分析
计算值：C：60.83，H：3.97，N：11.82
实测值：C：60.57，H：3.96，N：11.73实施例7
按照与实施例6类似的方法，得到下列(1)-(10)所述的化合物。(1)1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：163.0-164.0℃
IR(KBr)：3118，3010，1710，2240，1313，1155 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.39(3H，s)，3.09(3H，s)，6.92(1H，
    dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.96(1H，s)，7.30(1H，d，
    J＝2.5Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：372(M+H)+(35Cl)，374(M+H)+(37Cl)(2)1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：151.5-152.5℃
IR(KBr)：3120，3010，2242，1313，1153 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.41(3H，s)，3.09(3H，s)，6.83(1H，
    dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.96(1H，s)，7.30(1H，d，
    J＝2.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，
    J＝8.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：416(M+H)+(79Br)，418(M+H)+(81Br)(3)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：169.0-171.0℃
IR(KBr)：3126，3085，2242，1309，1268，1249，1149 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.08(3H，d，J＝1.9Hz)，3.85(3H，s)，
    6.65(1H，m)，6.97-7.06(3H，m)，7.43(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：372(M+H)+(4)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：203.0-205.0℃
IR(KBr)：3120，2252，1309，1238，1147 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，3.85(3H，s)，6.64(1H，
    dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.97(1H，s)，7.00(1H，d，
    J＝2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：388(M+H)+(35Cl)，390(M+H)+(37Cl)(5)1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：212.5-214.5℃
IR(KBr)：3118，2252，1307，1236，1149 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，3.85(3H，s)，6.56(1H，
    dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44(2H，
    d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)
MASS：432(M+H)+(79Br)，434(M+H)+(81Br)(6)1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：167.0-168.0℃
IR(KBr)：3129，3072，2250，1363，1149 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.32(3H，d，J＝1.9Hz)，3.09(3H，s)，
    6.90(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.95(1H，s)，7.03
    (1H，dd，J＝9.5，2.1Hz)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42
    (2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：356(M+H)+
C18H14FN3O2S·1/2H2O的元素分析
计算值：C：59.33，H：4.15，N：11.53
实测值：C：59.53，H：3.88，N：11.50(7)1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：174.5-175.5℃
IR(KBr)：3120，3012，2244，1317，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.42(3H，s)，3.08(3H，s)，6.95-7.00
    (2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.42
    (2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)
MASS：372(M+H)+(35Cl)，374(M+H)+(37Cl)
C18H14ClN3O2S的元素分析
计算值：C：58.14，H：3.79，N：11.30
实测值：C：57.88，H：3.74，N：11.14(8)1-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：179.0-180.0℃
IR(KBr)：3120，3010，2246，1317，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.44(3H，s)，3.08(3H，s)，6.96(1H，
    s)，7.01(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.24(1H，d，
    J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，
    J＝2.1Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：416(M+H)+(79Br)，418(M+H)+(81Br)(9)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：192.0-193.0℃
IR(KBr)：3068，3016，2252，1315，1278，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，3.94(3H，s)，6.94-6.96
    (3H，m)，7.12(1H，dd，J＝10.1，2.1Hz)，7.42(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)
NASS：372(M+H)+(10)1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：201.0-203℃
IR(KBr)：3016，2250，1311，1274，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.08(3H，s)，3.95(3H，s)，6.89(1H，
    d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.8，
    2.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，d，
    J＝2.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：388(N+H)+(35Cl)，390(M+H)+(37Cl)实施例8
按照与实施例4类似的方法，得到下列化合物。
1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈
mp：184.0-186.0℃
IR(KBr)：3064，3016，2240，1309，1274，1151 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.08(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，
    d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝8.8，
    2.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，
    J＝2.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)
MASS；432(M+H)+(79Br)，434(M+H)+(81Br)
C18H14BrN3O3S的元素分析
计算值：C：50.01，H：3.26，N：9.72
实测值：C：49.75，H：3.15，N：9.59实施例9
在0℃，向{1-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-基}胺(5克)在乙酸(40毫升)和盐酸(10毫升)中的溶液中加入在水(3毫升)中的亚硝酸钠(1.7克)。在0℃搅拌该混合物1小时。在0℃，向氯化铜(I)(7克)在盐酸(10毫升)中的溶液中加入上述制备的重氮盐，然后允许温热至室温。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和正己烷的1∶1混合溶液洗脱。将所得产物溶解在甲醇(100毫升)中。在室温加入Oxone(一过硫酸钾)(20克)在水中的溶液，搅拌所得混合物1小时，然后过滤。滤液用二氯甲烷萃取，用水洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，得到3-氯-1-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(1.32克)。
mp：103-104℃
IR(Nujol)：1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.24(3H，s)，3.71(3H，s)，6.71-
    6.82(1H，m)，6.93-7.03(3H，m)，7.29-7.37(1H，m)，
    7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：363(M+H)+实施例10
按照与实施例9类似的方法，得到下列(1)-(14)所述的化合物。(1)3-氯-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
IR(KBr)：1598，1502 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.26 and 2.27(total 3H，each s)，3.07
    (3H，s)，6.52(1H，s)，6.92(1H，t，J＝3.3Hz)，6.96
    (1H，t，J＝8.6Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.40(2H，dt，
    J-8.5，1.9Hz)，7.90(2H，dt，J＝8.5，1.8Hz).
MASS：365(M+)(2)3-氯-1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：180-181℃
IR(Nujol)：1625，1590 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.33(3H，s)，3.25(3H，s)，6.98
    (1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，7.44-7.49
    (2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：382(M+H)+(3)1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：146-148℃
IR(Nujol)：1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.35(3H，s)，3.25(3H，s)，6.93-
    6.99(1H，m)，6.99(1H，s)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，
    7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94
    (1H，d，J＝8.4Hz)
MASS：426(M+H)+(4)3-氯-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：165-166℃
IR(Nujol)：1590 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.76(3H，s)，6.81
    (1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.00(1H，s)，7.18(1H，d，
    J＝2.3Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，
    J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝8.5Hz)
MASS：398(M+H)+(5)3-氯-1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：160-162℃
IR(KBr)：1614，1590，1509 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.25 and 2.26(total 3H，each s)，
    3.25(3H，s)，6.97(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，
    1.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.34(1H，t，
    J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)
MASS：365(M+H)+(6)3-氯-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：159-161℃
IR(Nujol)：1610 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.35(3H，s)，3.25(3H，s)，6.98
    (1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.39(1H，d，
    J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(2H，d，
    J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)
MASS：382(M+H)+(7)1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
IR(Nujol)：1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.37(3H，s)，3.25(3H，s)，7.14
    (1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，6.69(1H，s)，7.39(1H，d，
    J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，
    J＝2.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：426(M+H)+(8)3-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
mp：179-180℃
IR(Nujol)：1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，3.89(3H，s)，6.97
    (1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，
    J＝8.8Hz)，7.53(2H，d J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，7.93
    (2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：398(M+H)+(9)3-氯-1-(4-乙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：167-169℃
IR(Nujol)：1510 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.19(3H，t，J＝8Hz)，2.65(2H，q，J＝8Hz)，
    3.25(3H，s)，6.95(1H，s)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，
    7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，
    7.92(2H，d，J＝9Hz)
MASS：361(M+H)+(10)3-氯-1-(3-氯-4-乙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：125-127℃
IR(KBr)：1598，1490 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7Hz)，2.72(2H，q，J＝7Hz)，
    3.25(3H，s)，6.98(1H，d，J＝2Hz)，7.13(1H，dd，J＝8，2Hz)，
    7.39(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，
    7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)
MASS：395(M+H)+(35Cl)，397(M+H)+(37Cl)(11)3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(4-正丙基苯基)吡唑
结晶
mp：143-144℃
IR(KBr)：1513 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.65(2H，m)，
    2.59(2H，t，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，6.96(1H，s)，
    7.19-7.30(4H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)
MASS：375(M+H)+(12)3-氯-1-(3-氯-4-正丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：119-122℃
IR(KBr)：1602，1490 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.57(2H，dt，J＝7Hz)，
    2.69(2H，t，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，6.99(1H，s)，
    7.13(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，
    7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，
    7.94(2H，d，J＝8Hz)
MASS：409(M+H)+(13)1-(3-氯-4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
结晶
mp：84-86℃
IR(KBr)：1602，1490，1469 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(6H，d，J＝7Hz)，3.30(1H，m)，
    3.27(3H，s)，7.27-7.63(6H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)
MASS：443(M+H)+(14)3-氯-1-(4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑
结晶
mp：146-148℃
IR(KBr)：1513 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(6H，d，J＝7Hz)，2.90-2.97(1H，m)，
    3.25(3H，s)，6.96(1H，s)，7.10-7.40(4H，m)，
    7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.9(2H，d，J＝9Hz)
MASS：375(M+H)+实施例11
在0℃和搅拌下，向1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(0.38克)在浓盐酸(2毫升)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.1克)在水(2毫升)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时。在0℃向含有重氮盐的溶液中加入42％四氟硼酸(0.5毫升)。所得混合物在0℃搅拌2小时，然后在冰箱中放置过夜。过滤收集所得沉淀，用冰水洗涤，真空干燥，在180-200℃加热10分钟。加入冰水，所得混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，用异丙基醚和四氢呋喃的5∶1混合物作洗脱剂，得到3-氯-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(55毫克)。
mp：140-145℃(分解)
IR(Nujol)：1600，1510，1310，1250，1150 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.89(3H，s)，4.01(3H，s)，6.56
    (1H，s)，6.95(1H，d，J＝6.0Hz)，7.21-7.32(2H，m)，
    7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.0Hz)
MASS：365(M+H)+实施例12
向3-氯-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.23克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加间氯过苯甲酸(0.40克)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液，并在0℃搅拌1小时。该混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯的5∶1混合物洗脱，得到结晶状的3-氯-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(197毫克)。
mp：191-194℃
IR(Nujol)：2235，1604，1310，1150 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.10(3H，s)，3.98(3H，s)，6.54(1H，
    s)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，
    2.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，
    J＝2.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)
MASS：388(M+H)+实施例13
在0℃向搅拌着的3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(278毫克)在乙酸酐(5毫升)和乙酸(5毫升)中的溶液中加入硝酸(sp.gr.1.42)(0.5毫升)。30分钟后，将所得混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到结晶。所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到3-氯-1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(297毫克)。
熔点：178-180℃(分解)
IR(Nujol)：1620，1600，1535 cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，4.00(3H，s)，6.55(1H，
    s)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.0，
    2.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，
    J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)
MASS：408(M+H)+
                      工业实用性
本发明的化合物(I)及其盐对COX-II具有选择性抑制活性，适用于治疗和/或预防炎性疾病、各种疼痛、胶原性疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、血栓、癌或神经变性疾病等。
本申请以在澳大利亚提交的PO9414号申请为基础，后者引入本文作为参考。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A9880946100021
其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基，并且
R2是具有以下结构的基团
Figure A9880946100022
其中
X是卤素、氰基、硝基或氨基，
Y1是低级烷基或低级烷氧基，
Y2是低级烷基或低级烷氧基，
Y3是乙基、正丙基或异丙基，并且
Z是氢或卤素。
2.式(I)化合物其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基，并且
R2是下式基团
其中X是卤素、氰基或硝基，
    Y1是低级烷基或低级烷氧基，
    Y2是低级烷基或低级烷氧基，并且
    Z是氢或卤素。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氯，并且R2是下式基团
Figure A9880946100032
其中X是卤素或氰基，并且Y1是低级烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是三氟甲基，并且R2是下式基团
Figure A9880946100033
其中Y2是低级烷基，Z是氢。
5.权利要求1的化合物，其中R1是氯或三氟甲基，并且R2是下式基团其中Y3是乙基、正丙基或异丙基。
6.权利要求1的化合物，选自下列一组化合物(1)1-(3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，(2)3-氯-1-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(3)3-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(4)3-氯-1-(3-氯-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(5)3-氯-1-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(6)1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，(7)3-(二氟甲基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，(8)3-氯-1-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，和(9)1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑-3-腈。
7.权利要求1的化合物，选自下列一组化合物(10)3-氯-1-(4-异丙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑，和(11)3-氯-1-(3-氯-4-乙基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑。
8.式(I)化合物或其可药用盐的制备方法：
Figure A9880946100041
其中R1是氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基，并且
R2是具有以下结构的基团
Figure A9880946100042
其中X是卤素、氰基、硝基或氨基，
Y1是低级烷基或低级烷氧基，
Y2是低级烷基或低级烷氧基，
 Y3是乙基、正丙基或异丙基，并且
 Z是氢或卤素，该方法包括，(1)将式(II-1)化合物或其盐
Figure A9880946100051
其中R1a是二氟甲基或三氟甲基，与式(III)化合物或其盐反应
               R2-NH-NH2                 (III)其中R2如上所定义，得到式(I-1)化合物：其中R1a和R2如上所定义，(2)使式(IV)化合物氧化：其中R2和R2如上所定义，得到式(I)化合物：
Figure A9880946100061
其中R1和R2如上所定义，(3)使式(V)化合物或其盐酰胺化、然后脱水
Figure A9880946100062
其中R3是羧基或酯化羧基并且R2如上所定义，得到式(I-2)化合物：
Figure A9880946100063
其中R2如上所定义，或者(4)使式(VI)化合物或其盐氯化
Figure A9880946100064
其中R2如上所定义，得到式(I-3)化合物：
Figure A9880946100071
其中R2如上所定义。
9.药物组合物，其中含有权利要求1的化合物作为活性成分以及可药用无毒载体或赋形剂。
10.用作药物的权利要求1的化合物。
11.COX-II抑制剂，其中含有权利要求1的化合物。
12.治疗和/或预防炎性疾病、各种疼痛、胶原性疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、止痛、血栓、癌和神经变性疾病的方法，包括给人或动物施用有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求1的化合物在制备治疗和/或预防人或动物的炎性疾病、各种疼痛、胶原性疾病、自身免疫疾病、各种免疫疾病、止痛、血栓、癌和神经变性疾病的药物中的应用。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication