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CN1269775A - 用硅烷剂/金属化合物/手性配位体实施酮的对映体选择性还原反应 - Google Patents

用硅烷剂/金属化合物/手性配位体实施酮的对映体选择性还原反应 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一个通过前手性酮的对映体选择性还原反应制备手性醇的方法,该方法包括下列步骤:a)在有由锌,钴或镉的前体化合物与手性配位体,如手性胺,亚胺,醇及氨基醇,所组成的催化剂参与反应的条件下,用化学计算量的硅烷试剂实施前手性酮的还原反应;b)用适当的化学剂对所得的硅氧烷进行水解反应;c)分离与纯化上述反应生成的旋光醇。在该方法的一个优选实施例中,用聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)作为硅烷剂。优先使用锌金属,用一个还原剂与各自金属的盐类或配(络)合物进行反应制备出前体化合物。在另一个实施例中,直接将选定金属的适用盐类与手性配位体一起加入反应体系,经与配位体反应后形成催化剂型物质。该方法可以高对映体过剩率(ee)地制备手性醇。

Description

用硅烷剂/金属化合物/手性配位体实施酮的 对映体选择性还原反应
技术领域和现有技术
本发明涉及有机合成领域，更确切地说，它涉及用一个作为还原剂的硅烷剂，优选聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)，与锌，钴或镉化合物，以及选自手性胺，亚胺，醇，氨基醇的配位体实施前手性酮的不对称还原反应，并生成手性醇。
由酮生成醇的上述对映体选择性还原反应是一个具有重要科学意义的技术领域，因为上述反应具有潜在的工业应用的重要性，该反应的手性醇生成物具有很大的重要性，特别是在精细化工领域中，例如医药工业，香水与调味品工业，以及农业化学品工业，如制备杀虫剂等。为此，研究人员一直在尽力寻找各种更好的反应方法，产生高的收率与对映体过剩率，而且仍然使用现成的并价格适宜的金属催化剂及配位体，以及同样标准的还原剂。
在这方面，我们可以参照Buchwald等人的文章，特别是美国专利第5,227,538号，其中描述了在有催化剂，例如元素周期表第3，4，5，6族的金属化合物，以及镧系元素，锕系元素，特别是钛的衍生物，与手性添加剂，例如胺，二胺及二醇，参与反应的条件下，用硅烷实施酮的对映选择性还原反应。上述反应体系通常并不很活跃，而且形成中等对映体过剩率，通常低于40％。
在1994年的美国化学协会杂志(J.Am.Chem，Soc.，1994，116，11667)中，Carter，Schiott，Gutierrez和Buchwald同样地描述了用PMHS实施酮的对映选择性还原反映，其中并有被丁基锂所激活的手性并钛苯参与反应，但该反应体系的缺点是太昂贵，而且需要使用大量的催化剂，即约占反应基底物的5％。
在本发明中，也参照了本发明申请人的国际专利申请WO96/12694，其中描述了用包括一个硅烷衍生物，一个由金属盐或配合物组成的金属氢化物，以及一个还原剂的还原物质实施醛，酮，酯及内酯的还原反应。在上述反应中，不仅可用锌盐，而且也可用镉，锰及铁的盐类作为形成金属氢化物的前体，根据其中的一个优选实施例，把聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)，用作硅烷衍生物。但是，上述方法并不适合于手性醇的生产。
本发明的概述
现在发现，可以用硅烷衍生物，优选PMHS，实施前手性酮的还原反应，以便可经济地制备光学纯的手性仲醇，其中，被手性配位体，如氨基醇，醇，胺或亚胺所络合的锌，钴或镉衍生物也参与该反应。
该方法包括下列步骤：
a)在由锌，钴或镉的前体化合物与手性配位体，如手性胺，亚胺，醇及氨基醇，所组成的催化剂参与反应的条件下，用有效量的硅烷剂实施前手性酮的还原反应；
b)用适当的化学试剂对所得的硅氧烷进行水解反应；
c)分离与纯化上述反应生成的旋光醇。
该方法的特点是，反应中可以使用少量的锌，钴或镉的前体化合物与配位体。此外，反应物与催化剂皆不昂贵，而且不需采用特别的预防措施的处理过程，特别是防潮及防空气的措施。
不必对本发明方法的反应机理预先判断，在优选实施例中，以该方法为特征的化学反应似乎可能如下述反应式所示：
反应中所用的硅烷剂可以是二烷基硅烷，三烷基硅烷，烷基氯硅烷或苯基硅烷，例如二甲基硅烷，二乙基硅烷，三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷，在优选实施例中，所用的硅烷剂是PMHS或聚甲基氢化硅氧烷，它是非常有效的，而且可在市场上购得，不同于其它的硅烷，PMHS在歧化反应中不会形成气态的硅烷，如SiH4它是需要采取预防措施的引火及催泪性气体。
在本发明中作为还原剂的硅烷剂，在反应中必须使用有效量，以确保完全的转化反应。通常，硅烷剂的使用量至少是化学计算量。在本发明的一个优选实施例中，硅烷剂的使用量比化学计算量约超过10～40％。当硅烷剂使用量低于化学计算量时，根据本发明的还原反应同样仍然能够进行，但反应转化率就降低了。这里所述的“有效量”是指在工业生产有效方式上的能导致还原反应的硅烷剂的使用量。
根据本发明的催化剂可以是在反应介质中即时形成的或分别制备的。在这两种情况下，催化剂都是由金属的前体化合物与手性配位体，如胺，亚胺，氨基醇和醇所组成的。
所用的金属的前体化合物可以是锌，钴或镉的衍生物，在本发明中，优选采用锌化合物，因为它们具有有效性，易于处理以及无毒性等优点。
在本发明的一个实施例中，所用的前体是一个化合物，它是在反应中由上述金属中之一的配(络)合物或盐类与一种还原剂就地即时形成的。上述实施例主要应用于反应中所用的金属前体是不稳定或敏感的情况，即在处理过程中可能出现分解反应。例如，使上述各自金属的配合物或盐类与一种还原剂，如BH3或具有化学式M+BH4 -(M＝Li，Na或K)或M(BH4)2(M＝Mg，Ca或Zn)的金属的氢硼化物，烷基硼烷MRnBH(4-n)(n＝1～3，M＝碱金属)，烷氧基硼烷(RO)nBH(4-n)M(n＝1～3，M＝碱金属)或铝的氢化物，如AlH3，AlHnR3-n，MAlH4，MAlHnR4-n或MAlHn(OR)4-n(M＝Li，Na或K，n＝1～3)，进行反应制备出金属的氢化物。在上述的化学式中，R是一个具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷基芳基。其中R优选为C1～C4的烷基，同样，也可以使上述金属之一的配合物或盐类与一个其化学工业LiR的锂有机化合物，其化学式为AlR3的锂有机化合物或其化学式为RMgX(X＝Cl，Br或I)的镁有机化合物(R的含义如上)，进行反应制得金属的有机衍生物，具体的实施例包括NaBH4，LiAlH4或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2(Vitride)。除了上述的还原剂外，还可以使用本技术领域中通用的还原剂。
实际上，选用金属的任一配合物或盐类都可以与一个还原剂进行反应制得活性催化剂的前体。在这里可以包括，但并非限定，锌，钴或镉的卤化物(氟化物，氯化物，溴化物及碘化物)，碳酸盐，氰化物，异氰酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，羧酸盐类(醋酸盐，丙酸酯，2-乙基己酸酯，硬酯酸酯及环烷酸酯)或醇盐。
参照本发明的优选的金属，即锌，如前述的使锌的配合物或盐类与还原剂进行反应所制得的前体化合物的实施例包括：具有化学式ZnH2的锌的氢化物，具有化学式ZnR2的有机衍生物或具有化学式ZnHR的有机氢化物。其中的R可以是一个具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷芳基。在本发明的这个实施例中R优选为C1～C4的烷基。
我们同样成功地开发了本发明方法的另一个实施例，其中的前体不是在选用金属的配合物或盐类与一种还原剂进行反应时就地即时形成的化合物，而是把选用金属的适合的盐类，配合物或者有机的或含氢化物直接用作前体化合物。经与手性配位体反应后，就可形成活性的催化剂，而不需要事先被还原剂所激化。在配位体与前体化合物进行反应前或反应后，仍可以使用还原剂，这样就可以使反应收率与对映体过剩率得到提高。
在该实施例中所使用的金属与前述实施例中所使用的金属是相同的，即，锌，钴或镉，并优选使用锌，通常使用其化学式为MXn的盐类或配合物，其中M是选用上述的金属，X是一个适合的阴离子，而n是一个1～6的整数。我们发现，在本发明的化学反应中，不需要使用具有高活性的金属存在形式，例如，如上述形成的氢化物或烷基物。我们发现大量阴离子X可以与金属形成具有化学式MXn的盐类或配合物，其在本发明中是十分有用的。这些盐类或配合物能够对构成本发明主题的对映体选择性还原反应起催化剂作用。
X最好是一个锌，钴或镉的羧酸酯，一个C1～C20的醇盐，β二酮酸盐，烯醇酸盐，金属的酰胺，甲硅烷酰胺，卤素，碳酸盐或氰化物，在这里优选醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，异戊酸酯，醋酸二乙酯，苯甲酸酯，2-乙基己酸酯，硬脂酸酯或环烷酸酯，例如，甲醇盐，乙醇盐，异丙醇盐，叔丁醇盐，叔戊醇盐，8-羧基喹啉酸酯，任意取代的乙酰丙酮酸酯，环庚三烯酚酮酸酯或氟化物。
不仅可以使用锌，钴或隔的盐类或配合物，而且也可以使用这些金属的有机化合物或氢化物。例如，可以使用其化学式为MXn的化合物，其中的n是一个1～6的整数，X是氢或一个有机基，如一个具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，芳基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基，或烷基芳基。在这个实施例中，R最好是一个C1～C4的烷基或一个氢，也可以使用一个具有化学式MXn的混合化合物，其中至少一个X阴离子是如上述的锌，钴或镉的盐类或配合物，而另一个X阴离子至少是由一个有机基或一个氢原子所形成的。
参照本发明优选的金属。即锌，所用前体可以是一个具有化学式ZnX2的普通化合物。其中的X具有如上述的含义。根据本发明的一些适当的实施例，它们可以是烷基锌，芳基锌或锌的氢化物型的化合物，包括二甲基锌，二乙基锌，二丙基锌，二丁基锌，二苯基锌，ZnH2，ZnH(烷基)，ZnH(芳基)，甲基(甲氧基)锌或甲基(苯氧基)锌，或者卤素(烷基)锌的衍生物。
如上所述，根据本发明方法所用的配位体属于手性的胺，亚胺，醇或氨基醇，特别适用于本发明的配位体是二胺，二亚胺，二元醇及氨基醇。前述的配位体是本领域技术人员所熟悉的，其有能力选择对具体的一个酮的还原反应特别有利的配位体。适用的配位体可以包括，但并非限于，具有下列化学式的化合物：
在这些化学式中，用一个星号标记的碳原子和/或R1-R12基可以代表立构(体)中心。至少一个上述的立构中心导致配位体(I)～(VII)的手征。上述的R1～R12可以是手性的或非手性的，而且可以是氢原子或具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基取代基。
当用星号标记的碳原子不代表立构中心时，那么配位体的手征至少是一个R基的手征的结果。
这里所述的“立构(体)中心”可以理解成这样的一个原子，它可以导致分子的手征，例如一个不对称的碳原子或一个具有阿托异构体的原子。
在一个优选实施例中，使用了化学式(III)～(VII)中之一的配位体。
当使用锌时，根据本发明的活性催化剂具有ZnX2L* n化学式，式中的X是一个阴离子，如上述的有机基或氢化物，L*是上述的化学式(I)～(VII)中之一的配位体，而n是一个1～6的整数，我们证实由前体化合物与各自配位体L*进行反应生成的本发明的活性催化剂是一个单体型的锌，在大多数情况下，该前体化合物是低聚型或聚合型。
锌的化学特征在于需要该金属达到两个以上的配位数，该配位数给人的强烈印象是，在低聚合或聚合时+2价锌可达到所需的配位数，通常是四或六配位作用，因此，锌的盐类或配合物最易低聚化或聚合化，例如锌的羧酸酯与卤化物。
具有不饱和电子的一组锌化合物可以是二烷基锌化合物与二芳基化合物，它们不能低聚化或聚合化，因为其烷基与芳基都不起桥连配位体的作用。因此，二烷基锌与二芳基锌都是单体型，而且具有线型结构。
我们证实上述的所有化合物，即锌的低聚或聚合化合物，以及锌的二烷基与二芳基的化合物，在用于酮的(非对映体选择的)还原反应时，只有十分微小的活性。但是，当用具有化学式(I)～(VII)的配位体处理这些低聚或聚合型的化合物，以及二烷基与二芳基型的化合物时，由于形成单体型的手性物质，因此，它们在根据本发明的用硅烷剂实施酮的对映体选择性还原反应中，变成了高效的催化剂。
根据本发明，可以使用低聚或聚合型的锌的前体盐类或配合物，而且在用适合的络(配)合剂处理后都可变成活性催化剂。同样地，我们发现也可以使用已知的单体型的锌的配合物或盐类，它们在根据本发明的方法中被证实是具有活性的，而这种活性以前是完全被人们忽略的。
本发明也涉及具有化学式ZnX2L* n的单体型锌的配合物，式中的X是一个阴离子，它可以是如上述限定的有机基或氢化物，L*是一个具有化学式(I)～(VII)的配位体，而n是一个1～6的整数，这组化合物在现有技术中是未知的，其中优选的化合物是那些化学式中的X是羧酸酯的化合物。
优选的化合物包括Zn(酯酸二乙酯)2[(S，S)-N-N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]，Zn(CH3)2[(S，S)-N-N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]，以及Zn(C2H5)2[(S，S)-N-N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]，下面将描述这些化合物的制备及特征。
不必对反应预先判断，当使用适合于本发明的其它金属的情况下，其催化剂形式似乎可能也是单体型化合物。
实施根据本发明的方法可以得到100％的反应收率及接近90％的对映体过剩率(ee)，本发明的方法也是十分经济的，因为不仅硅烷剂，特别是PMHS，而且所用的锌盐与配位体都是易得又价廉。此外，它们在反应中的用量非常少，如下所示：
锌的使用浓度以反应底物为基础，是在0.1～20摩尔百分比之间，优选0.5～5摩尔百分比。
配位体的使用浓度以锌为基础，是在5～200摩尔百分比之间，优选10～100摩尔百分比。
当使用钴或镉的化合物时，其使用量也是类似的。
我们观察到根据本发明的反应有一种特性，即当把锌的衍生物与伯及仲的二亚胺或二胺配位体一起结合使用时，所用的该配位体可以是低于以金属为基础的化学计算量，即可低于该化学计算量直至10倍的量，其中不会影响反应收率或对映体过剩率。由于该配位体通常是催化剂体系中最昂贵的组份，因此上述特性使根据本发明的方法在经济上显示很大的优点。由于根据本发明的上述配位体的用量非常低，即以反应底物为基础，约为0.1摩尔百分比，因此它是十分有价值的。
反应可以在不同的温度中进行，在实施例中可以知道反应温度可以是-20℃和100℃，优选0℃和60℃。
该反应可以在有溶剂或无溶剂的条件下进行，这些溶剂可以是醚类，例如甲基叔丁醚，二异丙基醚，二恶烷，甲氢呋喃或乙撑二醇二甲醚，该反应也可以在烃类溶剂中进行，例如环己烷，甲苯，庚烷，辛烷，石油醚，二甲苯或米(1，3，5-三甲基苯)。
根据本发明的方法可以用于酮的对映体选择性或非对映选择性的还原反应中。
上述酮类可以包括，但并非限于甲基苯基酮及其取代的衍生物，2-己酮，2-辛酮，4-壬酮，异佛尔酮，环己基甲基酮，α四氢萘酮，1，2-环己烯酮，1，2-环苡烯酮，2-戊基-1，2-环戊烯酮，β芷香酮，α芷香酮，乙酰基呋喃，二氢β芷香酮，二酮类，如2，5-己二酮，α与β酮酯，酮内酯，如2-酮潘妥内酯，酮胺，酮酰胺，以及酮酸类。
本发明的实施例
按下述方法制备ZnX2Ln型配(络)合物。
A.Zn(醋酸二乙酯)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]配合物的合成
按下述反应式(1)制备该化合物：
Figure A9880894000161
把3克(10毫摩尔)的锌的醋酸二乙酯溶解于50毫升的二异丙基醚中，然后再加入3.1克(10毫摩尔)的(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)配位体，在20℃下搅拌上述混合物，并很快形成沉淀物，接着过滤收集，然后在环己烷中进行重结晶，其反应收率为4.2克(73％)。通过X射线分析，以单晶为基，可确定该化合物的结构。NMR(1H)：δppm：0.95(12H，tt，CH3CH2)；1.55(6H，d，CH3-CH)；1.6-1.7(8H，
m，CH2-CH)；2.3(m，2H，CH-C＝O)；2.55-2.8(m，4H，CH2-NH)；3.8(m，2H，
CH-NH)；7.2-7.4(m，10H，芳香的)；NMR(13C)：δppm：12.37；12.42(q，CH3)；23.36(q，CH3)；25.99(t，CH2-)；46.42(t，
CH2-NH)；51.15(d，CH-)；58.91(d，CH-)；126-129(d，d，d)；141.19(s)；
184.9(s，CO2-).
B.Zn(CH3)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]配合物的合成
按下述反应式(2)制备该化合物：
Figure A9880894000171
在70毫升的甲苯中，使2.5克的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙撑二胺(9.33毫摩尔)与9.7毫摩尔的二乙基锌相混合，立即形成白色的沉淀物。真空蒸发其中的甲苯，用戊烷洗涤残留物，并进行真空干燥，由此制得2.9克的白色结晶体(反应收率为85％)。元素分析：C20H30N2Zn；计算重量％：C＝66.02，H＝8.31，N＝7.69实际测得：C＝66.7，H＝8.21，N＝7.73NMR(1H)(CD2Cl2，25℃，δppm)：7.07(m)，6.76(m)，3.54(m，2H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.39(d，6H，J＝6.8Hz)，1.23(m，2H)，-0.29(s，6H).C.Zn(C2H5)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]配合物的合成按下述反应式(3)制备该化合物：
Figure A9880894000181
在50毫升的甲苯中，使3克的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙撑二胺(11.3毫摩尔)与1.40克的二乙基锌(11.3毫摩尔)相混合。在20℃下搅拌上述混合物1小时，真空蒸发其中的甲苯，然后向残留物加入50毫升的戊烷。将形成的悬浮液在-25℃下冷却1小时，接着过滤及真空干燥。由此制得3.16克的白色结晶体(反应收率为71％)。元素分析：C22H34N2Zn；计算重量％：C＝67.42，H＝8.74，N＝7.15实际测得：C＝67.51，H＝9.02，N＝7.06IR(Nujol，νmaxcm-1)：3283(m)NMR(1H)(CD2Cl2，25℃，δppm)：7.36-7.23(m，10H)，3.75(m，2H)，
2.45(m，2H)，2.23(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(d，6H，J＝6.8Hz)，
1.3(t，6H，J＝8.1Hz)，-0.04(m，4H).
用下列实施例进一步详述本发明，其中的温度以摄氏温度表示，反应收率以摩尔百分比表示，而对映体过剩率(ee)是下列的关系式： % ee = 100 ( R - S ) ( R + S )
其中的(R)与(S)分别是在用Chirasil型的手性柱的气相色谱分析仪中测得的两个对映体(R)与(S)的色谱峰的表面积。
实施例1～9
甲基苯基酮不对称还原反应
向一个100毫升的三颈烧瓶中加入10克的甲苯，1毫摩尔的锌化合物，如二乙基锌(实施例1～6及9)，苯基锌氢化物(实施例7)或锌的氢化物(实施例8)，以及1毫摩尔的在下页的表I中显示的叔二胺型的配位体中之一的配位体。在20℃下搅拌上述混合物10分钟，然后再加入12克(100毫摩尔)的甲基苯基酮，接着用10分钟的时间再加入6.5克(100毫摩尔)的PMHS，并在20℃下持续搅拌该溶液8小时，通过色谱分析可以测得甲基苯基酮完全消失。把反应溶液慢慢倒入含水的30％苏打溶液(0.15摩尔的NaOH)中，然后倾析出其中的水相，并蒸发出在有机溶液中的甲苯，接着真空蒸馏出反应产物醇，通过用Chirasil型的手性柱的气相色谱分析可以测定反应生成物的对映体过剩率。
根据Krasik与Alper在“四面体”(Tetrahedron，1994，50，4347)公开的方法，通过一个当量的市场上可购得的(1R，2R)-二氨基环己烷与两个当量的1-萘(甲)醛(实施例1)，天芥菜精(实施例2)，米基醛(实施例3)，以及2-甲酰蒎烷(实施例4)进行反应可以制得Schiff碱基二亚胺配位体。
根据Dieck与Dietrich在Chem.Ber.，1984，117，694中公开的方法，通过两个当量的(R)-α-萘基乙基胺(实施例5)或(R)-(α)-苯乙基胺与一个当量的2，3-丁二酮进行缩合反应可以制得实施例5～8的二亚胺配位体。
根据Brunner，Reiter与Riepel在Chem.Ber.，1984，117，1130中公开的方法，通过2-吡啶基羧基(甲)醛与(R)-α-苯乙基胺的缩合反应可以制得实施例9的吡啶二胺配位体。
表I
Figure A9880894000201
Et＝乙基Ph＝苯基Py＝吡啶
实施例10～18
甲基苯基酮的不对称还原反应
反应过程如同上述的实施例1～9，其中使用二乙基锌(1毫摩尔)作为催化剂，并使用表II中显示的叔二胺型配位体作为配位体(1毫摩尔)，经过在20℃下搅拌混合物12小时后，用30％过剩的苏打对其进行水解反应，然后回收具有混合的(R)与(S)异构体的相应醇产物，表II中显示这些异构体的数量。
根据Hulst，deVries与Feringa在“四面体：不对称”(Tetrahedron：Asymmetry，1994，5，699)中描述的方法，可由1，2-二氯乙烷与(S)-α-苯乙基胺制备出具有在表II中的实施例11中显示的化学式的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙撑二胺(1毫摩尔)。
根据Corey，Jardine，Yuen与Connell在J.Am，Chem.Soc.，1989，111，9243中描述的方法，可以用溶在甲苯与甲醇混合液中的钠的氢硼化物使相应的二亚胺进行还原反应，制得其它的叔二胺；或者在有亚当斯PtO2氧化铂催化剂参与反应的条件下，用氢气使相应的二亚胺进行还原反应，从而制得其它的叔二胺(参见期刊J.Org.Chem.，1992，57，1224中的Alexakis，Mutti与Mangeney的文章)。
上述实施例证实手性的叔二胺在甲基苯基酮的对映体选择性还原反应中是特别适用的配位体。该反应可获得准定量的化学反应收率与高达88％的对映体过剩率(ee)(参见实施例10)。
表IIEt＝乙基
实施例19
甲基苯基酮的不对称还原反应
反应过程如同前述的实施例11，其中使用二乙基锌(1毫摩尔)作为催化剂，而用其用量低5倍的，即0.2毫摩尔的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙撑二胺作为配位体。在将混合物在20℃下搅拌24小时后，再用30％过剩的苏打对其进行水解反应，然后就可以获得包括88％的(S)异构体与12％的(R)异构体的甲基苯基甲醇混合物，其对映体过剩率是74％，其反应收率是95％。
该实施例显示配位体的用量可以低于催化量，即，可以低于金属量的5倍，而不会因此影响反应收率或对映体过剩率。
实施例20～22
甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，但所用的配位体是用表III中的手性叔二胺中之一的物质所代替。
根据Corey，Sarshar，Azimioara，Newbold与Noe在J.Am，Chem，Soc.，1996，7851中公开的方法，在有三乙基胺参与反应的条件下，由(R，R)-二氨基环己烷与1，4-二溴丁烷可以制备出实施例22的配位体，(R，R)-反式-1，2-二(N-吡咯烷并)环己烷。用上述同样的方法也可以制备出实施例20的配位体，但是其中用α-α’-二氯二甲苯代替前述的二溴丁烷。
在实施例21中所用的鹰爪豆碱是可从市场上购得的。
表III
Figure A9880894000241
Et＝乙基
实施例23
甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
反应过程如同实施例1～9，其中用甲基苯基酮(100毫摩尔)作为反应底物，并用隔离的配合物Zn(C2H5)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)](1毫摩尔)作为催化剂，将混合物在20℃下搅拌18小时后，用30％过剩的苏打对其进行水解反应，由此可获得包括89％的(R)对映体与11％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)是78％，反应产率是95％。
实施例24
甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，其中用乙酰苯(苯乙酮，甲基苯基酮)(100毫摩尔)作为反应底物，并用隔离的配合物Zn(醋酸二乙酯)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)](1毫摩尔)作为催化剂。在将混合物在60℃下搅拌8小时后，用30％过剩的苏打对其进行水解反应。由此可制得包括83％的(R)对映体与17％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)是65％，反应收率是95％。
实施例25
甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
向一个500毫升的烧瓶中加入2.95克的锌的醋酸二乙酯(10毫摩尔)与2.68克的(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)(10毫摩尔)，并使其溶解于100毫升的甲苯中，以形成Zn(醋酸二乙酯)2(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]配合物。接着把溶解于甲苯(12毫摩尔)的2克的70％Vitride溶液NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2加入到该配合物溶液中。这时发现有氢气释放，把上述混合物搅拌30分钟，然后加入120克的甲基苯基酮(1摩尔)，接着加入70克的PMHS(1.08摩尔)。在20℃下搅拌混合物12小时。在用气相色谱分析测得反应中的甲基苯基酮已经全部反应掉后，就加入30％过剩的苏打进行水解反应。由此可制得包括90％的(R)对映体与10％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)为80％，反应收率是95％。
实施例26～28
2-戊基环戊稀-1，3-酮的不对称还原反应
反应过程如同实施例1～9，但用2-戊基环戊烯-1，3-酮作为反应底物，与二乙基锌一起使用的配位体是如表IV中显示的在市场上可购得的手性氨基醇中之一的物质。由此可制得高产率并具有光学纯特性的2-戊基-环戊烯-1，3-醇，如表IV所示：表IV
Figure A9880894000261
Et＝乙基Ph＝苯基
实施例29～36
各种不同反应底物的对映体选择性还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，所用的催化剂是二乙基锌(1摩尔百分比，以反应底物为基)与N，N’-二[1-(R)-苯乙基]-1，2-乙撑二胺(1摩尔百分比)，但反应底物则是如表V所示的前手性酮或二酮中之一的物质。
在各种情况下，所制得的产物中的(S)对映体比例更高，其对映体过剩率(ee)是65～80％。
表V
Figure A9880894000271
实施例37
用镉催化剂实施甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，其中用甲基苯基酮(100毫摩尔)作为反应底物，用镉的2-乙基己酸酯(1毫摩尔)作为催化剂，并用表II的实施例11中的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙二胺(1毫摩尔)作为配位体。将上述混合物在70℃下搅拌8小时后，用30％过剩的苏打进行水解反应。由此可制得包括82％的(R)对映体与18％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)为64％，反应收率为93％。
实施例38
用镉催化剂实施甲基苯基酮的对映体选择还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，其中用甲基苯基酮(100毫摩尔)作为反应底物，用镉的2-乙基己酸酯(1毫摩尔)作为催化剂，并用表II的实施例例10中的N，N’-二苯甲基(S，S)-二苯基-1，2-乙二胺(1毫摩尔)作为配位体。在将上述混合物在30℃下搅拌18小时后，用30％过剩的苏打进行水解反应。由此可制得包括91％的(R)对映体与9％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)为82％，反应收率为95％。
实施例39
用钴催化剂实施甲基苯基酮的对映体选择性还原反应
反应过程如同前述的实施例1～9，其中用甲基苯基酮(100毫摩尔)作为反应底物，用钴的2-乙基己酸酯(1毫摩尔)作为催化剂，并用表II的实施例11中的N，N’-二[1-(S)-苯乙基]-1，2-乙二胺(1毫摩尔)作为配位体。在将上述混合物在70℃下搅拌8小时以后，用30％过剩的苏打进行水解反应。由此可制得包括80％的(R)对映体与20％的(S)对映体的甲基苯基甲醇混合物，其中对映体过剩率(ee)为60％，反应收率为90％。

Claims (28)

1.一个通过前手性酮的对映体选择性还原反应制备手性醇的方法，该方法包括下列步骤：
a)在有由锌、钴或镉的前体化合物与手性配位体，如手性的胺，亚胺，醇与手性氨基醇所组成的催化剂参与反应的条件下，用有效量的硅烷剂实施前手性酮的还原反应，
b)用适当的化学试剂对所得的硅氧烷进行水解反应，
c)分离与纯化上述反应生成的旋光醇。
2.根据权利要求1的方法，其特征是在反应中就地即时使锌、钴或镉的盐类或配(络)合物与一种还原剂进行反应形成前体化合物。
3.根据权利要求2的方法，其特征是上述还原剂包括：
a)其化学式为BH3或MBH4的氢硼化物，其中的M是Li，Na或K，其化学式为M(BH4)2的氢硼化物，其中的M是Mg，Ca或Zn，其化学式为MRnBH(4-n)的烷基硼烷，或其化学式为(RO)nBH(4-n)M的烷氧基硼烷，其中的M是一个碱金属，R是一个烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷芳基，其中R具有1～20个碳原子，而n是一个1～3的数；或
b)其化学式为AlH3，AlHnR3-n，MAlH4，MAlHnR4-n或MAlHn(OR)4-n的铝的氢化物，其中的M，R和n如上述所限定；或
c)其化学通式为LiR，AlR3或RMgX的化学剂，其中的X是Cl，Br或I，而R如上述所限定。
4.根据权利要求3的方法，其特征是上述还原剂是NaBH4，LiAlH4或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2。
5.根据权利要求1～4中任一项所述方法，其特征是上述前体化合物是锌的化合物。
6.根据权利要求2～5中任一项所述方法，其特征是上述的锌，钴或镉的盐类或配(络)合物是锌，钴或镉的氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，碳酸盐，氰化物，异氰酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐或羧酸盐类，最好是醋酸盐，丙酸盐，2-乙基己酸盐，硬脂酸盐或环烷酸盐，或是醇盐(烷氧基化物)。
7.根据权利要求1的方法，其特征是上述前体化合物是锌，钴或镉的化合物，如其羧酸盐，β二酮酸盐，烯醇酸盐，金属酰胺，甲硅烷酰胺，卤化物，碳酸盐，氰化物，氢化物，具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳烷氧基，芳烷酰基或芳烷基。
8.根据权利要求7的方法，其特征是上述前体化合物是一个锌的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其特征是上述前体化合物是ZnX2型的化合物，其中的X是醋酸盐，丙酸盐，丁酸盐，异丁酸盐，异戊酸盐，醋酸二乙酯，苯甲酸酯，2-乙基己酸酯，硬脂酸酯，环烷酸酯，甲醇盐，乙醇盐，异丙醇盐，叔丁醇盐，叔戊醇盐，8-羟基喹啉酸酯，取代或未取代的乙酰丙酮酸酯，环庚三烯酚酮酸酯或氟化物，或是ZnH2，ZnHR，Zn(卤素)R或ZnR2型的化合物，其中的R是一个具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷芳基。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于上述锌的化合物是二甲基锌，二乙基锌，二丙基锌，二丁基锌，二苯基锌，甲基(甲氧基)锌或甲基(苯氧基)锌。
11.根据权利要求1～10中任一项所述方法，其特征在于上述硅烷剂是二烷基硅烷，三烷氧基硅烷，烷基氯硅烷或苯基硅烷。
12.根据权利要求1～11中任一项所述方法，其特征在于上述硅烷剂是聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)。
13.根据权利要求1～12中任一项所述方法，其特征在于上述手性配位体选自手性的二胺，二亚胺或氨基醇。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于上述手性配位体是具有下列化学式的化合物中之一的配位体：
Figure A9880894000041
其中导致配位体具有手征性的立(构)体中心或是在用一个星号标记的碳原子上，或是在R1～R12基上，该R1～R12可以是手性的或非手性的，而且可以是氢原子或具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基取代基。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于上述手性配位体可以是具有化学式(III)～(VII)的化合物中之一的配位体。
16.根据权利要求1～15中任一项所述方法，其特征在于上述金属的浓度含量，以反应底物为基础，是0.1～20摩尔百分比，优选0.5～5摩尔百分比。
17.根据权利要求1～16中任一项所述方法，其特征在于上述配位体的浓度含量，以金属量为基础，是5～200摩尔百分比，优选10～100摩尔百分比。
18.根据权利要求16或17的方法，其特征在于上述金属是锌。
19.手性的单体型锌配(络)合物，它是通过单体型，低聚型或聚合型的锌前体化合物与手性配位体进行反应制备的。
20.根据权利要求19的单体型配(络)合物，其特征是上述配位体是具有下列化学式的化合物中之一的物质：
Figure A9880894000051
其中导致配位体具有手征性的立体中心或是在用一个星号标记的碳原子上或是在R1～R12基上，该R1～R12可以是手性的或非手性的，也可以是氢原子或具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷基芳基取代基。
21.根据权利要求19或20的配(络)合物，其特征是上述前体化合物是一个具有化学式ZnX2的有机的或含氢的化合物或者盐类或配合物，其中的X是一个阴离子，可以是一个羧酸盐，β二酮酸盐，烯醇酸盐，金属酰胺，甲硅烷酰胺，卤化物，碳酸盐，氰化物或氢化物，或具有1～20个碳原子的烷基，环烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧基芳基，芳基烷氧基，芳基烷酰基或烷芳基。
22.根据权利要求21的配合物，其特征是上述X是一个醋酸盐，丙酸盐，丁酸盐，异丁酸盐，异戊酸盐，醋酸二乙酯，苯甲酸酯，2-乙基己酸酯，硬脂酸酯，环烷酸酯，甲醇盐，乙醇盐，异丙醇盐，叔丁醇盐，叔戊醇盐，8-羟基喹啉酸酯，或是一个乙酰丙酮酸酯及其较高级的衍生物，一个环庚三烯酚酮酸酯，氟化物，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，甲氧基，苯氧基或氢化物。
23.根据权利要求19～22中任一项所述配合物，其特征在于它具有ZnX2L* n化学式，其中X是一个如在权利要求21或22所限定的阴离子，L*是一个如在权利要求20所限定的手性配位体，上述配位体L*可以是相同或不同，其中表示配位体与锌的比例的n可以是一个1～6的整数。
24.手性和单体型锌的羧酸盐。
25.根据权利要求23的羧酸盐Zn(醋酸二乙酯)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]。
26.Zn(CH3)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]。
27.Zn(C2H5)2[(S，S)-N，N’-乙撑二(1-苯乙基胺)]。
28.根据权利要求19～27中任一项所述配(络)合物的用途，它可作为用硅烷剂实施的酮的对映体选择性还原反应的催化剂。
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