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CN1266428A - 嘧啶酮化合物,包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法 - Google Patents

嘧啶酮化合物,包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法 Download PDF

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CN1266428A CN99800613A CN99800613A CN1266428A CN 1266428 A CN1266428 A CN 1266428A CN 99800613 A CN99800613 A CN 99800613A CN 99800613 A CN99800613 A CN 99800613A CN 1266428 A CN1266428 A CN 1266428A
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Abstract

本发明涉及新型的嘧啶酮化合物及其药物学上可接受的盐,它们对血管紧张肽Ⅱ受体具有显著的拮抗作用,并因此可用于治疗由于血管紧张肽Ⅱ与其受体结合而导致的心血管疾病。

Description

嘧啶酮化合物，包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法
              发明背景
技术领域
本发明涉及新型的嘧啶酮化合物及其药物学上可接受的盐。本发明还涉及制备该新型嘧啶酮化合物的方法以及包含该嘧啶酮化合物的药物组合物。
背景技术
根据本发明的嘧啶酮衍生物及其药物学上可接受的盐可用作血管紧张肽II的拮抗剂，特别是用于治疗由于血管紧张肽II与其受体结合而导致的心血管疾病。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统在调节人体血压中起着中心作用。血管紧张肽II由8个氨基酸组成，是由分布在肺部动脉血管上的血管紧张肽转化酶(ACE)裂解血管紧张肽I产生的。血管紧张肽II与血管、平滑肌、肾和肾上腺中的特异性受体相互作用，诱使血压和电解质浓度增加。
因此，已研制出几种拮抗性化合物，以通过选择性阻断其受体来抑制血管紧张肽II的作用。
通常情况下，已有人提出类似于血管紧张肽II的肽拮抗剂，但它们的临床应用由于短的半衰期、不能口服给药以及局部血压增加而受到限制。
近来，已报道有许多研究涉及非肽类血管紧张肽II拮抗剂(第4,207,324、4,340,598、4,576,958、4,582,847、和4,880,804号美国专利；欧洲专利申请公开第028,834、245,637、253,310、291,969、323,841和324,377号)。欧洲专利申请公开028,834和253,310披露了被联苯基取代的咪唑衍生物(例如Losartan)，而欧洲专利申请公开245,637披露了咪唑并吡啶衍生物(例如L158,809)作为有效的血管紧张肽II拮抗剂。
在欧洲专利申请公开第407,342、419,048和445,811号中，披露了与本发明化合物之6元杂环结构类似的嘧啶酮化合物，其包括与5元咪唑衍生物差别非常大的氮。但是，该嘧啶酮化合物的活性低于上述申请中所述的咪唑衍生物的活性。
同时，本发明的发明者对新的化合物申请了PCT申请(WO96/08476)，该化合物具有明显更高的活性(体外实验(兔主动脉)，在体外血管扩张研究中在10-8至10-9mole时产生60-70％的抑制作用)，其活性高于上述申请中已知的咪唑衍生物的50倍或与之相等。
                       发明公开
在研究新型的嘧啶酮化合物时，本发明的发明者已研制出新型的硫代酰胺和脒的嘧啶酮衍生物，该衍生物在活性和活性作用时间方面优于现有技术中描述的嘧啶酮衍生物或者所述咪唑衍生物。
因此，本发明的目的是提供新型的嘧啶酮衍生物及其药物学上可接受的盐，它们可有效地抑制血管紧张肽II的作用，而且活性高。
为实现上述目的，本发明提供具有通式(I)的嘧啶酮衍生物及其药物学上可接受的盐：其中：
R1是C1-C4直链或支链烷基、环烷基、C1-C4烷基烷氧基或C1-C4烷基巯基；
R2是H、卤素、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基；
R3、R4可相同或不同，为H、C1-C4直链或支链烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、C1-C4烷基或芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、或经取代的氨基羰基，可任选地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基、或经取代的氨基羰基取代；
R3和R4可与N原子一起形成4-8元杂环，该杂环可进一步被选自以下组中的一种或两种取代基取代：环烷基、芳基或芳基烷基、卤素、羟基、以及C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基或经取代的氨基羰基、任选地被H取代的C1-C4直链或支链烷基；而且该杂环可进一步包括-O-、-S-、-SO-、-SO2-、＞N-R5；
R5是H、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、经取代的烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、C4-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4；
X是S或＞N-R5；以及
Z是CN、COOR3、SO2NR3R4或具有以下通式的四唑-5-基
Figure A9980061300111
其中R6是H、叔丁基或三苯基甲基；
m是1或2；而
n是1、2、3、4、5和6。
根据本发明的嘧啶酮化合物及其药物学上可接受的盐具有显著的活性。
优选的化合物是，R1是乙基、正丙基、正丁基、环丙基、乙氧基或丙氧基；R2是H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；R3和R4是相同或不同的，为H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R3和R4与N原子一起形成4-8元杂环，该杂环可进一步被选自以下组中的一种或两种取代基取代：环烷基、芳基或芳基烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基和经取代的氨基羰基、以及任选地被H取代的C1-C4直链或支链烷基；所述杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-、-SO2-、＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、经取代的烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4，更优选H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4；X是S或＞N-R5；Z是四唑-5-基；而m是1。实施本发明的最佳方式
本发明的药物学上可接受的盐包括相应的嘧啶酮化合物(I)与以下物质反应而得到的无机盐：碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁；碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸镁；或者碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的醇化物；以及在水、醇、四氢呋喃或它们的混合物中与有机胺反应形成的有机盐，所述醇例如是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。
化合物(I)可通过下述式(II)化合物的反应式(I)来制备。
Figure A9980061300121
[反应式I]其中：R1、R2、R3、R4、X、Z、m和n具有如上所定义的含意。
式II化合物的起始物可用本发明的发明者在PCT申请公开WO96/08476中披露的方法来制备。其中X为S的式I化合物可容易地如下制备：在选自于苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中使化合物(II)与P4S10、二(三环己基酒石)硫(bis(tricyclohexyltartar)sulfide)或Lawesson试剂反应。另-方面，其中X是NR5的式I化合物可容易地如下由化合物(II)制备：在选自苯、醚或四氢呋喃的溶剂中使用诸如草酰氯、磷酰氯或氯甲酸乙酯的试剂制备亚铵(iminium)中间体，然后添加经取代的胺。
本发明的代表性化合物如下所述，其中，化合物之后括号中的名称分别代表本说明书中使用的暂用名称。
2-正丁基-5-氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)，
2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物2)，
2-正丁基-5-二乙基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物3)，
2-正丁基-5-七甲亚胺基(heptamethylenimino)硫代羰基-甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物4)，
2-正丁基-5-硫吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物5)，
2-正丁基-5-吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物6)，
2-正丁基-5-哌啶子基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物7)，
2-正丁基-5-吡咯烷基(pyrrolidino)硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物8)，
2-正丁基-5-氮杂环丁烷基(azetidino)硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物9)，
2-正丁基-5-(2′-氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物10)，
2-正丁基-5-(2′-二甲基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物11)，
2-正丁基-5-(2′-二乙基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物12)，
2-正丁基-5-(2′-硫吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物13)，以及
2-正丁基-5-(2′-吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物14)。
式I的化合物及其药物学上可接受的盐可经口服或非胃肠道途径以常规剂型给药，所述剂型例如是根据常规药学方法制备的片剂、胶囊、粉末、含片、干混合物、软膏、混悬剂或溶液剂。
式I化合物等的给药剂量优选为每日约40-100mg/kg体重。
本发明的化合物具有极低的毒性。如实验2所示，鼠中的LD50超过5000mg/kg体重。
以下将参考实施例更为详细地说明本发明，但不应认为本发明的范围即限制在此等实施例中。实施例12-正丁基-5-氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)方法1
在室温下将1.2g的2-正丁基-5-氨基羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(WO96/08476)溶解在20ml苯中，然后向其中添加600mg的Lawesson试剂。加热混合物并搅拌5小时后，将该混合物冷却至室温，从其中过滤出不需要的固体物质，然后减压浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)对残留物进行色谱分离和纯制，得到700mg(57％)的中间产物。
将上述中间产物溶解在100ml的四氢呋喃中，然后将溶液冷却至0-5℃，并缓慢添加5ml的4M盐酸溶液。回流该溶液4小时，然后添加4M氢氧化钠溶液进行中和。用固体氯化钠饱和水层，并用氯仿萃取该水层三次。用饱和盐水洗涤如此得到的有机溶液，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物用氯仿和氯仿/甲醇(9∶1)进行色谱洗脱，得到310mg(65％)的化合物1。方法2
在室温下将500mg的2-正丁基-5-氨基羰基甲基-6-甲基-3-{[(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(WO96/08476)溶解在20ml四氢呋喃中，然后向其中添加400mg的Lawesson试剂。加热混合物并搅拌5小时后，将该混合物冷却至室温，从其中过滤出不需要的固体物质，然后减压浓缩。残留物用氯仿和氯仿/甲醇(9∶1)进行色谱分离和纯制，得到200mg(45％)的化合物1。
M.P.：94.6-102.3℃
TLCRf：0.33(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(t，3H)，1.19-1.40(m，2H)，1.48-1.65(m，2H)，2.21(s，3H)，2.60(s，2H)，3.35(s，2H)，5.27(s，2H)，7.01-7.09(m，4H)，7.39-7.61(m，4H)，6.83(s，1H)，7.07(s，4H)，7.30(s，1H)，7.40-7.68(m，4H)
以下化合物都使用相同的方法来制备。实施例22-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物2)
M.P.：96.8-101.8℃
TLCRf：0.28(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.28-1.45(m，2H)，1.58-1.74(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(t，2H)，3.44(s，3H)，3.46(s，3H)，3.77(s，2H)，5.22(s，2H)，7.07(s，5H)，7.33-7.60(m，3H)，7.94(dd，1H)实施例32-正丁基-5-二乙基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物3)
M.P.：96.8-98.6℃
TLCRf：0.31(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.26(t，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.61-1.80(m，2H)，2.31(s，3H)，2.67(t，2H)，3.76(q，2H)，3.81(s，2H)，3.99(q，2H)，5.26(s，2H)，7.01-7.18(m，3H)，7.20-7.28(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.45-7.62(m，2H)，8.06(dd，1H)实施例42-正丁基-5-七甲亚胺基硫代羰基-甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物4)
M.P.：104.2-107.3℃
TLCRf：0.47(7％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.21-1.30(m，2H)，1.40-1.70(m，8H)，1.71-1.95(m，4H)，2.21(s，3H)，2.53(t，2H)，3.60-3.88(m，4H)，4.02(s，2H)，5.15(s，2H)，6.98-7.09(m，5H)，7.22-7.58(m，3H)，7.77(dd，1H)实施例52-正丁基-5-硫吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物5)
M.P.：115.5-119.1℃
TLCRf：0.33(7％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，2.30(s，3H)，2.65(t，2H)，2.72-2.84(m，4H)，3.81(s，2H)，4.22(t，2H)，4.59(t，2H)，5.25(s，2H)，7.03-7.15(m，5H)，7.35-7.61(m，3H)，8.00(dd，1H)实施例62-正丁基-5-吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物6)
M.P.：91.8-94.3℃
TLCRf：0.30(7％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.63-1.81(m，2H)，2.34(s，3H)，2.69(t，2H)，2.68-2.82(m，4H)，3.85(s，2H)，3.97(t，2H)，4.34(t，2H)，5.27(s，2H)，7.05-7.20(m，5H)，7.35-7.65(m，3H)，8.05(dd，1H)实施例72-正丁基-5-哌啶子基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物7)
M.P.：94.2-97.6℃
TLCRf：0.37(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.61-1.80(m，8H)，2.30(s，3H)，2.67(t，2H)，3.72-3.90(m，4H)，4.26(s，2H)，5.25(s，2H)，7.03-7.15(m，5H)，7.35-7.61(m，3H)，8.01(dd，1H)实施例82-正丁基-5-吡咯烷基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物8)
M.P.：94.4-97.3℃
TLCRf：0.26(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.61-1.80(m，2H)，1.91-2.18(m，4H)，2.32(s，3H)，2.67(t，2H)，3.60-3.90(m，6H)，5.24(s，2H)，7.03-7.15(m，5H)，7.35-7.61(m，3H)，8.02(dd，1H)实施例92-正丁基-5-氮杂环丁烷基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物9)
M.P.：92.4-93.8℃
TLCRf：0.24(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.61-1.75(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.39(s，3H)，2.67(t，2H)，3.59(s，2H)，4.21(t，2H)，4.47(t，2H)，5.24(s，2H)，7.03-7.15(m，4H)，7.18-7.25(m，1H)，7.35-7.61(m，3H)，8.04(dd，1H)实施例102-正丁基-5-(2′-氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物10)
M.P.：97.8-99.0℃
TLCRf：0.43(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.32-1.48(m，2H)，1.62-1.80(m，2H)，2.40(s，3H)，2.60-2.80(m，4H)，2.87(t，2H)，5.27(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35-7.65(m，4H)，8.10(dd，1H)实施例112-正丁基-5-(2′-二甲基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物11)
M.P.：76.2-81.2℃
TLCRf：0.21(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.28-1.45(m，2H)，1.58-1.74(m，2H)，2.37(s，3H)，2.63(t，2H)，2.85-3.05(m，4H)，3.42(s，3H)，3.47(s，3H)，5.23(s，2H)，6.95-7.13(m，4H)，7.27-7.65(m，4H)，7.87(dd，1H)实施例122-正丁基-5-(2′-二乙基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物12)
M.P.：77.8-81.1℃
TLCRf：0.37(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.12-1.45(m，8H)，1.55-1.74(m，2H)，2.37(s，3H)，2.59(t，2H)，2.85-3.15(m，4H)，3.70(q，2H)，3.37(q，2H)，5.20(s，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.20-7.55(m，4H)，7.78(dd，1H)实施例132-正丁基-5-(2′-硫吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物13)
M.P.：80.1-83.3℃
TLCRf：0.28(5％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.39(s，3H)，2.55-2.90(m，8H)，2.97(t，2H)，4.22(t，2H)，4.58(t，2H)，7.04-7.25(m，5H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.65(m，2H)，8.08(dd，1H)实施例142-正丁基-5-(2′-吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物14)
M.P.：92.2-94.7℃
TLCRf：0.39(7％甲醇，在CHCl3中)
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，2.39(s，3H)，2.67(t，2H)，2.88(t，2H)，3.05(t，2H)，3.65-3.80(m，4H)，3.94(t，2H)，4.31(t，2H)，5.27(s，2H)，7.04-7.30(m，5H)，7.38-7.42(m，1H)，7.50-7.68(m，2H)，8.08(dd，1H)
以下用鼠来评估根据本发明优选实施方案的方法制备的化合物(I)对血管紧张肽II的拮抗剂活性。结果见表1。实验I在清醒常压鼠中的体内血管紧张肽II拮抗作用
以50mg/kg i.p.的剂量用戊巴比妥麻醉雄性SD鼠(Charles RiverJapan，9周龄，300-350g)。在左股动脉和右股静脉插入套管。皮下(s.c.)通入肝素填充的导管(50U/ml)至颈部的背侧，然后穿出。
过夜使鼠从麻醉中恢复，而且可随意饮水，但不能摄取食物。
第二天，将股动脉导管连接在压力换能器(COBE041-500-508，USA)上，该换能器与多种波动描记器(GRASS Model 7，USA)相连，以监测动脉血压。在合适的平衡时间后，在对照期间3次在股静脉中注射血管紧张肽II(0.1μg/kg)。
以2ml/kg的恒定体积口服给药(p.o.)实验化合物。
然后在固定的时间重复给药血管紧张肽II。
由实验化合物的数个剂量的峰值抑制作用百分数计算ID50值，即、实验化合物对血管紧张肽II诱导的血压反应产生50％抑制作用所需要的剂量。
                表I
    化合物     ID50(mg/kg，p.o.)
    化合物1          ＞3.0
    化合物2           1.10
    化合物3          ＜3.0
    化合物4           3.10
    化合物5          ＜3.0
    化合物6          ＜3.0
    化合物7          ＜3.0
    化合物8           0.93
    化合物9           1.19
实验II急性毒性实验
将两种性别各5组得自于Korean Laboratory Animal Center的ICR系统小鼠饲养在聚碳酸酯饲养箱中，饲养条件为：温度23±1℃，湿度55±5％，每小时排泄10-15次，周期为12小时的荧光照明，而且照度为150-300Lux。
在1周的驯化饲养期间观察小鼠，仅选出正常的小鼠用于实验室工作。向这些小鼠喂以实验室动物用的无菌饲料(由Cheil Jedang Co.，Ltd.制造)，并提供纯水用于饮用。
在驯化期间，对评估为健康的小鼠称重，并随机分为几个组。每个实验室动物的鉴别通过indumentum染料显示和各饲养箱的标签显示来进行。
根据预实验的结果来确定剂量，使得雄性和雌性的最大剂量组都设定在5000mg/kg，并将恒沸性设定为1.71。中高、中等和中低剂量组分别如下设定，而对照组注射给药生理盐水。
                                 表II
  实验组     剂量(mg/kg)   给药剂量(ml/kg)     总实验动物
    雄性     雌性    雄性    雌性
  对照组1      0      0     10     5     5
最大剂量组     5000     5000     10     5     5
中高剂量组     2924     2924     10     5     5
中等剂量组     1710     1710     10     5     5
中低剂量组     1000     1000     10     5     5
在给药实验物质前，实验室动物的体重范围是：雄性24-28g，雌性19-28g。实验室动物为6周龄。
在给药前将实验物质的制剂溶解在生理盐水中。根据给药前测定的体重计算剂量，并通过口服给药于小鼠，这些小鼠在实验前已禁食18小时。
观察所有实验室动物的临床症状如总的变化、毒性症状和死亡率，观察方式是：当天给药后的6小时中每小时一次，然后在给药后第14天的下一天观察一次。
在给药当天、从给药算起第1、3、7、10和14天时，在预定的时间对给药实验物质的给药组和对照组中所有还活着的动物称重。
实验结束后，用乙醚轻微麻醉所有动物，然后放血杀死。肉眼仔细检查动物的外观和内部器官。并以相同的方式检查实验中已死去的动物。
表III：口服给药化合物的小鼠中的死亡率和LD50值
实验物质   性别   剂量(mg/kg)                     治疗后的天数a   最终死亡率b    LD50(mg/kg)
    0     1     2     3 …     7 …    14
化合物2   雄性   50002924171010000    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5 ……………    0/50/50/50/50/5 ……………    0/50/50/50/50/5 0/5 5000↑
  雌性   50002924171010000    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5    0/50/50/50/50/5 ……………    0/50/50/50/50/5 ……………    0/50/50/50/50/5 0/5 5000↑
化合物8   雄性   50002924171010000    2/53/52/50/50/5    1/30/20/30/50/5    0/20/20/30/50/5    0/20/20/30/50/5 ……………    1/20/20/30/50/5 ……………    0/10/20/30/50/5     4/53/52/50/50/5 3167
  雌性   50002924171010000    4/52/50/50/50/5    0/10/30/50/50/5    0/10/30/50/50/5    0/10/30/50/50/5 ……………    0/10/30/50/50/5 ……………    0/10/30/50/50/5     4/52/50/50/50/5 4064
a以动物的死亡数量/存活数量来表示的数值b以动物的死亡数量/总数量来表示的数值实施例15-28制备片剂
混合以下成分(1)-(4)，然后制粒。在颗粒中加入硬脂酸镁(5)，混合，然后压制成单元片剂(200mg)(实施例15)。
类似地，制备包含本发明之其他化合物(2)-(14)的片剂(实施例16-28)。
              表IV
    组成   重量(mg)
 1)化合物I     40
 2)乳糖     30
 3)玉米淀粉    100
 4)微晶纤维素     25
 5)硬脂酸镁     5
 总计    200
实施例29-42制备胶囊
按常规方式混合表2中的成分，制粒，然后进行分配，由此制得单元胶囊(200mg)(实施例29)。
类似地，制备包含本发明之其他化合物(2)-(14)的胶囊(实施例30-42)。
                      工业应用性
根据本发明，可得到通式(I)的新型化合物，该化合物可用作血管紧张肽II的拮抗剂。
虽然已说明性地描述了本发明的优选实施方案，但本领域技术人员可认识到，在不偏离如权利要求书中所述之本发明范围和精神的情况下仍可进行各种改进、添加和替换。

Claims (12)

1、通式(I)的嘧啶酮化合物或其药物学上可接受的盐：
Figure A9980061300021
其中：
R1是C1-C4直链或支链烷基、环烷基、C1-C4烷基烷氧基或C1-C4烷基巯基；
R2是H、卤素、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基；
R3、R4可相同或不同，为H、C1-C4直链或支链烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、C1-C4烷基或芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、或经取代的氨基羰基，可任选地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基、或经取代的氨基羰基取代；
R3和R4与N原子一起形成4-8元杂环，该杂环可进一步被选自以下组中的一种或两种取代基取代：环烷基、芳基或芳基烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基或经取代的氨基羰基、任选地被H取代的C1-C4直链或支链烷基；而且该杂环可进一步包括- O-、-S-、-SO-、-SO2-、＞N-R5；
R5是H、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、经取代的烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4；
X是S或＞N-R5；以及
Z是CN、COOR3、SO2NR3R4或具有以下通式的四唑-5-基
Figure A9980061300031
其中R6是H、叔丁基或三苯基甲基；
m是1或2；而
n是1、2、3、4、5和6。
2、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
R1是乙基、正丙基、正丁基、环丙基、乙氧基或丙氧基；而且
R2是H、卤素或C1-C4直链或支链烷基。
3、如权利要求2所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
R3和R4是相同或不同的，为H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R3和R4与N原子一起形成4-8元杂环，该杂环可进一步被选自以下组中的一种或两种取代基取代：环烷基、芳基或芳基烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基具有1-5个碳原子)、C1-C4烷氧基羰基、羧基和经取代的氨基羰基、以及任选地被H取代的C1-C4直链或支链烷基；所述杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-、-SO2-、＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、经取代的烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4。
4、如权利要求3所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
R5是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、经取代的氨基羰基、CN或SO2NR3R4。
5、如权利要求4所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，
Z是四唑-5-基；而且
m是1。
6、如权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，所述式(I)化合物选自于以下组中：
2-正丁基-5-氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)，
2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物2)，
2-正丁基-5-二乙基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物3)，
2-正丁基-5-七甲亚胺基硫代羰基-甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物4)，
2-正丁基-5-硫吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物5)，
2-正丁基-5-吗啉代硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物6)，
2-正丁基-5-哌啶子基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物7)，
2-正丁基-5-吡咯烷基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物8)，
2-正丁基-5-氮杂环丁烷基硫代羰基甲基-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物9)，
2-正丁基-5-(2′-氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物10)，
2-正丁基-5-(2′-二甲基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物11)，
2-正丁基-5-(2′-二乙基氨基硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物12)，
2-正丁基-5-(2′-硫吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物13)，以及2-正丁基-5-(2′-吗啉代硫代羰基乙基)-6-甲基-3-{[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-嘧啶-4(3H)-酮(化合物14)。
7、如权利要求1-6之一所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，所述盐是如下制得的无机盐：在水、醇、四氢呋喃或它们的混合物中使相应的嘧啶酮化合物(I)与碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇化物反应。
8、如权利要求1-6之一所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中，所述盐是如下制得的有机盐：在水、醇、四氢呋喃或它们的混合物中使相应的嘧啶酮化合物(I)与有机胺反应。
9、一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-6之一所述的化合物和药物赋形剂。
10、如权利要求1-6之一所述的化合物在治疗心血管疾病中的应用。
11、制备化合物(I)的方法，其包括以下步骤：在选自于苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中使化合物(II)与P4S10、二(三环己基酒石)硫或Lawesson试剂反应(其中X为S)：
Figure A9980061300071
Figure A9980061300072
式I化合物                    式II化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、m和n的含意如权利要求1所述)。
12、制备化合物(I)的方法，其是由化合物(II)制备，其中在选自苯、醚或四氢呋喃的溶剂中使用诸如草酰氯、磷酰氯或氯甲酸乙酯的试剂制备亚铵中间体，然后添加经取代的胺，其中X是NR5：
Figure A9980061300073
Figure A9980061300074
式I化合物               式II化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、m和n的含意如权利要求1所述)。
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