CN1265799C - 含锌化合物和谷氨酰胺类的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及主要由锌化合物和如说明书中式(I)所示的谷氨酰胺类组成的组合物。组合物具有免疫调节、消化系统细胞保护、给机体补充锌和/或谷氨酰胺类的作用；组合物作为预防、控制或治疗消化性溃疡；预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡；预防、控制或治疗乙醇对消化系统的损害；预防、控制或治疗机体锌缺乏和/或谷氨酰胺类缺乏而引起有关疾病等药物的有效成份。锌化合物和谷氨酰胺类为有效成分，制成一系列药学可接受的组合物。

Description

含锌化合物和谷氨酰胺类的组合物

本发明涉及含有锌化合物和谷氨酰胺类的组合物。组合物主要由药学可接受的锌化合物和如式(I)所示的谷氨酰胺类或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物组成。本组合物具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用、绐机体补充锌的作用和/或补充谷氨酰胺的作用。本组合物作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份；预防、控制或治疗乙醇对消化系统损害药物的有效成份；作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份；作为预防、控制或治疗机体谷氨酰胺缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。锌化合物和谷氨酰胺类及药用辅料，或者其它药物，制成一系列药学可接受的组合物。

谷氨酰胺类化合物，其特征在于式(I)中：

式(I)

R₁是H，R₂是H时为L-谷氨酰胺；

R₁是-COCH₃，R₂是H时为乙酰谷氨酰胺[N-乙酰-L-谷氨酰胺]；

R₁是-COCH₂CH₂NH₂，R₂是H时为丙氨酰谷氨酰胺[N-丙氨酰-L-谷氨酰胺]；

R₁是H，R₂是

时是为谷胱甘肽[γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰基甘氨酸]或者是它们药学上可接受的碱金属、碱土金属盐或锌化合物。

锌是生命元素，属于必需微量元素，在人体中含量仅次于铁而居第二位，具有很重要的营养作用，在1934年就证实锌是人类不可缺少的生命元素，已知锌存在于二百多种酶中，锌与核酸和蛋白质代谢密切相关，在视网膜定位，保持视力和味觉功能，骨骼的正常生长等方面都是必需的，特别是对儿童的生长和发育具有重要作用，提高机体的免疫能力，促进创伤愈合，并能预防或治疗消化性溃疡，预防四氯化碳、乙醇、烷化剂及镉所致肝损害。锌缺乏可致免疫器官发育障碍，并影响体液免疫、细胞免疫、补体系统及机体的天然防御系统，通过补充适量的锌，可使机体的免疫功能恢复。锌化合物已用于镰状细胞性贫血、类风湿性关节炎、在急性组织损伤、烧伤、外科等手术的伤口愈合、锌缺乏症、病毒性感冒、小儿腹泻、肝脏疾病和胃溃疡，促进机体的免疫功能恢复，有一定的治疗作用。

72年临床上就发现锌化合物对消化性溃疡有一定的治疗作用，1976年发现锌化合物对实验性消化溃疡模型具有预防和治疗作用，锌化合物具有提高机体免疫能力和消化系统细胞保护作用；具有生物细胞膜稳定作用，防止肥大细胞脱颗粒，抑制释放出组胺的作用，锌通过金属巯基蛋白和谷胱甘肽的活性，具有清除自由基的作用，维持胃肠道粘膜上皮细胞完整性，防止非甾体抗炎药如：阿司匹林、吲哚美辛等造成胃粘膜屏障的破坏及PGE₂和粘液减少的保护作用，加速细胞的分裂和增殖，对损伤部位的修复有促进愈合作用。锌化合物具有抑制胃H⁺、K⁺-ATP酶的作用，锌化合物不仅抑制尿素酶，抑制幽门弯曲菌的生长，而且临床治疗也确证了锌化合物对幽门弯曲菌有很好的杀灭作用。已经有四种有机锌化合物类药物[甘草酸锌、醋氨己酸锌、甘油锌和丙氨酰组氨酸锌]用于治疗消化性溃疡疾病。

总之，锌化合物在治疗消化性溃疡时，虽然具有细胞保护作用，但锌离子都是间接起作用，不能直接参与组织细胞的修复和构成，也不能提供修复所需的能量和营养物质。因此现有用于治疗消化性溃疡的锌化合物类药物在治疗机理上存在的一定的缺陷。

本发明的目的，是针对上述现有技术的不足进行改进，提出一种可供药用的组合物，组合物主要由锌化合物和谷氨酰胺类组成，即药学可接受的锌化合物和谷氨酰胺类药学可接受的盐。

68年报道了谷氨酰胺具有预防大鼠的应激性胃粘膜损伤的作用，最近的研究结果改变了长期以来对谷氨胺酰生理作用重要性低估的看法，谷氨胺酰是消化系统主要的营养和能量来源，谷氨酰胺给胃肠道粘膜上皮细胞提供能量，有助于维持胃肠器官代谢，对保护和维护消化系统的器官的结构与功能具有重要的作用，谷氨胺酰为氨基酸、蛋白质的合成提供氮源和能量；参与DNA、RNA前体--嘌呤和嘧啶的合成，提高胃肠粘膜的DNA和蛋白含量以及粘膜厚度，促进损伤部位的修复；为免疫细胞分裂和分泌免疫球蛋白提供氮源和能量，提高胃肠道免疫功能，而被认为是免疫调节剂；能够促进细胞更新和再生，保护胃肠粘膜屏障，维持粘膜形态和结构的完整性；参与谷甘光肽的合成，间接抵抗自由基对生物膜的损害。还有促进大脑发育、提高智力、预防和治疗四氯化碳、乙醇或镉对肝损伤的作用、在急性组织损伤、烧伤、外科手术中发挥一定的作用。谷氨酰胺类单独用于消化性溃疡和或非甾体抗炎药诱发的消化性溃疡治疗效果不理想。

为了实现本发明的目的，本组合物中有效成份之一锌化合物是指：醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、磷酸锌、[碱式]碳酸锌、氧化锌、氢氧化锌、乙酰水杨酸锌、吲哚美辛锌、葡萄糖酸锌、构橼酸锌、赖氨酸锌、天门冬氨酸锌、甘草酸锌、甘油锌、丙氨酰组氨酸锌、乙酰氨基己酸锌、对乙酰氨基苯乙酸锌、硬脂酸锌或丙酸锌等药学可接受的锌化合物。

为了实现本发明的目的，本组合物中有效成份之一谷氨酰胺类是指：L-谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺[N-乙酰-L-谷氨酰胺]、丙氨酰谷氨酰胺[N-丙氨酰-L-谷氨酰胺]、谷胱甘肽[γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰基甘氨酸]或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物。

锌化合物和谷氨酰胺类组合物具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用、给机体补充锌和/或补充谷氨酰胺的作用等一系列生理活性。

无水乙醇实验表明：组合物具有消化系统细胞保护作用，具有预防或治疗乙醇对消化系统的损害作用，预防和治疗消化性溃疡的作用，预防和治疗乙醇对粘膜的损害的免疫保护作用。吲哚美辛是非甾体抗炎药物中对粘膜损害作用最强的药物，吲哚美辛实验表明：组合物具有预防或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡的作用，组合物的有效成份具有协同的药理作用。

锌化合物和谷氨酰胺类组合物的用途是：作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗乙醇对消化系统损害药物的有效成份；作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份和/或作为预防、控制或治疗机体谷氨酰胺缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。

与锌化合物或谷氨酰胺类单独使用相比，在免疫调节作用、消化系统细胞保护作用、给机体补充锌和/或补充谷氨酰胺作用等方面，锌化合物和谷氨酰胺类组合物的药理作用更加完善、更加全面、更加合理，即具有锌离子的间接的细胞保护作用，也有谷氨酰胺的为胃肠道提供氨源和能量等营养物质的作用，并参与生物合成的直接细胞保护作用，与单个有效成份比较，组合物的有效成份具有协同的药理作用，组合物具有突出的实质性特点和显著的技术进步。

为了实现本发明的目的，将锌化合物和谷氨酰胺类，按照药剂学可接受的方法进行处理，制备成一系列药学上可接受的制剂。

锌化合物和谷氨酰胺类组合物的使用形式是，锌化合物和谷氨酰胺类不加入或者加入如：赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、控释剂、包衣剂、等渗剂等药用辅料，制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等给药形式的组合物如：片剂、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口含片、硬胶囊、软胶囊、调释制剂、丸剂、颗粒剂、细粉剂、散剂、溶液剂、口服液、混悬液、乳剂、注射剂[液]、无菌[冻干]粉针、油[水]溶性基质直肠栓剂、油[水]溶性基质阴道栓剂、膜剂、油[水]溶性软膏、硬膏等各种药学可接受的剂型。

主要由锌化合物和谷氨酰胺类组成的组合物，作为有效成份也可含有葡萄糖、果糖、半乳糖、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、乙酰羟脯氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸或N-丙氨酰-L-组氨酸或者是碱金属、碱土金属盐或锌化合物、维生素E、米索前列醇、H₂受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂、解热镇痛药、非甾体抗炎药或者金制剂等药物及药用辅料等，制成经口或非经口如：供口服、肌肉注射、皮下注射、静注射脉、直肠、阴道和皮肤等使用的固体、半固体和液体等药学可接受给药形式的组合物，具有免疫调节作用、消化系统细胞保护作用、给机体补充锌作用和给机体补充谷氨酰胺作用，作为预防、控制或治疗消化性溃疡药物的有效成份；作为预防、控制或治疗非甾体抗炎药诱发消化性溃疡药物的有效成份；预防、控制或治疗乙醇对消化系统损害药物的有效成份；作为预防、控制或治疗机体锌缺乏而引起有关疾病药物的有效成份和/或预防、控制或治疗机体谷氨酰胺缺乏而引起有关疾病药物的有效成份。

本组合物每日有效成分的使用量分别是：口服锌化合物为1mg～1000mg[以锌含量计算]和谷氨酰胺类为1mg～90g[以相应的谷氨酰胺类含量：谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺、丙氨酰谷氨酰胺或谷胱甘肽为有效量或总量计算]；非经口使用锌化合物为1mg～3000mg[以锌含量计算]和谷氨酰胺为1mg～90g[以相应谷氨酰胺类含量：谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺、丙氨酰谷氨酰胺或谷胱甘肽为有效量或总量计算]，根据年龄、体重、疾病类型、疾病的症状程度等具体情况，每日分数次使用。

本组合物对人体健康无明显的副作用，符合社会需求，可以应用于工业生产。

下面结合实施例对发明的组合物的药理效果作进一步描述：

实施例1：

对吲哚美辛和乙醇诱发胃粘膜损伤的影响：

按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77：433)，以乙酰谷氨酰胺(300mg/kg/d)和对乙酰氨基苯乙酸锌(100mg/kg/d)的组合物给大鼠灌胃三天，在最后一次给药前30分钟，以30mg/kg剂量的吲哚美辛灌胃，3小时后灌胃1ml的无水乙醇，再过1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。

按Robert等的方法(Gastroenterology 1979；77：433)，以乙酰谷氨酰胺(300mg/kg/d)、对乙酰氨基苯乙酸锌(100mg/kg/d)、乙酰谷氨酰胺(300mgmg/kg/d)和对乙酰氨基苯乙酸锌(100mg/kg/d)的组合物给大鼠灌胃三天，在最后一次给药3小时后灌胃1ml的无水乙醇，再过1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。

表 对乙酰氨基苯乙酸锌和乙酰谷氨酰胺对吲哚美辛和乙醇诱发胃粘膜

   损伤的影响[溃疡长度(mm)]

无水乙醇		无水乙醇+吲哚美辛
						空白组	组合物	空白组	对乙酰氨基苯乙酸锌	乙酰谷氨酰胺	组合物
73.1±17.5	16.3±4.4	120.9±18.2	51.3±14.9	39.4±7.9	26.7±5.7

Claims (1)

1.一种具有抗消化系统溃疡作用的药学可接受的组合物，其特征是含有锌化合物和谷氨酰胺类化合物。