CN1263448C - 一种用于治疗高血压的复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。本发明含有以下日剂量的组分：0.5～2.5mg的吲达帕胺和25～200mg的塞利洛尔。本发明的降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高血压的复方制剂。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示：我国高血压患病率已达11.26％，较1979～1980年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料同时还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。
常用的治疗高血压的药物有利尿剂吲达帕胺和β受体阻滞剂塞利洛尔。
吲达帕胺(Indapamide)，化学名为N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，是一种新型噻嗪类利尿剂，是目前较为理想的抗高血压药物。分子式为C16H16ClN3O3S，分子质量为365.63，
结构式所示：
吲达帕胺结构式
吲达帕胺的特点是降压作用缓和而持久，能恢复昼夜血压节律，不良反应少而轻。吲达帕胺具有利尿，钙拮抗，抗氧化和消除自由基的作用，刺激前列腺素PGE2和PGI2的合成，减少血管对血管加压胺的超敏性，从而抑制血管收缩等药理作用。它对血脂、血糖、胰岛素敏感性无不良影响，对心血管及肾脏具有保护作用，可治疗各类型高血压，尤其适宜伴血脂异常或糖尿病的患者选用。
国内文献关于吲达帕胺用于治疗高血压病的报道，大多2.5mg每日1次，服药及观察时间从4周至2年不等，对轻至重度的高血压病均有效，与国外报道比较降压疗效相仿或略好。吲达帕胺对重度高血压患者效果更好，降压效果为轻度的3倍。吲达帕胺治疗老年高血压的效果亦令人满意，降压作用出现较早且疗效好，血压下降渐进而平稳。
塞利洛尔(Celiprolol)，化学名称为3-[3-乙酰基-4-(3-特丁氨基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-1，1-二乙基脲，是一种高选择性β1受体阻滞剂。分子式：C20H33N3O4，分子量：259.31，结构式所示：
塞利洛尔结构式
β受体阻滞剂作为一线抗高血压药物，已被证实确能降低心血管疾病的发病率和死亡率，因而一直为临床广泛使用。塞利洛尔是一种新型长效β受体阻滞剂，有高度的β1受体选择性，同时还有部分激动β2受体、微弱的阻滞α2受体和直接的血管扩张作用。塞利洛尔还能扩张支气管，降低呼吸道阻力，这可能与其部分激动β2受体有关。
塞利洛尔高选择性地和心肌细胞膜上β1受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β2受体强20～30倍。通过对心脏β1受体的阻断作用使血压下降，减少心肌耗氧量。本品有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。此药口服吸收率93％，生物利用度70％，消除半衰期4～5小时，每日服一次可维持至少24小时降压作用。在体内不被代谢，以原形排出，其中10％从尿中、85％从粪便中排出。与同类药物比较具有减慢心率作用较轻，降压作用平稳持久，降压谷/峰比值达到60％以上，副作用少等更多的优点。该药对血糖、血脂及肝肾功能等生化指标均无明显影响。不良反应可有头痛、头晕、乏力、困倦、嗜睡及恶心，一般反应轻微。
国内一项多中心、随机、双盲、平行、对照试验显示：塞利洛尔的降压总有效率为87.7％，血压降至正常者为78.9％，降压幅度收缩压为15.1％，舒张压为18.2％，与对照药阿替洛尔相仿。不良反应发生率为14.7％，与阿替洛尔也相仿，主要的不良反应是头昏，心动过缓，胸闷等。控制24h血压，塞利洛尔较阿替洛尔为佳；降低舒张压塞利洛尔为79.5％，阿替洛尔为40.8％，前者高于后者；降低心率的作用塞利洛尔较阿替洛尔为轻。国外报告服用塞利洛尔引起轻微而有显著意义的血清胆固醇及甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇水平升高及LDL/HDL比值下降，可能有防治动脉粥样硬化形成发展的作用。
单用一种较大剂量的药物来治疗高血压有时会带来一些不良反应，如单药治疗时血压降低触发的带偿反应，服药后经常会出现乏力、头晕、嗜睡、耳鸣、恶心、呕吐、上腹部不适、便秘，有时也会出现体位性低血压、肌痉挛、失眠等现象，虽然这些现象大多在连续服药过程中自行消失，但也会给患者带来诸多不便。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的缺点，提供一种复方制剂，该制剂是小剂量联合应用不同种类的降压药物，其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.5～2.5mg
塞利洛尔 25～200mg。
作为上述技术方案的一种优选，一种治疗高血压的复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.5～1.5mg
塞利洛尔 50～150mg。
作为一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
塞利洛尔 100mg。
作为另一种较优的治疗高血压的复方制剂，其含有以下日剂量组分：
吲达帕胺 0.625mg
塞利洛尔 150mg。
本发明的有益效果在于：本发明是小剂量联合应用两种降压药物来治疗高血压的，比单用较大剂量的其中一种药物降压效果更好且不良反应较少，联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性，适于不同程度的高血压患者长期服用。
本制剂除含有以上两种活性药外，还含有一定量的辅料；在制药过程中，辅料的添加量可根据实际需要来确定。
本制剂常用的辅料有：微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、微粉硅胶、乳糖、糊精等。
本发明的复方制剂可以有多种方式，如复方吲达帕胺-塞利洛尔片(普通片、缓释片、控释片及其他特殊片剂)、复方吲达帕胺-塞利洛尔胶囊(普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊及其他特殊胶囊制剂)、复方吲达帕胺-塞利洛尔注射剂等剂型。
实施例1
一种复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
塞利洛尔 50mg
微晶纤维素 20mg。
本实施例可制成复方吲达帕胺-塞利洛尔片剂，制备方法可采用普通的医药制剂的制备方法。
以下实施例的复方制剂的制备方法同实施例1。
实施例2
一种复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
塞利洛尔 100mg
低取代羟丙基纤维素 10mg。
实施例3
一种复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 2.5mg
塞利洛尔 25mg
预胶化淀粉 30mg。
实施例4
一种复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 0.625mg
塞利洛尔 150mg
微粉硅胶 50mg。
下面用本实施例2进行临床对比实验来说明本发明的创造性：
临床验证实验
1.资料与方法
1.1病例选择：门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。除外以下情况：肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法：126位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为6组：①低-低剂量联用组：吲达帕胺(Ind)1.25mg/塞利洛尔(Cel)50mg；②低-中剂量联用组：吲达帕胺(Ind)1.25mg/塞利洛尔(Cel)100mg；③中-低剂量联用组：吲达帕胺(Ind)2.5mg/塞利洛尔(Cel)25mg；④高剂量单用组1：吲达帕胺(Ind)5mg；⑤高剂量单用组2：塞利洛尔(Cel)200mg；⑥阳性对照组：阿替洛尔(Atenolol，Ate)50mg，每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查 全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效：未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法：组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果
2.1疗效分析：
(1)治疗6周末血压变化：治疗6周末，6组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著统计学意义(P＜0.001)(表1)。吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg组的平均坐位DBP下降幅度较阿替洛尔组更大(16.9mmHg vs 11.6mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。6组患者坐位SBP也有明显下降，吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg组的平均坐位SBP下降幅度大于阿替洛尔组(20.2mmHg vs 13.9mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg和吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg的平均坐位DBP、SBP下降幅度较单用吲达帕胺组或塞利洛尔组更大，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg的平均坐位DBP下降幅度与单用吲达帕胺组或塞利洛尔组相比亦有显著性统计学意义(P＜0.05)。
(2)降压有效率比较：吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg组和吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg组患者在治疗6周末降压的总有效率(DBP下降≥10mmHg或治疗末DBP＜90mmHg)分别为82.7％，80.3％，均显著高于阿替洛尔组(71.8％)(P＜0.01)、吲达帕胺5mg(68.8％)(P＜0.01)和塞利洛尔200mg(70.1％)(P＜0.01)。吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg降压总有效率为79.3％，亦显著高于单用吲达帕胺和单用塞利洛尔组(P＜0.01)。
2.2不良反应：高剂量吲达帕胺单用组头痛、恶心、纳差3例；高剂量塞利洛尔单用组头昏、心动过缓、胸闷1例；对照药阿替洛尔组心动过缓、胸闷2例，多属轻度，可在72h内缓解。三组联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末6组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg、吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg、吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg、吲达帕胺5mg、塞利洛尔200mg与阿替洛尔50mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化：
| 组别(n＝21) | 舒张压(mmHg) | 收缩压(mmHg) | 总有效率 | ||||
| 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | ||
| nd1.25mg/Cel 50mgInd1.25mg/Cel 100mgInd2.5mg/Cel 25mgInd 5mgCel200mgAte50mg | 99.5±7.2100.2±7.3101.7±8.5101.5±9.499.8±8.1100.6±12.4 | 84.6±6.5#83.8±6.9#87.6±8.2#89.5±6.6#87.4±5.9#89.1±9.4# | 14.8±5.9*16.9±7.2*13.8±8.6*11.8±5.412.2±8.411.6±6.7 | 152.3±6.2152.8±8.6151.5±7.5151.2±8.3150.5±9.2151.2±8.8 | 138.7±8.9#132.5±8.4#134.1±8.7#138.1±11.4#136.7±8.6#137.6±9.4# | 13.6±9.720.2±9.5*16.5±7.8*12.5±8.313.8±7.313.9±8.4 | 79.3％*82.7％*80.3％*68.8％70.1％71.8％ |
注：与治疗前比较，#P＜0.001；与阿替洛尔组比较，*P＜0.05；与单用吲达帕胺组比较，*P＜0.05；与单用塞利洛尔组比较，*P＜0.05。
3.结论
本试验以阿替洛尔为对照，观察吲达帕胺和塞利洛尔联合治疗轻、中度高血压的疗效和安全性。结果显示：小剂量联合用药吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg、吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg、吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg均可有效降低血压，起效时间约为治疗2周后。与阿替洛尔相比，塞利洛尔联合吲达帕胺的降压效果更显著。吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg、吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg、吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg的降压有效率均高于阿替洛尔50mg(P＜0.01)；与单独用药组相比，吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔50mg、吲达帕胺1.25mg/塞利洛尔100mg、吲达帕胺2.5mg/塞利洛尔25mg的降压有效率均显著高于单用吲达帕胺(P＜0.01)或单用塞利洛尔组(P＜0.01)。与单药相比，联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，小剂量联合应用吲达帕胺和塞利洛尔治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
在大多数已发表的试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压治疗药物。这些试验，包括近期公布的ALLHAT试验，证实利尿剂能有效预防高血压引起的心血管并发症。而且，利尿剂能增加联合用药的疗效，有助于控制血压，比其他抗高血压药物便宜。吲达帕胺和塞利洛尔联合治疗可提高降压疗效，而其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高费用效益比。
Claims (2)
1、一种治疗高血压的复方制剂，含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25～2.5mg
塞利洛尔 25～100mg。
2、根据权利要求1所述的治疗高血压的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有以下日剂量的组分：
吲达帕胺 1.25mg
塞利洛尔 100mg。
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