CN1261432C

CN1261432C - Uk－2a的环外酯或其衍生物的还原裂解和由此形成的产物

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Publication number: CN1261432C
Application number: CNB028151119A
Authority: CN
Inventors: K·G·迈耶; N·M·尼亚兹; C·V·迪米西斯; R·B·罗格斯
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2006-06-28
Anticipated expiration: 2022-07-31
Also published as: JP2005501836A; US6916932B2; JP4644424B2; IL160011A0; ZA200400414B; EP1412351A4; CN1549815A; KR20040018538A; US20040171838A1; EP1412351A1; CA2453577A1; BR0211534A; HUP0600298A3; WO2003011857A1; HUP0600298A2

Abstract

本发明提供一种方法，该方法包括反应化合物GF-I与还原剂以形成化合物GF-II，其中Y选自H、苄基、取代苄基、CH₂OC_1-8烷基、CH₂OC_3-8环烷基、烯丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代四氢吡喃基、取代四氢呋喃基、Si(C_1-4烷基)₃、和Si(Ph)_x(C_1-4烷基)_3-x。其中x等于1、2或3；和其中：(a)在还原剂存在下；(b)在非质子溶剂存在下；和(c)在反应条件下进行该方法。另外，本发明提供由此产生的新颖化合物。

Description

UK-2A的环外酯或其衍生物的还原裂解和由此形成的产物

发明领域

本发明涉及用于从化合物分裂酯的方法领域，和也涉及可用作杀真菌剂的化合物领域，还涉及可用于生产可用作杀真菌剂的化合物领域。

发明背景

UK-2A是具有如下结构式的天然产物。

UK-2A描述于M.Ueki等人，J.Antibiot.1996，49，639。尽管此化合物具有使它用于各种领域的某些性能，目前将它研究为制备化合物的开始点，该化合物在杀真菌剂方面具有效力。

发明概述

本发明的目的是提供还原裂解UK-2A的环外酯或它的衍生物和生产新颖化合物的方法，该新颖化合物是生物活性材料合成中的有用中间体。

根据本发明，提供一种方法。该方法包括反应化合物GF-I与还原剂以形成化合物GF-II。另外，要求由此产生的新颖化合物。

对于本申请的目的，如下术语具有如下意义。术语“Ph”表示苯基。术语“Me”表示甲基。术语“EtOAc”表示乙酸乙酯。术语“ppm”表示百万分之一份。术语“psia”表示磅每平方英寸绝压。术语“m.p.”表示熔点。在整个此文献中，除非另外说明，所有的温度以摄氏度(℃)给出，所有的百分比是重量百分比，所有的熔点是未校正的。

发明详述

在反应GR-I中，

Y选自H、苄基、取代苄基、CH₂OC_1-8烷基、CH₂OC_3-8环烷基、烯丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代四氢吡喃基、取代四氢呋喃基、Si(C_1-1烷基)、和Si(Ph)_x(C_1-1烷基)_3-x，其中x等于1、2或3。

术语“取代苯基”表示含有一个或多个取代基的苄基。在取代苄基环上的取代基称为“环取代基”。环取代基选自卤素(F、Cl、和Br)、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、C_5-8环烷氧基、和苯氧基。在取代苄基亚甲基碳上的取代基称为“亚甲基取代基”。亚甲基取代基是C_1-3烷基。环和含有一个或多个氢的亚甲基取代基的每一个可含有一个或多个被卤素(F、Cl、和Br)替换的这样的氢。

术语“取代四氢吡喃基”和“取代四氢呋喃基”表示被一个或多个取代基取代的四氢吡喃基或四氢呋喃基，该取代基选自卤素(F、Cl、和Br)、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、C_5-8环烷氧基、和苯氧基。含有一个多个氢的这些取代基每一个可含有一个或多个被卤素(F、Cl、和Br)替换的这样的氢。

甲硅烷基化合物的例子包括，但不限于，Si(t-Bu)Me₂、Si(Ph)Me₂、SiEt₃、和SiMe₃。

目前，Y优选是H或苄基，更优选是H。

在反应GR-I中使用还原剂。目前，可以使用具有正确还原电位以除去酯的任何氢化物。这样氢化物的合适例子是：(1)R¹R²Hal；(2)R¹R²R³AlHM：和(3)R¹R²R³BHM。在这些氢化物中，R¹，R²，R³独立地选自H、C_1-8烷基、杂C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、和杂C_1-8烷氧基。在杂C_1-8烷基和杂C_1-8烷氧基中的术语“杂”表示在分子结构主链中包含1-8个碳原子和1-3个氧或硫原子的分子结构。这些分子结构的例子包括，但不限于，CH₃CH₂OCH₂CH₂-、CH₃OCH₂CH₂OCH₂CH₂-、和CH₃CH₂SCH₂CH₂-。M选自Na、Li、K、Ca、和Zn。目前，优选使用氢化二异丁基铝。目前，优选使用对GF-I过量的还原剂。依赖于Y，更优选具有对GF-I约3-约4摩尔的还原剂。如果Y是H，优选每摩尔GF-I具有约4摩尔还原剂。

如果Y不是H，优选每摩尔GF-I具有约3摩尔还原剂。

在非质子溶剂中进行反应。溶剂可选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C_1-8烷基)醚、C_5-8烷烃、C_3-8环烷烃、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。术语“取代苯”表示由一个或多个取代基取代的苯，该取代基选自卤素(F、Cl、和Br)、C_1-3烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8链烯氧基、C_5-8环烷氧基、和苯氧基。

反应条件包括约-80℃～约50℃，优选约-25℃～约25℃的温度。目前，压力不考虑为关键的和可以使用约环境压力-约50psia的压力。一般情况下，最好采用基本为液态的组分进行反应。

在反应基本完全之后，将产物GF-II从反应混合物除去。这可以通过首先加入如下物质骤冷反应而完成：水、醇、酯、酮、或醛(例子包括，但不限于，甲醇、乙酸乙酯、和丙酮)。在此之后使用无机酸(例子包括，但不限于HCl和H₂SO₁)以促进反应混合物组分的分离。然后在此之后萃取化合物GF-II入有机溶剂。这样有机溶剂的例子包括，但不限于，EtOAc和二氯甲烷。

实施例

提供这些实施例以说明本发明。它们并不解释为限制本发明。

在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，在降低或环境温度下将天然产物UK-2A(1)或苄基醚(2)经受氢化二异丁基铝，以提供脱-异丁基衍生物3和4。

(3S，6S，7R，8R)-8-苄基-3-({[3-(苄氧基)-4-甲氧基吡啶-2-基] 羰基}氨基)-6-甲基-4，9-二氧代-1，5-dioxonan-7-基2-甲基丙酸酯(2) 的制备

将苄基溴(.233mol，27.7mL)加入到丙酮(1L)中的NaI(0.097mol，14.5g)溶液中。将天然产物UK-2A(1)(0.194mol，100g)加入，随后加入粉状K₂CO₃(0.388mol，53g)和将混合物剧烈搅拌过夜。将混合物采用CH₂Cl₂(500mL)稀释和采用H₂O(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₁)和在真空中浓缩。再结晶(EtOAc/己烷)得到为淡白色固体(m.p.169-170℃)的95.5g(79％)的2，它包含～6.5％N-苄基化产物(LC-MS)。对于标题化合物(2)，¹H-NMR和MS(M+1 605)一致。化合物用于下一步骤而不进行进一步的精制。可以在再结晶之前由粗物质通过硅胶柱(30％丙酮/己烷作为稀释剂)的过滤，从混合物除去N-苄基化副产物。

N-[(3S，7R，8R，9S)-7-苄基-8-羟基-9-甲基-2，6-二氧代 -3-1，5-dioxonan-3-基]-3-(苄氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(4)的制备

将氢化二异丁基铝(在CH₂Cl₂中的1.0M，24.8mmol)滴加到在CH₂Cl₂(40mL)中的-78℃的(2)(8.27mmol，5.0g)的溶液中。将混合物搅拌另外15min，采用EtOAc(200mL)骤冷和升温到环境温度。将盐酸(2N，100mL)缓慢加入和剧烈搅拌15min。分层和将有机层干燥(MgSO₁)和在真空中浓缩。将残余物由色谱(1％乙酸/丙酮)精制以得到为玻璃状，白色固体，m.p.110-114℃的1.54g(35％)的4。¹H-NMR和MS(M+1 535)与所需的产物一致。

N-[(3S，7R，8R，9S)-7-苄基-8-羟基-9-甲基-2，6-二氧代 -1，5-dioxonan-3-基]-3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(3)的制备

将氢化二异丁基铝(在CH₂Cl₂中的1.0M，23.3mmol)滴加到UK-2A(1)(5.8mmol，3.0g)在CH₂Cl₂(60mL)中的20℃溶液中。将混合物搅拌另外15min和采用EtOAc(200mL)骤冷。将盐酸(2N，100mL)缓慢加入和剧烈搅拌15min。分层和将有机层干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩以得到为泡沫状，淡黄色固体的1.82g(70％)的3。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.82(s，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32-7.20(m，5H)，6.89(d，J＝5.2Hz)，5.35(m，1H)，5.16(m，1H)，4.86(m，1H)，3.96(s，3H)，3.76(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02(m，1H)，2.77(m，1H)，1.51(d，J＝6.3Hz，3H)；¹³C NMR(MHz，CDCl₃)：δ1732，170.2，169.4.155.8，149.2，141.1，138.8，130.3，129.2，129.0，127.0，110.1，77.6，77.2，65.4，56.5，54.4，50.3，35.4，18.7ppm：IR(KBr pellet)：3370(br)，2966，1751，1654，1529，1453，1263.1045，801cm^-1；精确质量：C₂₂H₂₁N₂O₈[M]⁺的m/zcalcd.＝444.1533，发现(found)444.1513。

Claims

1.一种方法，包括反应化合物GF-I与还原剂以形成化合物GF-II

其中Y选自H、苄基、取代苄基、CH₂OC_1-8烷基、CH₂OC_3-8环烷基、烯丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代四氢吡喃基、取代四氢呋喃基、Si(C_1-4烷基)₃、和Si(Ph)_x(C_1-4烷基)_3-x，其中x等于1、2或3；和其中：

(a)在还原剂存在下；

(b)在非质子溶剂存在下；和

(c)在反应条件下进行该方法。

2.根据权利要求1的方法，其中Y选自H和苄基。

3.根据权利要求1的方法，其中该还原剂的通式选自R¹R²HAl、R¹R²R³AlHM或R¹R²R³BHM，和其中R¹，R²，R³独立地选自H、C_1-8烷基、杂C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、和杂C_1-8烷氧基，和其中在杂C_1-8烷基和杂C_1-8烷氧基中的术语“杂”表示在分子结构主链中包含1-8个碳原子和1-3个氧或硫原子的分子结构，和其中M选自Na、Li、K、Ca、和Zn。

4.根据权利要求1的方法，其中该还原剂是氢化二异丁基铝。

5.根据权利要求1的方法，其中使用对GF-I过量的还原剂。

6.根据权利要求1的方法，其中使用对GF-I约3-约4摩尔的还原剂。

7.根据权利要求1的方法，其中Y是H和使用每摩尔GF-I约4摩尔的还原剂。

8.根据权利要求1的方法，其中Y不是H和使用每摩尔GF-I约3摩尔的还原剂。

9.根据权利要求1的方法，其中该非质子溶剂选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C_1-8烷基)醚、C_5-8烷烃、C_3-8环烷烃、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。

10.根据权利要求1的方法，其中该非质子溶剂选自二氯甲烷、甲苯、或其混合物。

11.根据权利要求1的方法，其中该反应条件包括约-80℃～约50℃的温度。

12.根据权利要求1的方法，其中该反应条件包括约-25℃～约25℃的温度。

13.根据权利要求1的方法：

(1)其中Y选自H和苄基：

(2)其中该还原剂的通式选自R¹R²Hal、R¹R²R³AlHM或R¹R²R³BHM，和其中R¹，R²，R³独立地选自H、C_1-8烷基、杂C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、和杂C_1-8烷氧基，和其中在杂C_1-8烷基和杂C_1-8烷氧基中的术语“杂”表示在分子结构的主链中包含1-8个碳原子和1-3个氧或硫原子的分子结构，和其中M选自Na、Li、K、Ca、和Zn；

(3)其中使用对GF-I过量的还原剂；

(4)其中该非质子溶剂选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C_1-8烷基)醚、C_5-8烷烃、C_3-8环烷烃、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。

14.根据权利要求1的方法：

(1)其中Y选自H和苄基；

(2)其中该还原剂是氢化二异丁基铝；

(3)其中使用对GF-I约3-约4摩尔的还原剂；

(4)其中该非质子溶剂选自二氯甲烷、甲苯、或其混合物。

15.化合物GF-II

其中Y是苄基。