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CN1261161C - 复方干扰素诱生剂口含片 - Google Patents

复方干扰素诱生剂口含片 Download PDF

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CN1261161C
CN1261161C CN 200310110892 CN200310110892A CN1261161C CN 1261161 C CN1261161 C CN 1261161C CN 200310110892 CN200310110892 CN 200310110892 CN 200310110892 A CN200310110892 A CN 200310110892A CN 1261161 C CN1261161 C CN 1261161C
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Abstract

本发明的复方干扰素诱生剂口含片，涉及医学生物工程技术领域，特别是细胞生物工程中的内源性干扰素诱生剂。旨在提供一种疗效好、剂量小、副作用小、应用广阔、能诱导人体产生内源性干扰素的口含片。本口含片每片含有新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗10～120个血凝单位、黄芪1～2000mg、甘草甜素1～1000mg、辅料和稳定剂，上述辅料是乳糖5～20mg、淀粉30～45mg、糊精10～20mg和硬脂酸镁0.15～0.25mg中的至少三种，上述稳定剂是人血清白蛋白2～6mg、鸡蛋清蛋白3～6mg、甘露醇3～8mg和聚乙二醇3～6mg中的至少二种。适用于预防非典型肺炎的流行和防治呼吸道病毒性传染病，并对各种肿瘤及乙型、丙型肝炎患者有辅助治疗作用。

Description

复方干扰素诱生剂口含片
技术领域
本发明涉及医学生物工程技术领域。特别是细胞生物工程中内源性干扰素诱生剂。
背景技术
干扰素系统是生物体内普遍存在的一个系统，它是机体自身产生的一种抵抗外来病毒入侵，维持机体或细胞自我稳定的防御性物质。抑制病毒复制和繁殖，是干扰素的一个最基本最普遍的特性，它几乎对所有引起人类致病性病毒均有效。在病毒感染过程中，产生干扰素是一种普遍现象，一种病毒感染所产生的干扰素，能对多种病毒产生抵抗性。
由于干扰素具有广谱的抗病毒和免疫调节应答等多种生物学效应，现已有40多个国家批准使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，产品销售额居医药首位。已有的干扰素制剂都是外源性干扰素，主要有用基因工程生产的α2a，α2b，α1b和自然干扰素的白细胞干扰素及淋巴母细胞干扰素。外源性干扰素，生产工艺复杂，来源受限制，成本高，价格贵，副反应大，使用不方便。
在机体感染病毒后会自身产生内源性干扰素，它具有干扰素的全部生物活性和功能。内源性干扰素与同类产品外源性干扰素相比，具有来源不受限制，亚型全，糖基化，性能稳定，抗原性较强，疗效好，无毒副作用等优势。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种疗效好、剂量小、副作用小、制备容易、成本低、价格低廉、应用广阔的能诱导人体产生内源性干扰素的复方干扰素诱生剂口含片。
本发明采用新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗作为主诱导剂，中药黄芪，甘草甜素作为辅助诱导剂，辅料，稳定剂组成复方干扰素诱生剂来实现其目的。
本发明的复方干扰素诱生剂口含片，每片含有新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗10～120个血凝单位、黄芪1～2000mg、甘草甜素1～1000mg、辅料和稳定剂，上述辅料是乳糖5～20mg、淀粉30～45mg、糊精10～20mg和硬脂酸镁0.15～0.25mg中的至少三种，上述稳定剂是人血清白蛋白2～6mg、鸡蛋清蛋白3～6mg、甘露醇3～8mg和聚乙二醇3～6mg中的至少二种。其中：
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为10～40血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～60血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为60～100血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为5～10mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为10～15mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为15～20mg，甘草甜素为1～4mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为4～6mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为6～8mg。
可以是新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为8～10mg。
1.本发明中各组份的特性：
1.1.新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗，在本发明中作为主诱导剂。
1.1.1诱生a干扰素能力最强，该毒株是从新城疫病毒株中筛选出的一株弱毒株，是世界公认的最佳干扰素诱生剂，我国早已批准该毒株用于人白细胞干扰素大规模生产。
1.1.2安全性好：该病毒属付粘液病毒，自然宿主是鸡和鸭，对人无致病性，即是野生型病毒，对人致病性也很弱，偶尔可能引起结膜炎和咽喉炎。
1.1.3我国早已用该减毒株，生产新城疫病毒活疫苗，用于预防鸡的新城疫病毒在鸡群中的流行，取得良好效果。
1.1.4制备容易来源方便，可用鸡胚尿囊液或鸡胚细胞大规模培养繁殖制备病毒，而且工艺成熟。
1.1.5新城疫病毒与冠状病毒，自然宿主都是鸡、鸭等脊柱动物，冠状病毒感染鸡，可引起鸡哮喘的呼吸道病毒感染症状，新城疫病毒感染鸡，可引起鸡瘟，临床症状和病变部位相似，因此推测，可能两者抗原性相似。
目前，已有些动物冠状病毒减毒活疫苗，能有效的预防猪流行性腹泻病毒和传染性支气管炎。因此本发明用新城疫病毒减毒活疫苗预防SARS病的流行，是很有希望的。
1.2.黄芪，本发明中作为辅助诱导剂。
1.2.1黄芪是一种干扰素促诱生剂和诱生剂，黄芪有促病毒在体内诱生干扰素的能力，可增加诱导过程中干扰素的产量达1～5倍。
1.2.2黄芪在细胞培养上，动物及人体内，均有一定的抗病毒作用，并对干扰素系统有明显的刺激作用。
1.2.3.黄芪可以调节体液免疫，可使SigA降低者恢复正常，可以调节细胞免疫促进淋巴细胞转化反应恢复，激活巨噬细胞，促进NK细胞活性。
1.2.4黄芪在人和小鼠体内能诱生r干扰素(r干扰素的免疫调节效应约比α干扰素高10～100倍)。
1.2.5黄芪可预防感冒，可降底发病率50％以上，如黄芪与干扰素联合应用预防感冒可降低发病率达70％以上。
1.3.甘草甜素，本发明中作为辅助诱导剂。
1.3.1现已证实，甘草甜素可调和诸药，具有活化免疫细胞，增强淋巴因子产生，可显著增强NK细胞活性，抑制病毒增殖等效应。
1.3.2甘草甜素在体内可诱生r干扰素，白介素2，并具有类似激素的功能。
1.3.3德国科学家，最近研究证明，甘草甜素，对细胞内的SARS病毒有抑制作用可能有助于人类打击SARS病毒。
日本学者，将甘草甜素与甘氨酸和半胱氨酸制成合剂，叫强力新甘草甜素，在日本广泛用于治疗乙型肝炎。
1.3.4甘草甜素与干扰素联合应用起协调作用。
1.4.辅料：乳糖、淀粉、糊精和硬脂酸镁。
上述乳糖是片剂理想的填充剂，因其在空气中很稳定，可作稳定剂；略带甜味，可作调味并可增加成品的光洁美观性。
上述淀粉，作填充剂、吸附剂、崩解剂和粘合剂。常与糊精、糖粉混合作填充剂，以增加粘合性。
上述糊精，作填充剂、粘合剂，常与淀粉、糖粉混合使用。
上述硬脂酸镁，作润滑剂，润滑性能强并具有良好的附着性，易于颗粒混匀，压片后光滑美观。
1.5.稳定剂：人血清白蛋白、鸡蛋清蛋白、甘露醇和聚乙二醇。
上述人血清白蛋白和鸡蛋清蛋白都是蛋白质，是病毒和干扰素常用的稳定剂(保护剂)，用得最多的是人血清白蛋白。
上述甘露醇属糖醇类，相当于蔗糖的70％左右，因在水中溶解缓慢，故作稳定剂，缓释剂，常与白蛋白混用，作药物的稳定剂。
上述聚乙二醇，可作稳定剂、润滑剂、缓释剂，并可促进片剂完全溶解。
从上所述，本发明的目的在于采用新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗作为主诱导剂，这种诱导剂，诱导能力强，对人无致病性，是一株弱毒株，它能在人体内，诱导大量的内源性干扰素，同时激发机体提高免疫功能。采用中药黄芪，甘草甜素作为辅助诱导剂，它们能促进新城疫病毒，在体内诱导干扰素的产量，并能诱生r干扰素，白介素2等细胞因子和调节机体的体液免疫和细胞免疫功能，中西药结合，联合应用，起到互相协调，共同促进内源性干扰素在人体内大量持久的产生，达到更有效的预防非典型肺炎及呼吸道病毒感染性疾病。
2.本发明的复方干扰素诱生剂口含片的制备，采用通常的空白制粒压片工艺，依次含下列工序：
2.1.将按配比剂量的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗，黄芪、甘草甜素、稳定剂、在灭菌不锈钢盘中混合，用冷冻干燥机冷冻干燥成冻干粉。
2.2.在干烤箱中，于100～105℃温度下，干烤各辅料组份。
2.3.按各辅料组份重量配比称重，在洁净室无菌条件下混合，过80～100目筛，得到混匀的粉末混合辅料软材。
2.4.将辅料软材过12～16目筛，置烘烤室内，在50～80℃温度下，经4～6小时干烤制得含水率为3～5％的空白颗粒。
2.5.将制得的冻干粉与等量空白颗粒，在灭菌不锈钢盘或搅拌机中充分混合，混合物再与剩余的空白颗粒充分混合。
2.6.在4℃冷库或常温下，用压片机直接压片，制成本复方干扰素诱生剂口含片。
本发明中的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗活性效价测定方法，可以用血球凝集方法测定，也可以用细胞感染滴定方法测定(如：细胞病变法、空斑法及红血细胞吸附试验法等)。其测定结果，可换算成相应的血球凝集效价。
3.本发明的复方干扰素诱生剂口含片的临床前试验
3.1.药理学试验
3.1.1.吸收途径试验
用小鼠口腔含服不同剂量的复方干扰素诱生剂口含片。通过试验，找出有效剂量单位。通过口腔含服，胃灌，肌肉注射，皮下注射等不同途径给药，证明口含是复方干扰素诱生剂的最有效途径，同时证明粉末剂型比液体剂型吸收效果更好。
3.1.2.激活小鼠NK细胞(自然杀伤细胞)活性试验
用小鼠口腔含服不同剂量的复方干扰素诱生剂口含片。通过试验应证明，小鼠口含复方干扰素诱生剂后，与对照组相比，可显著激活NK细胞活性。
3.1.3.激活小鼠巨噬细胞活性试验
小鼠口腔含服复方干扰素诱生剂后，可激活小鼠体内巨噬细胞活性，其激活能力应与巨噬细胞激活剂相当，或与对照组有显著差异。
3.1.4.小鼠口腔局部粘膜SigA(分泌型免疫球白蛋A)含量试验
通过试验应证实，口含复方干扰素诱生剂后，对局部粘膜免疫有调节功能，可直接作用于口腔粘膜，显著提高局部分泌型SigA水平。
3.1.5.抗病毒试验
用流感病毒和小白鼠作为模型进行试验。用复方干扰素诱生剂，小鼠口含，每日2次。连续10天，观察药物对动物的保护率。要求达到预防流感病毒的保护率和治疗流感病毒的保护率与对照组相比，均有显著差异。与国家指定的有效抗病毒药物——病毒唑相比，预防效果应优于病毒唑治疗效果应与病毒唑相当。
3.2.安全及毒性试验
3.2.1.小鼠口服复方干扰素诱生剂急性毒性毒性试验
用高于人体剂量的100～200倍给药，观察14天，动物应未呈显急性毒性反应，动物健存，体重应呈正增长，未观察到临床病症，未发现脏器病生理改变，脏器重量与对照组相比无差异。
3.2.2.大鼠口腔含服复方干扰素诱生剂慢性毒性试验
用高于人体剂量的100～200倍给药和高于人体疗程3倍时间，观察动物未呈显慢性毒性反应，动物均应健存，体重应呈正增长，未出现临床症征，脏器无病理改变，脏器重量与对照组相比应无差异。
3.3.内源性干扰素产生曲线试验
该试验是用小鼠做动物模型。小鼠口腔含服复方干扰素诱生剂后，分别在4，12，24，48，72小时和1周2周，取小鼠口腔粘膜分泌液和血清检测干扰素效价，以观察内源性干扰素产生曲线图，预计在服药后4小时，就会产生内源性干扰素，48～72小时，在口腔粘膜和血清中均可查出高水平的干扰素，以后逐渐下降，一般在2周后，就查不出。
4.本发明的复方干扰素诱生剂口含片防治上呼吸道病毒感染性疾病的临床研究
病毒性上呼吸道感染性疾病发病率高波及面广，有多种并发症，特别是2003年在中国暴发流行的SARS病毒几乎都是通过上呼吸道传播的。这些疾病，不仅严重影响人类健康，也影响生产建设和国家安定。然而对这类疾病，至今还没有一种有效的防治药物。
复方干扰素诱生剂口含片，采用减毒的新城疫病毒和中草药黄芪、甘草甜素等组成复方制剂，通过口腔粘膜给药，直接诱导、激活人体产生大量内源性干扰素和抗体，同时激发机体提高免疫功能，增强机体防御病毒侵袭能力，抑制病毒复制，从而消灭病毒，维持机体自身稳定，达到防治上呼吸道病毒性疾病的目的。本发明将复方干扰素诱生剂制成口含片。进行病毒性上呼吸道感染性疾病的预防和治疗效果试验，对该制剂的临床使用价值作出评价。
4.1.研究病种：非典型肺炎(SARS)，流感、感冒，儿童反复上呼吸道感染。参照卫生部发布的《非典型肺炎防治技术方案》和《传染病学》的诊断标准确定。
4.2.病例选择及分组
4.2.1.非典型肺炎(SARS)
选择冬季和早春SARS流行季节之前，在青壮年(15～40岁)的人群中，设口含组与α2b干扰素(对照组)。
4.2.2.流感，感冒：选择流行季节，在工厂，学校等生活条件基本一致的人群中，设口含组和α2b干扰素喷雾剂组(对照组)。
4.2.3.儿童反复上呼吸道感染随机分试验组：选择年龄1～14岁，半年内反复上呼吸道感染3次以上的儿童。分治疗组与对照组。治疗组，根据年龄又分2组：2～4岁组。设对照组。
4.2.4.各期各组病例数的确定及分组方法按《新药审批办法》进行。
4.3.给药方法
4.3.1.预防非典型肺炎(SARS)按以下方法给药：口含片(含病毒40血凝单位，黄芪2mg，甘草甜素2mg)舌下含服，每天1～2片切勿咀嚼或吞下，应将药片含于舌下，给药后5～10分钟左右逐渐溶化，以便口腔粘膜充分吸收。在服药前后30分钟内，不要进食或饮水，连服10天为一疗程。服药期间，不得加用其它抗病毒药物；对照组采用α2b干扰素喷雾剂，每日1～2次鼻腔喷雾，10天为一疗程。
4.3.2.预防和治疗流感，感冒，按以下方法给药：口含片(含病毒20血凝单位，黄芪1mg，甘草甜素1mg)舌下含服，每天，早、晚各一片，切勿咀嚼或吞下，应将药片含于舌下，给药后5～10分钟左右逐渐溶化，以便口腔粘膜充分吸收。在服药前后30分钟内，不要进食或饮水，治疗组连服5天(10片)为一疗程，预防组，连服10天为一疗程。服药期间，不得加用其它抗病毒药物；对照组采用服用板蓝根冲剂，治疗组，日服二次，每次一包连服5天(10包)，预防组连服10日，每日二次，每次一包(20包)为一疗程。
4.3.3.预防及治疗儿童反复上呼吸道感染，按以下方法给药：试验组：患儿发病时，按常规治疗给予消炎、退热，止咳等处理。同时含服干扰素口含片(含病毒20血凝单位，黄芪1mg，甘草甜素1mg)每日早、晚或上、下午各一片，连服10日。对照组：常规治疗，不服用口含片。服药前后抽取静脉血，用免疫荧光法检测T总细胞(CD3 +)，T辅助细胞(CD4 +)，T抑制细胞(CD8 +)。
4.4.观察指标
4.4.1.预防非典型肺炎(SARS)
4.4.1.1.症状与体征
记录发热(＞38℃)和咳嗽，呼吸加速，气促，或呼吸窘迫综合征，肺部哕音，或肺实变体征等情况。
4.4.1.2.实研室检查
白细胞计数应不增加或降低。
4.4.1.3.免疫系统改变
淋巴系统，T细胞首先受到攻击，T4和T8细胞数均显著降低。
4.4.1.4.肺部影像学检查
肺部有不同程度的片状，斑片状浸润性阴影或呈网状改变。
4.4.2.预防和治疗流感，感冒
4.4.2.1.临床观察方法：各病例由专职医务人员负责观察，填写“流感，感冒逐日观察记录表”，上、下午各测体温一次，每次三分钟。症状，体征作“有”，“无”定性记录。
4.4.2.2.实验检查：选择症状典型的病例。采集咽液，鼻咽拭标本和双份血清，按常规方法进行流感病毒分离和抗体测定以验证临床结果的可靠性。
4.4.3.防治儿童反复上呼吸道感染
4.4.3.1.试验组和对照组上呼吸道感染发生的次数和程度，
4.4.3.2.每日上、下午各测体温一次，观察体温变化。
4.4.3.3.服药前后抽取静脉血，用免疫荧光法检测T总细胞(CD3 +)，T辅助细胞(CD4 +)，T抑制细胞(CD8 +)。观察服药后人体免疫系统的变化。
4.5.安全性及疗效判定标准
安全性按《新药评审办法》规定的标准判断，疗效参照“全国防治慢性气管炎工作会议”制定的参考方案，分显效、有效和无效。统计学处理判定预防和治疗效果。
5.本发明的复方干扰素诱生剂口含片对典型病例的防治
复方干扰素诱生剂口含片对儿童反复呼吸道感染防治
儿童反复呼吸道感染，是由病毒感染呼吸道引起的疾病，是儿科常见病，多发病，常与免疫异常有关。用复方干扰素诱生剂口含片，通过口腔粘膜给药，诱导，激活人体内产生大量内源性干扰素，抑制病毒繁殖，同时激发机体免疫功能，从而对儿童反复呼吸道感染性疾病获得良好的预防和治疗效果。
5.1.材料与方法
5.1.1.治疗对象
在儿科门诊或住院就诊的反复呼吸道感染患儿，分治疗组和对照组，两组病例均要求在30例以上，并符合1987年全国反复呼吸道感染诊断标准。要求患儿在半年内反复发病3次以上，发病2天内有发热，咳嗽，流涕，咽充血，肺呼吸音粗等临床症状。
5.1.2.观察方法
两组患儿就诊后，给一般抗生素抗感染，同时给退热，止咳等常规治疗。治疗组加用复方干扰素诱生剂口含片(每片含病毒20血凝单位，黄芪1mg，甘草甜素1mg)，每次1片，每日2次，舌下含化，用药前后30分钟，禁食，禁水，连服10天两组分别于治疗前和治疗后，抽取静脉血。标本在4小时内，用免疫荧光法检测T总细胞(CD3 +)，T辅助细胞(CD4 +)，T抑制细胞(CD8 +)。
5.1.3.观察项目和内容
5.1.3.1.近期疗效：观察治疗组和对照组在退热，止咳的效果有无差异。
5.1.3.2.远期疗效：观察半年以上，两组在发病有无差异。
疗效判断标准为：复发≤2次/半年，症状显著减轻为显效，复发≤3次/半年，症状减轻为有效，否则无效。
5.1.3.3.检测治疗组和对照组CD3 +，CD4 +，CD8 +的变化和差异。
5.1.4.病例选择标准
5.1.4.1.治疗组和对照组的年龄(3～12岁)，性别(男，女)出生地(城市，乡村)应无显著差异。
5.1.4.2.治疗组和对照组患儿的病史(发病年数)、病程(病程天数)，应无显著差异。
5.1.4.3.治疗组和对照组患儿的营养状况(正常，良好，欠佳)，临床特点(发热，咳嗽，流涕，咽红，肺音粗)，周围血象(红细胞，白细胞，中性粒细胞)。两组相比应无显著差异。
5.2.治疗结果
5.2.1.复感儿治疗组，对照组治疗后体温恢复情况
复感儿治疗组，与对照组退热时间作为疗效的客观指标，两组均用腋温，每天2次，随着体温下降，其它症状与体征亦相应改善或消失。两组体温恢复正常时间相比较差异显著。结果见表1。
表1  治疗后体温恢复情况
组别   观察人数(人)   治疗后第1天(％)   治疗后第1.5天体温恢复正常比例(％)   治疗后2天(％)
  治疗组   40   71.6   82.1   100
  对照组   35   39   56.7   63.5
5.2.2.复感儿治疗组，对照组治疗前后T细胞亚群变化
复感儿治疗组含化复方干扰素诱生剂后CD3，CD4明显上升，CD8稍有下降，CD4/CD8比值明显上升，而对照组T细胞亚群改变不明显。结果见表2。
表2  治疗前后T细胞亚群变化
  组别   CD3   CD4   CD8   CD4/CD8
  低于  正正常  常   低于  正正常  常   低于  正正常  常   低于  正正常  常
  治疗组(40人)   治疗前   29    11   9     31   0     10   35    0
  治疗后   15    25   2     38   8     0   2     17
  对照组(36人)   治疗前   31    5   13    23   0     8   36    0
  治疗后   31    5   7     19   0     0   36    0
5.2.3.复感儿远期疗效观察：复感儿治疗组，对照组各观察半年，治疗组的疗效明显优于对照组，两组比较差异显著。结果见表3。
表3  复感儿治疗组，对照组远期疗效(预防效果)
  组别   观察人数   显效   有效   无效
  治疗组   35   31(88.5％)   3(8.5％)   1(2.8％)
  对照组   30   5(16.6％)   14(46.6％)   11(36.6％)
5.3.结论
5.3.1.近期疗效：治疗组体温比对照组体温下降速度快，时间短，治疗组治疗后第1天体温下降至正常者占71.6％，第1.5天体温恢复正常者占82.15％，第2天体温全部恢复正常。
5.3.2.远期疗效：治疗组，总有效率占97.2％，显效率占88.5％，对照组总有效率占63.3％，显效率占16.6％，两组差异非常显著。
5.3.3.对T细胞亚群观察：CD3 CD4，CD4/CD8经治疗后均显著升高而CD8水平却降低。各组免疫学指标均优于对照组。
结果充分说明复方干扰素诱生剂口含片，对反复呼吸道感染患儿具有很好的抗病毒治疗和预防效果并能起到调节免疫功能紊乱的作用。
6.干扰素诱生剂的副作用及避免措施
6.1干扰素诱生剂的副作用
6.1.1毒性反应：大量的动物实验资料指出，应用聚肌胞(poly I:c)诱导干扰素时，产生内源性干扰素的能力是与其毒性密切相连的，其呈现毒性反应的剂量很接近治疗量。
6.1.2发生诱导低反应：体内多次给予干扰素诱生剂时，发生诱导低反应状态，这是干扰素诱导剂的共性，但程度各不相同。
6.1.3致热反应：很多干扰素诱生剂，如病毒，细菌毒素等注入家兔或人体内，有致热反应，体温一过性升高，与制品的纯度无关。
6.1.4胃肠道反应：口服大剂量(6mg/kg以上)梯洛龙诱生剂时，可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。
6.1.5血象改变：大剂量注射细菌脂多糖或合成吡喃共聚物诱生剂时，可引起一过性血细胞和血小板抑制。
6.1.6低血压、休克反应：大剂量注射细菌脂多糖，如灵菌素，可引起低血压、皮肤坏死或休克等毒性反应。
6.1.7神精症状：多次口服大剂量梯洛龙，可引起头晕、失眠或嗜睡等症状。
6.2.本发明为避免副作用而采取的措施
6.2.1选择诱导能力强而毒性低的优良干扰素诱导剂是避免副作用地基础。本发明采用新城疫病毒弱毒株作为主诱生剂，该毒株诱导干扰素能力强而且无毒性。中药黄芪、甘草甜素素具有诱生和促诱生内源性干扰素的作用，本发明作为辅助诱导剂，两种中药都无毒性反应。
6.2.2选择适宜的给药途径和方法是减少副作用的重要关键。粘膜、眼、鼻、皮肤用药，未报导明显的毒副反应。本发明采用口含片剂型，经口腔粘膜途径给药，副作用很少发生。
6.2.3小剂量不同种类的干扰素诱生剂混合使用：根据报导，干扰素诱生剂的毒副作用与用药剂量、次数和时间有关，小剂量间隔用药可避免或减少副作用。不同种类的干扰素诱生剂混合或交义使用，可相互弥补，减少副作用。而且会增加疗效。本发明采用不同种类的三种诱生剂混合使用，中西药结合，而且都是采用小剂量联合用药，副作用极少发生。
6.2.4干扰素诱导的低反应：干扰素诱导剂在动物体内，具有广谱抗病毒活性，这种保护作用与血清中含干扰素水平有重要关系。研究发现，一次给药后，血清干扰素存留时间很短，连续多次给药后，则产生干扰素诱生剂的低反应状态(血清干扰素水平不高)，但仍保持明显的抗病毒作用，而且吞噬功能仍保持增加，不影响保护力，并会增强对病毒的抵抗力。所以认为干扰素诱生剂在体内抗病毒作用与血清干扰素水平不一致，而与其激活巨噬细胞吞噬功能有密切关系。由于本发明采用的主辅诱生剂、小剂量联合用药、口含剂型等措施，所以本发明的复方干扰素诱生剂口含片既安全、又无毒副作用。
本发明与现有技术相比较，具有如下的明显优点和显著效果。
一、本发明中的干扰素，属内源性干扰素，不同于外源性干扰素，它在人和动物体内普遍存在，但水平很低，这种低水平的干扰素，构成了机体对病毒感染的自然屏障。正常细胞在生理状态下，其干扰素系统呈静止状态，不自发产生干扰素，在病毒感染后，可早期产生内源性干扰素，而且量相当大，同时抗病毒作用持续时间比外源性干扰素要长，并且在病毒感染恢复期中起着重要作用。
本发明在复方干扰素诱生剂中含有减毒活病毒或灭活病毒，感染人体后，可很快产生内源性干扰素，同时可激活机体产生特异性免疫应答，包括体液免疫和细胞免疫应答，控制病毒在体内的扩散，从而在病毒感染中起着极其重要的作用。
二、本发明采用的复方干扰素诱生剂，诱生能力强，无毒副反应。
本发明采用中西药结合，组成复方干扰素诱生剂，直接诱导，激活人体内产生大量内源性干扰素和抗体，同时激发机体增强免疫功能，增强机体防御病毒侵袭能力，抑制病毒复制，从而消灭病毒，达到预防和治疗病毒性疾病的目的。
具有抗病毒作用的诱生剂，约有1000多种，但被证明能用于防治的优良干扰素诱生剂，却为数很少。1967年Fiell等发现双股RNA及人工合成的多聚胞(poly I:c)能诱导产生干扰素，为利用内源性干扰素开辟了新路，但这些诱生剂，诱生能力均不强而且呈现毒性反应，其呈现的毒性反应的剂量很接近治疗剂量。
三.本发明为口含片剂型，采用低剂量口腔粘膜途径给药，从而减少了用药剂量和副作用。
用药途径和用药剂型，往往会影响疗效和用药后的反应。对局部病变为主的病毒性疾病，以局部用药为好，药物剂型以片剂为好。
外源性干扰素，在临床应用上，施药手段是通过肌肉注射和皮下注射两种方式，存在以下几个缺点：一是不方便，增加病人痛苦，病人往往不能长期坚持；二是副作用较大，如发烧，神经系统毒性，抑制造血功能及过敏反应等而且随着剂量的加大而副反应加大甚至因严重反应而停止注射；三是剂量大，价格贵，病人难以承受其经济负担。
鉴于注射用药的上述缺点，本发明提供复方干扰素诱生剂的口含片剂型。其作用机理是新城疫病毒感染口腔局部而产生干扰素，干扰素通过口腔粘膜上的干扰素受体而起抗病毒作用的。干扰素受体的存在是干扰素通过细胞发挥其生物功能的一个重要条件。经研究证明，人体内的干扰素受体主要分布在口腔、腭、咽喉及鼻腔粘膜部，实验证明，只要少量的干扰素同上述部位的受体结合，即可将干扰素的生物活性传导到细胞内，继而发挥抗病毒，抗肿瘤及调节免疫功能的作用。实验还证明，干扰素可引起免疫激活，其激活部位，可能也在口腔——咽喉部。口腔给药还有吸收快(1～3分钟)的优点，如将药片含于舌下，则吸收更快，因为舌下粘膜血管丰富，药物易于经血液循环和组织渗透吸收，并且在粘膜表面凝聚有大量的干扰素受体，舌下含化，可引起免疫激活，从而提高干扰素的疗效。另外，局部用药的剂量，往往比全身用药剂量少；其用药剂量仅为全身用药剂量的千分之一。用小剂量的干扰素诱生剂，通过口、咽喉途径给药，刺激局部细胞、淋巴组织，从而触发内部器官的广泛反应，副作用极小。
此外，本发明的口含片剂型，还具有剂量准确、使用方便，体积小、携带、储存、运输方便，且资源丰富、制备简单、能自动化大规模生产、成本低，质量易控制、活性稳定等优点。
本发明本发明的复方干扰素诱生剂口含片，可用于预防和防治多种病毒性疾病及机体免疫功能低下的疾病。如：
1.预防非典型肺炎的流行。
2.预防和治疗流感，感冒等上呼吸道病毒感染性疾病。
3.辅助治疗各种肿瘤患者，乙型和丙型肝炎患者。
通过口腔粘膜给药，诱导、激活人体内产生大量内源性干扰素，同时激发机体免疫功能。达到预防非典型肺炎的流行和呼吸道病毒性传染病的目的。并对各种肿瘤及乙型、丙型肝炎患者有辅助治疗作用。本发明具有资源丰富，制备简单、价格低廉，容易推广应用的优点。
下面，再用实施例对本发明作进一步地说明。
具体实施方式
实施例1
本发明的一种复方干扰素诱生剂口含片，按表4～5配量。按如下步骤进行：
1.先取无菌新城疫病毒减毒活疫苗、黄芪、甘草甜素、稳定剂，混合置于无菌不锈钢盘中，用冷冻干燥机冷冻成主药冻干粉。
2.取各辅料，先在100～105℃烘箱内干烤1小时灭菌后，再取糊精、乳糖、硬脂酸镁，混合均匀后，再与淀粉混合均匀，过80～100目筛制得混合辅料软材，再将辅料软材过12～16目筛在60℃烘箱内干烤4～6小时，制得含水率低于5％的空白颗粒。
3.将主药冻干粉与等量的空白颗粒充分混合，混合物再与剩余的空白颗粒充分混合，以保证混合物中成分均匀。
4.将混和物直接压成10000片，保存于4℃，经量检定，制成本冻干复方干扰素诱生剂口含片。
实施例2
本发明的一种复方干扰素诱生剂口含片，按表4～5配量。按如下步骤进行：
1.先将无菌新城疫病毒灭活成死病毒，再进行超滤浓缩。再取黄芪、甘草甜素、稳定剂，置于无菌不锈钢盘中，充分混合均匀成主药混合物。
2.取各辅料，先在100～105℃烘箱内干烤1小时灭菌后，再取糊精、乳糖、硬脂酸镁，混合均匀后，再与淀粉混合均匀，过80～100目筛制得混合辅料软材，再将辅料软材过12～16目筛在60℃烘箱内干烤4～6小时，制得含水率低于5％的空白颗粒。
3.将主药混合物与等量的空白颗粒充分混合，混合物再与剩余的空白颗粒充分混合，以保证混合物中成分均匀。
4.将混和物直接压成10000片，保存于4℃，经质量检定，制成本复方干扰素诱生剂口含片。
实施例3
本发明的一种复方干扰素诱生剂口含片，按表4～5配量。按通常大规模制片方法制备，其步骤如下：
1.主药处理：先取无菌新城疫病毒减毒灭活疫苗或灭活的死疫苗，进行超滤浓缩处理，经无菌试验合格后备用。
2.辅料、稳定剂处理：将辅料、稳定剂先经100～105℃温度下，干烤1小时，经无菌试验合格后备用。
3.制备空白颗粒：取经步骤2.处理的辅料和稳定剂，于混合机内充分混合后，过100目筛3次，加入40％乙醇，搅拌成软材，过14目筛，经56℃烘烤4～5小时，制成空白颗粒。
4.制备干扰素诱生剂颗粒：用喷雾方法将经处理后的主药与空白颗粒充分混合后于37℃烘烤4～5小时，过18目筛制得含水率低于5％的干扰素诱生剂颗粒。
5.取干扰素诱生剂颗粒，在低温或常温下，用压片机压成片剂，保存于4℃，经质量检定，制成本复方干扰素诱生剂口含片。
表4  本发明各实施例每片口含片的各组份配量
  实施例   主药   辅料(赋形剂)   稳定剂(保护剂)
  病毒(血凝单位)   黄芪(mg)   甘草甜素(mg)   淀粉(mg)   糊精(mg)   硬脂酸镁(mg) 乳糖(mg)   人血清白蛋白(mg)   甘露醇(mg) 聚乙二醇(mg)   鸡蛋清蛋白(mg)
  1   10-40   1-4   1-4   35-40   10-16   0.15-0.25   15-20   2-5   4-8   3-6   3-6
  2   10-60   1-4   1-4   35-40   10-16   0.15-0.25   15-20   2-5   4-8   3-6   3-6
  3   10-100   1-4   1-4   35-40   10-16   0.15-0.25   15-20   2-5   4-8   3-6   3-6
  4   40-80   5-10   1-4   35-45   10-16   0.15-0.25   15-20   2-5   4-8   3-6   3-6
  5   40-80   10-15   1-4   35-45   10-16   0.15-0.25   15-20   4-6   6-8   3-6   3-6
  6   40-80   10-20   1-4   35-45   15-20   0.15-0.25   15-20   4-6   6-8   3-6   3-6
  7   40-80   1-4   4-6   35-45   15-20   0.15-0.25   15-20   4-6   6-10   4-6   4-6
  8   40-80   1-4   4-6   30-35   15-20   0.15-0.25   15-20   4-6   6-10   4-6   4-6
  9   40-80   1-4   6-8   30-35   15-20   0.15-0.25   15-20   4-6   6-10   4-6   4-6
  10   40-80   1-4   8-10   30-35   15-20   0.15-0.25   15-20   4-6   6-10   4-6   4-6
表5  本发明各实施例10000片口含片的各组份配量
  实施例   主药   辅料(赋形剂)   稳定剂(保护剂)
病毒(万血凝单位) 黄芪(g) 甘草甜素(g) 淀粉(g) 糊精(g) 硬脂酸镁(g) 乳糖(g)   人血清白蛋白(g)   甘露醇(g)   聚乙二醇(g)   鸡蛋清蛋白(g)
  11   40   40   20   400   160   2   200   20   80   60
  12   60   30   20   400   160   2   200   20   80   60
  13   100   30   20   400   160   2   200   20   80   60
  14   40   50   40   450   180   2   200   40   80   30   30
  15   40   100   40   450   180   2   150   40   80   30   30
  16   40   200   40   450   180   2   150   40   80   30   30
  17   40   40   80   450   160   2   150   20   100   50   20
  18   60   40   100   450   160   2   150   20   100   50   20
  19   80   200   200   350   180   2   150   40   100   30   30
  20   100   100   100   350   180   2   150   20   100   50   20
  21   40   40   20   400   120   1.5   50   40
  22   60   30   20   400   120   1.5   50   40
  23   100   30   20   400   120   1.5   50   40
  24   40   50   40   400   120   1.5   50   40
  25   40   100   40   450   100   1.5   40   50
  26   40   200   40   450   100   1.5   40   50
  27   40   40   40   450   100   1.5   40   50
  28   80   40   60   350   150   1.5   30   60
  29   80   40   80   350   150   1.5   30   60
  30   80   40   100   350   150   1.5   30   60
  31   40   40   20   400   120   2   30   60   30
  32   60   30   20   400   120   2   30   60   30
  33   100   30   20   400   120   2   30   60   30
  34   40   50   40   400   120   2   40   60   30
  35   40   100   40   450   100   2   40   50   40
  36   40   200   40   450   100   2   40   50   40
  37   40   40   40   450   100   2   40   50   40
  38   80   40   60   350   150   2   50   40   50
  39   80   40   80   350   150   2   50   40   50
  40   80   40   100   350   150   2   50   40   50
  41   40   40   20   400   120   2.5   50   50
  42   60   30   20   400   120   2.5   50   50
  43   100   30   20   400   120   2.5   50   50
  44   40   50   40   400   120   2.5   50   50
  45   40   100   40   450   100   2.5   40   40
  46   40   200   40   450   100   2.5   40   40
  47   40   40   40   450   100   2.5   40   40
  48   80   40   60   350   150   2.5   60   30
  49   80   40   80   350   150   2.5   60   30
  50   80   40   100   350   150   2.5   60   30
  51   40   40   20   400   120   2   40   30
  52   60   30   20   400   120   2   40   30
  53   100   30   20   400   120   2   40   30
  54   40   50   40   400   120   2   40   30
  55   40   100   40   450   100   2   40   30
  56   40   200   40   450   100   2   40   30
  57   40   40   40   450   100   2   40   30
  58   80   40   60   350   150   2   40   30
  59   80   40   80   350   150   2   40   30
  60   80   40   100   350   150   2   40   30

Claims (10)

1.一种复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于每片含有新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗10～120个血凝单位、黄芪1～20mg、甘草甜素1～10mg、辅料和稳定剂，上述辅料是乳糖5～20mg、淀粉30～45mg、糊精10～20mg和硬脂酸镁0.15～0.25mg中的至少三种，上述稳定剂是人血清白蛋白2～6mg、鸡蛋清蛋白3～6mg、甘露醇3～8mg和聚乙二醇3～6mg中的至少二种。
2.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为10～40血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
3.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～60血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
4.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为60～100血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为1～4mg。
5.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为5～10mg，甘草甜素为1～4mg。
6.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为10～15mg，甘草甜素为1～4mg。
7.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为15～20mg，甘草甜素为1～4mg。
8.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为4～6mg。
9.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为6～8mg。
10.根据权利要求1所述的复方干扰素诱生剂口含片，其特征在于其中所说的新城疫病毒减毒活疫苗或新城疫病毒灭活疫苗为40～80血凝单位，黄芪为1～4mg，甘草甜素为8～10mg。
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