[go: up one dir, main page]

CN1259128A - 防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法 - Google Patents

防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN1259128A
CN1259128A CN98805729A CN98805729A CN1259128A CN 1259128 A CN1259128 A CN 1259128A CN 98805729 A CN98805729 A CN 98805729A CN 98805729 A CN98805729 A CN 98805729A CN 1259128 A CN1259128 A CN 1259128A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
leucyl
lactoyl
alkyl
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98805729A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1083445C (zh
Inventor
P·耶施克
A·哈德
G·冯萨姆森希默尔斯特杰纳
N·门凯
G·邦瑟
K·伊穆马
O·萨卡纳卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Bayer AG
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Bayer AG
Publication of CN1259128A publication Critical patent/CN1259128A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1083445C publication Critical patent/CN1083445C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及环状硫代缩肽,特别是18－24连接的环硫代缩肽,及其盐。这些环硫代缩肽具有通式(Ⅰ),其中R1,R4,R7和R10各自独立地代表氢,直链或支链C1－4－烷基,R2,R5,R8和R11各自独立地代表氢,直链或支链C1－8－烷基,C1－8－链烯基,C3－6－环烷基,C3－6－环烷基－C1－2－烷基,芳基－C1－2－烷基,杂芳基－C1－2－烷基,芳基或杂芳基,其各自任选被取代,R9和R10与它们所连接的原子一起代表可以任选被取代的5－或6－元环,R10和R11与它们所连接的原子一起代表可以任选插入氧,硫,硫氧或磺酰基并且可以任选被取代的5－或6－元环,R3和R9各自独立地代表氢,C1－8－烷基或芳基－C1－2－烷基,C3－6－环烷基－C1－2－烷基,R6和R12各自独立地代表氢,直链或支链C1－8－烷基,C1－8－链烯基,C3－6－环烷基,C3－6－环烷基－C1－2－烷基,芳基－C1－2－烷基,杂芳基－C1－2－烷基,芳基或杂芳基,其各自任选被取代,和X1,X2,X3和X4各自独立地代表氧或硫,基团X1,X2,X3和X4中至少一个代表硫是必须的。本发明还涉及本发明的硫代缩肽的旋光异构体和外消旋体。

Description

防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法
本发明涉及环硫代缩肽，特别是18-至24-元环硫代缩肽，其简单制备方法和其防治体内寄生虫的用途。
生物活性肽的优选结构变体包括将酰胺-氧换成硫，因为硫代酰胺基团(Ψ[CSNH])表现出出色的与酰胺基团(CONH)的等排性(参见，例如B.D.B.Sherman等，J.Amer.Soc.112，1990，p.433；M.Kajtar等，四面体(Tetrahedron)42，1986，p.3931；D.J.S.Guthrie等，国际肽蛋白质研究杂志(Int.J.Peptide Protein Res.)28，1986，p.208)。尽管与母体肽有很大的物理相似性，但是还是难以预测该硫代肽的预期的生物效力(参见L.Lankiewics等，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)184，(1)，1992，p.359)。
从文献中得知制备多种内硫代肽的方法。作为例子，可以提到各种激素的硫化作用策略，所述激素是例如神经垂体激素催产素，促甲状腺素释放激素(THR)，生长激素释放肽，和神经肽亮氨酸-脑啡肽和demorphine(参见[1-去氨基，9-硫代-甘氨酸]催产素：W.C.Jones等，J.Amer.Chem.Soc.95，1973，p.5677；硫代-TRH：Zs.Majer等，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)150，1988，p.1017；硫代亮氨酸-脑啡肽：K.Clausen等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1984，785和生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)120，1984，p.305；硫代demorphin：S.Salvadori等，Farmaco Ed.Sc.，39，1984，p.216；硫代-TRH：M.Kruszynski等，Experentia 41，1985，p.1576)。
作者Ried等，Mock等或Bartlett等进一步研究出可能的N-保护的内硫代二肽酯及其盐的合成，Brown等获得了N-保护的内硫代三肽酯的途径(参见Ried等，Angew.Chem.72，1960，p.268；W.L.Mock等生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)102，1981，p.389；1973，P.5677；Bartlett等，J.Amer.Chem.Soc.104，1982，p.5221；P.A.Campbell等，21，1982，p.1608；D.W.Brown等，四面体39，1983，1075)。
与上述制备各种内硫代肽的方法相比，关于包括氨基酸，羟基硫代羧酸和，如果适当，羟基羧酸在内的硫代缩肽的制备知之甚少。
一些氨基酸的硫醇酯的制备及其作为杀昆虫剂和杀螨剂的用途是已知的(参见DE-A2812169，C.A.Henrick等农药科学(Pestic.Sci.)11，(2)，1980，p.224；美国专利4243819，美国专利4231953)。
此外，硫代缩肽PM-93135是已知的，其作为来自小单孢菌菌株(放线菌)的发酵产物分离，并且具有抗细菌活性(参见WO95/277730)。
迄今为止，还没有公开包括氨基酸，羟基硫代羧酸和，如果适当，羟基羧酸作为环构成部分的环硫代缩肽。
具有18-24个成环原子的环缩肽作为防治体内寄生虫的药剂的用途是已知的(参见，例如B.Y.Kodama等，Sci.Reports of Meiji SeikaKai sha 31，1992，p.1-8；EP-A382173；EP-A503538；WO93/19053；WO94/19334；WO95/07272；EP626375；EP626376；EP664297；EP634408；718298)。
因此，本发明提供新的环硫代缩肽和制备环硫代缩肽的方法，所述环硫代溶肽包括氨基酸，羟基硫代羧酸和，如果适当，羟基羧酸作为环构成部分和18-24个成环原子。
包括氨基酸，羟基硫代羧酸和，如果适当，羟基羧酸作为环构成部分和18-24个成环原子的环硫代缩肽作为防治体内寄生虫的药剂的用途也构成本发明主题的部分。
本发明特别提供：
1.通式(I)的环硫代缩肽及其盐
Figure A9880572900091
其中
R1，R4，R7和R10各自独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基，
R2，R5，R8和R11各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
R9和R10与它们所连接的原子一起代表可以任选被取代的5-或6-元环，
R10和R11与它们所连接的原子一起代表可以任选插入氧，硫，亚磺酰(sulfoxy)或磺酰基并且可以任选被取代的5-，6-或7-元环，
R3和R9各自独立地代表氢，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，
R6和R12各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
和
X1，X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，基团X1，X2，X3和X4中至少一个代表硫是必须的，
及其旋光异构体和外消旋体。
2.通过在合适的硫化剂存在下和在合适的稀释剂存在下，将通式(II)的缩肽及其盐硫化制备通式(I)的新的环硫代缩肽及其盐其中R1至R12和X1至X4如第1点中定义。
Figure A9880572900102
其中
R1至R12和X1至X4如第1点中定义。
根据取代基的种类，通式(I)的化合物可以作为不同组成的几何和/或旋光异构体的混合物存在。本发明涉及纯的异构体以及还有异构体混合物。
优选的是包括氨基酸，羟基硫代羧酸和任选地羟基羧酸作为环构成部分和具有24个成环原子的通式(I)的环硫代缩肽及其盐
Figure A9880572900111
其中
R1，R4，R7和R10各自代表直链或支链C1-4-烷基，特别是甲基，
R2，R5，R8和R11各自代表C1-4-烷基，特别是异丁基，
R3和R9各自独立地代表C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特别是苄基，
R6和R12各自独立地代表C1-4-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧羰基甲基，芳基-C1-2-烷基，特别是苄基，合适的取代基包括氢，卤素，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，羟基或带有保护基团的羟基，C1-8-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，C2-4-链烯基氧基，其中杂环还可以被取代的杂芳基-C1-4-烷氧基，硝基，氨基或带有保护基团的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或带有保护基团的氨基-C1-6-烷氧基，N-一-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基，N-甲基氨基-N，N-二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基-磺酰基，磺酰胺基(sulfamidyl)，C3-7-环烷基氨基-C1-6-烷基氨基-磺酰基，C3-7-环烷基氨基-C1-6-烷氧基，C3-7-环烷基氨基-磺酰基，C3-7-环烷基氨基-(其中各环烷基可以作为成环原子含有一个或多个氮原子和另外的氧或硫原子)，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
及其旋光异构体和外消旋体。
通式(I)以一般方式定义了本发明的硫代缩肽及其盐。
本发明的硫代缩肽和其酸加成盐和金属盐配合物具有好的杀体内寄生虫、特别是驱虫作用，并且可以优选在兽药领域使用。
任选被取代的烷基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。例子包括任选被取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基和乙基丁基。
优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
任选被取代的链烯基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链链烯基。例子包括任选被取代的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
优选任选被取代的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
任选被取代的炔烃基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链炔烃基。例子包括任选被取代的乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
优选任选被取代的乙炔基，2-丙炔基或2-丁炔基。
任选被取代的环烷基在通式中其自身或作为基团的部分指优选具有3-10个，特别是3，5或7个碳原子的单环，双环和三环环烷基。例子包括任选被取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2.2.1]庚基，，双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
卤代烷基在通式中其自身或作为基团的部分含有1-4个，特别是1-2个碳原子，并且优选具有1-9个，特别是1-5个相同或不同的卤原子，优选氟，氯或溴，特别是氟和氯。例子包括三氟甲基，三氯甲基，氯代二氟甲基，二氯氟甲基，氯代甲基，溴代甲基，1-氟-乙基，2-氟代乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，五氟乙基和五氟叔丁基。
任选被取代的烷氧基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。例子包括任选被取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基。
任选被取代的烷氧基烷氧基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基烷氧基。例子包括任选被取代的甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基正丙氧基和乙氧基异丙氧基。
任选被取代的烷氧基烷氧基烷氧基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基烷氧基烷氧基。例子包括任选被取代的甲氧基甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基正丙氧基。
任选被取代的卤代烷氧基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。例子包括任选被取代的二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯代二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
任选被取代的烷硫基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。例子包括任选被取代的甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正-丁硫基，异丁硫基，仲-丁硫基和叔-丁硫基。
任选被取代的卤代烷硫基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链卤代烷硫基。例子包括任选被取代的二氟甲硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，氯代二氟甲硫基，1-氟乙硫基，2-氟乙硫基，2，2-二氟乙硫基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
任选被取代的烷基羰基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基羰基。例子包括任选被取代的甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，异丙基羰基，仲丁基羰基和叔丁基羰基。
任选被取代的环烷基羰基在通式中其自身或作为基团的部分指优选具有3-10个，特别是3，5或7个碳原子的单环，双环和三环环烷基羰基。例子包括任选被取代的环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环辛基羰基，双环[2.2.1]庚基羰基，双环[2.2.2]辛基羰基和金刚烷羰基。
任选被取代的烷氧基羰基在通式中其自身或者作为基团的部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。例子包括任选被取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
芳基是例如一核，二核或多核芳基，例如苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，芴基等，但是优选苯基或萘基。
任选被取代的芳基在通式中其自身或者作为基团的部分优选指任选被取代的苯基或萘基，特别是苯基。
任选被取代的芳基烷基在通式中其自身或者作为基团的部分优选指在芳基部分和/或烷基中任选被取代的并且在芳基部分(优选苯基或萘基，特别是苯基)优选具有6或10，特别是8个碳原子，和在烷基部分中具有1-4个、特别是1或2个碳原子的芳基烷基，其中烷基部分是直链或支链的。优选的例子包括任选被取代的苄基和1-苯基乙基。
通式的任选被取代的基团可以带有一个或多个，优选1-3个，特别是1-2个相同或不同的取代基，优选的取代基的例子包括：
优选具有1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基；优选具有1-4个、特别是1或2个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基3优选具有1-5个、特别是1-3个卤原子的卤代烷基，其中卤原子是相同或不同的并且优选是氟，氯或溴，特别是氟和氯，例如二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基；羟基；卤素，优选是氟，氯，溴和碘，特别是氟和氯；氰基；硝基；氨基；每个烷基优选具有1-4个、特别是1或2个碳原子的一烷基-和二烷基氨基，例如甲基氨基，甲基乙基氨基，二甲基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，甲基正丁基氨基；烷基羰基，例如甲基羰基；优选具有2-4个、特别是2-3个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基；具有1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基亚磺酰基；具有1-4个、特别是1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基，例如三氟甲基亚磺酰基；具有1-4个、特别是1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基，例如三氟甲基磺酰基，全氟正丁基磺酰基，全氟异丁基磺酰基；优选具有6或10个芳基碳原子的芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；酰基，芳基，芳基氧基，其又可以带有一个上述取代基，和亚胺甲基残基(-HC＝N-O-烷基)。
这些取代基的数目没有限定，优选1-4个相同或不同的取代基。也可能在相同的原子或环氨基的原子处存在两个相同或不同的取代基。
任选被取代的一-或二烷基氨基在通式中其自身或作为基团的一部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链的烷基。取代的一-或二烷基氨基的例子包括甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二正丙基氨基，二异丙基氨基或二丁基氨基。
任选被取代的一-或二烷氧基烷基氨基在通式中其自身或作为基团的一部分指优选具有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基。取代的一-或二烷氧基烷基氨基的例子包括甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，二(甲氧基甲基)氨基或二(甲氧基乙基)氨基。
合适的环氨基包括具有一个或多个氮原子作为杂原子的杂芳香族或脂肪族环体系，其中杂环可以是饱和的或不饱和的，包括一个环体系或多个稠合的环体系并且任选含有另外的杂原子，例如一个或两个氮，氧和硫等。另外，环氨基还可以存在螺环或桥环体系。形成环氨基的原子数目不限定，例如在一环体系情况下，其含有3-8个原子，而在三环体系情况下含有7-11个原子。
具有一个氮原子作为杂原子的饱和的和不饱和的单环基团的环氨基的例子包括1-氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，1-哌啶基，1，4-二氢吡嗪-1-基，1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基，1，4-二氢吡啶-1-基，1，2，5，6-四氢吡啶-1-基和高哌啶基；具有两个或多个氮原子作为杂原子的饱和的和不饱和的单环基团的环氨基的例子包括1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1，2-二氢-哒嗪-1-基，1，2-二氢嘧啶-1-基，全氢嘧啶-1-基和1，4-二氮杂环庚烷-1-基；具有一个或两个氧原子和1-3个氮原子作为杂原子的饱和的和不饱和的单环基团的环氨基的例子包括噁唑烷-3-基，2，3-二氢异噁唑-2-基，异噁唑-2-基，1，2，3-噁二嗪-2-基和吗啉基；具有一个或两个硫原子和1-3个氮原子作为杂原子的饱和的和不饱和的单环基团的环氨基的例子包括噻唑烷-3-基，异噻唑啉-2-基，硫代吗啉代或二氧代硫代吗啉代；具有饱和的和不饱和的稠合的环基团的环氨基的例子包括吲哚-1-基，1，2-二氢苯并咪唑-1-基和全氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；具有螺环基团的环氨基的例子包括2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基；具有桥杂环基的环氨基的例子包括2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基。
合适的氨基保护基是优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰，己酰基或含有一个(或二个或三个)卤原子的酰基，例如氯乙酰基，溴乙酰基，二氯乙酰基和三氟乙酰基；优选具有1-14个、特别是1-4个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，叔戊氧羰基(Aoc)，己基氧基羰基，甲基磺酰基乙氧羰基，金刚烷基氧基羰基(Adoc)和1-[1-金刚烷基]-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)，氨基甲酰基，芳基酰基，例如苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳基氧基羰基，例如苯氧羰基和萘基氧基羰基，芳基氧基链烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基，芳基乙醛酰基，例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基，具有常见取代基的烷氧羰基，例如苄基氧基羰基(Cbo-或Cbz，Z)，4-甲氧基-苄基氧基羰基，3，5-二甲氧基-苄基氧基羰基，4-苯基偶氮-苄基氧基羰基，苯乙基氧基羰基，硝基-苄基氧基羰基，氯-苄基氧基羰基，α，α-二甲基-3，5-二甲氧基-苄基氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄基氧基羰基(Nvoc)，芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)，取代的或未取代的亚烷基，例如亚苄基，羟基亚苄基，含有单-(或二-或三-)苯基烷基的烷基，例如苄基，苯乙基，二苯甲基或三苯甲基，等等。
合适的羟基保护基是任选被取代的优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基，例如叔丁基，甲基硫基甲基和三甲基甲硅烷基，含有苯基烷基的烷基，例如苄基或二苯基甲基，杂环基，例如四氢吡喃基等等。
合适的硫醇保护基是任选被取代的优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基，例如乙酰氨基甲基和氯代乙酰氨基甲基，含有苯基烷基的烷基，例如苄基，4-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基和吡啶基-二苯基甲基等等。
上面进一步提到的保护基团具有肽化学中已知的临时保护化合物的氨基，羟基或硫醇基团的功能。
特别优选的是通式(I)的化合物及其盐
Figure A9880572900181
其中
R1，R4，R7和R10各自代表C1-4-烷基，特别是甲基，
R2，R5，R8和R11各自代表C1-4-烷基，特别是异丁基，
R3和R9各自代表C1-4-烷基，特别是甲基，
R6和R12各自独立地代表C1-4-烷基，特别是甲基，杂芳基-C1-2-烷基，特别是苯并噻唑-2-基-甲基，烷氧羰基甲基，特别是二苯基甲氧羰基甲基和代表任选被取代的苄基，其中可能的取代基包括氢，卤素，特别是溴，氟，氯或碘，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，特别是甲基，羟基或带有保护基团的羟基，C1-8-烷氧基，特别是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，辛基氧基或三苯基甲氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，特别是2-甲氧基乙氧基，C2-4-链烯基氧基，特别是烯丙基氧基，其中杂环还可以被选自C1-4-烷基，特别是甲基，异丙基，仲丁基和异丁基，C3-6环烷基，特别是环丙基和环己基，卤素，特别是氯，溴，氟或碘的取代基取代的杂芳基-C1-4-烷氧基，特别是呋喃-2-基-甲氧基，呋喃-3-基-甲氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-吡啶基-甲氧基，5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，噻唑基-甲氧基和四唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基或带有保护基团的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或带有保护基团的氨基-C1-6-烷氧基，特别是氨基乙氧基，N-一-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-N-甲基氨基-乙氧基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是N，N-二乙基氨基-甲氧基，2-N，N-二甲基氨基-乙氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-烷基氨基，特别是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特别是二甲基氨基或二乙基氨基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)C1-6-烷氧基，特别是2-N-吗啉代-乙氧基，2-N-哌啶基-乙氧基，吡咯烷子基甲氧基，C3-7-环烷基氨基-(其可以含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子作为成环原子)，特别是N-吗啉代，N-硫代吗啉代，1-哌啶基，C3-7-环烷基氨基-(其可以含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子作为成环原子)磺酰基，特别是N-吗啉代-磺酰基，N-硫代吗啉代磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲基-1-哌嗪基)-磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基-1-哌嗪基)-磺酰基，N1-咪唑基-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子和另外的氧或硫原子)-C1-6-烷基氨基磺酰基，特别是2-(N-吗啉代)-乙基氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特别是二乙基氨基磺酰基，磺酰胺基，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
及其旋光异构体和外消旋体。
非常特别优选的是通式(I)的化合物及其盐
Figure A9880572900201
其中
(a)
R1，R4，R7和R10代表甲基，
R2，R5，R8和R11代表异丁基，
R3和R9代表甲基，
R6代表未取代的苄基，
R12代表取代的苄基，
其中，苯环对位上的可能的取代基包括氢，C1-8-烷氧基，特别是甲氧基，叔丁氧基，杂芳基-C1-4-烷氧基，特别是呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是N，N-二乙基氨基-甲氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特别是二甲基氨基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特别是2-N-吗啉代-乙氧基，C3-7环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)，特别是N-吗啉代，N-硫代吗啉代，1-哌啶基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)磺酰基，特别是N-吗啉代-磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基-1-哌嗪基)-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特别是二乙基氨基磺酰基，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
或者
(b)
R1，R4，R7和R10代表甲基，
R2，R5，R8和R11代表异丁基，
R3和R9代表甲基，
R6和R12各自代表相同取代的苄基，
其中，苯环对位上的可能的取代基包括氢，C1-8-烷氧基，特别是甲氧基，叔丁氧基，杂芳基-C1-4-烷氧基，特别是呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是N，N-二乙基氨基-甲氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特别是二甲基氨基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特别是2-N-吗啉代-乙氧基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)，特别是N-吗啉代，N-硫代吗啉，1-哌啶基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)磺酰基，特别是N-吗啉代-磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基1-哌嗪基)-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特别是二乙基氨基磺酰基，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
及其旋光异构体和外消旋体。
最特别优选的是通式(I)的化合物及其盐
Figure A9880572900231
其中
(a)
R1，R4，R7和R10代表甲基，
R2，R5，R8和R11代表异丁基，
R3和R9代表甲基，
R6代表未取代的苄基，
R12代表取代的苄基，
其中，苯环对位上的可能的取代基包括氢，C1-8-烷氧基，特别是叔丁氧基，杂芳基-C1-4-烷氧基，特别是呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特别是二甲基氨基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特别是2-N-吗啉代-乙氧基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)，特别是N-吗啉代，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
或者
(b)
R1，R4，R7和R10代表甲基，
R2，R5，R8和R11代表异丁基，
R3和R9代表甲基，
R6和R12各自代表相同取代的苄基，
其中，苯环对位上的可能的取代基包括氢，C1-8-烷氧基，特别是叔丁氧基，杂芳基-C1-4-烷氧基，特别是呋喃-2-基-甲氧基，四氢呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特别是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特别是二甲基氨基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特别是2-N-吗啉代-乙氧基，C3-7-环烷基氨基-(其可以作为成环原子含有一个或多个氮原子以及另外氧或硫原子)，特别是N-吗啉代，和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫。
本发明使用的通式(I)的硫代缩肽另外含有一个或多个手性中心，因此可以以纯的立体异构体存在或者是对映体和非对映体的各种混合物的形式，如果需要其可以以常规方法分离或者也可以通过结合使用立体化学纯起始物进行立体选择反应来制备。
但是，优选使用本发明通式(I)的化合物及其盐的光学活性立体异构体形式。特别优选的是使用由作为环构成部分的(S)构型(L-型)的氨基酸和(R)构型(D-型)的羟基羧酸组成的那些环缩肽。
因此，本发明提供了用于防治体内寄生虫，特别是在医药和兽药领域用的纯的对映体和非对映体以及其混合物。
通式(I)的硫代缩肽的合适的盐包括常规的无毒盐，即与各种碱的盐和与加入的酸的盐。优选的是无机碱的盐，例如碱金属盐，例如钠盐，钾盐或铯盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐，有机碱和无机胺的盐，例如三乙基铵盐，二环己基铵盐，N，N’-二苄基亚乙基二铵盐，吡啶鎓盐，甲基吡啶鎓盐或乙醇铵盐，无机酸的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，二氢硫酸盐，三氢硫酸盐，或磷酸盐，有机羧酸或无机磺酸的盐，例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，碱性氨基酸的盐，例如精氨酸盐，天冬氨酸盐或谷氨酸盐等等。
具体地，可以提到下面具有24个成环原子的环缩肽：
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四唑-5-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-吗啉代乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-吗啉代乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-吗啉代乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-吗啉代乙氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基-磺酰基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基磺酰基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基-磺酰基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基磺酰基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-吗啉代甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-吗啉代甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，
环[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]。
通式(I)的化合物是新的，其可以例如通过上述方法制备。
出人意料地，通过硫化一个或多个酰胺基团可以从相应的通式(II)的缩肽获得通式(I)的新的硫代缩肽。
下面，通过选择的实施例详细说明本发明的方法(也参见制备实施例)。
如果，例如，在方法2中，使用环缩肽，环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(PF1022A)作为用于硫化作用的通式(II)的化合物和“Lawesson’s Reagent”用作硫化试剂，则生成环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)(参见反应式I)。
反应式I
Figure A9880572900331
LR：Lawesson’s Reagent
如果，在方法2的另一个实施方案中，使用环缩肽环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(PF1022A)作为通式(II)的化合物和“Belleau’s Reagent”用作硫化试剂，则选择性生成环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(参见反应式II)。
反应式II
Figure A9880572900341
BR：Belleau’s Reagent
在实施该方法中需要用作起始物的化合物以一般方式通过式(II)定义。在该结构式中，已经与描述本发明式(I)的物质相关提到的作为这些取代基的优选取代基的那些基团优选代表R1至R12。
一些用作起始物的环缩肽是已知的并且可以通过文献已知方法通过发酵或者全合成来制备[参见环八缩肽的发酵：PF1022A：EP-A(欧洲公开说明书)3821173中的从Mycelia sterilia(FERM BP-2671；先前名称为FERM P-10504)发酵；T.Sasaki et al抗生素杂志(J.Antibiotics 45)，1992，p.692；US Pat.5 116 815；EP-A(欧州公开说明书)503 538；Y.Kodama et al.，Sci.Reports of Meiji SeikaKaisha 31，1992，p.1-8，从相同文献中摘取：PF 1022B，PF 1022C和PF 1022D；JP Pat.5170 749；PF 1022E：JP Pat.6 184 126；未公开的PCT申请PCT 965190；环八缩肽的全合成：JP-Pat.5 229 997；JP Pat.5 320 148；Makoto Ohyama et al.，生物科学生物技术生物化学(Biosci.Biotech.Biochem.)，58(6)，1994，p.1193；MakoiKobayashi et al.，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.46，1994，p.67；Stephen J.Nelson et al.，抗生素杂志(J.Antibiotics)47(11)，1994，p.1322；J.Scherkenbeck et al.四面体(Tetrahedron)51(31)，1995，p.8459(PF 1022A)；B.H.Lee四面体通讯(TetrahedronLett.)38(5)，1997，p.757；WO 93/19 053；EP-A(欧州公开说明书)634 408；WO 94/19 334；WO 95/07 272；EP-A(欧州公开说明书)626 375；EP-A(欧州公开说明书)626 376；EP-A(欧州公开说明书)664 297；EP 718 293；WO 96/11945；WO 97/11 064以及WO 97/09 331和WO 97/02 256。
文献中描述了大量不同的硫化剂，例如硫化氢(H2S)，硫化氢/氯化氢(H2S/HCl)，过硫化氢/氯化氢(H2S2/HCl)，二-(二乙基铝)硫化物[(Et2Al)2S]，聚合的乙基铝硫化物[(EtAlS)n]，二硫化硅(SiS2)，三硫化二硼(B2S3)，五氯化磷/三硫化二铝/硫酸钠(PCl5/Al2S3/Na2SO4)，硫化钠/硫酸(Na2S/H2SO4)，五硫化二磷(P2S5)，五硫化二磷/吡啶(P2S5/Py)，二乙基硫代氨基甲酰氯，五硫化二磷/三乙胺(P2S5/NEt3)，五硫化二磷/正丁基锂(P2S5/n-BuLi)，五硫化二磷/碳酸氢钠(P2S5/NaHCO3；“Scheeren’s Reagent”，生成Na2+[P4S10O]2-)，五硫化二磷/甲醇(P2S5/MeOH)，SCN-CO-OEt，PSClx·(NMe2)3-x(x＝0-3)，双(三环己基锡)硫化物/三卤化硼[(C6H11)3Sn]S2+BX3(X＝Cl，F)，EP0280867(1988)，双(1，5-环辛烷二基硼基)硫化物[(9-BBN)2S]作为硫化剂或者作为五硫化磷取代基2，4-双-(甲硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物“Davy-Reagent Methyl”(DR-Me)，2，4-双(乙硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物“Davy Reagent Ethyl”(DR-Et)，2，4-双-(对-甲苯基硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物，“DavyReagent p-Tolyl或Heimgartner Reagent”(DR-T)，2，4-双-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Belleau’s Reagent(BR)”，2，4-双-(4-苯基硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan，2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Lawesson’s Reagent(LR)”(参见Davy Reagent：H.Heimgartner et al.，Helv.Chim.Acta70，1987，p.1001；Belleau’s Reagent：四面体(Tetrahedron)40，1984，p.2047；四面体(Tetrahedron)40，1984，p.2663；四面体通讯(Tetrahedron)24，1983，p.3815；I.Thomson et al.，(有机分成)(Org.Synth.)62，1984，p.158及其中所引用文献；D.Brillon Synthetic Commun.20(19)，1990，p.3085及其中所引用文献；寡肽的选择性硫化：K.Clausen etal.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1984，785；O.E.Jensen et al.，四面体(Tetrahedron)41，1985，p.5595；Reviews on“Lawesson’sReagent，(LR)”：R.A.Cherkasov et al.，四面体(Tetrahedron)41，1985，p.2567；M.P.Cava et al.，四面体(Tetrahedron)41，1995，p.5061；硫化二硼：Liebigs Ann.Chem.1992，p.1081及其中所引用文献；Metzner et al.有机合成中的硫化剂，B.Harcourt：London1994，Academic Press，p.44-45)。
或者，反应顺序可以是例如用R3O+BF4 -(R：-甲基，乙基)(H.Meerwein等，Justus Liebigs Ann.Chem.641，(1961)p.1)，接着中间体与无水NaSH(R.E.Eibeck，Inorg.Syn.7，(1963)p.128)反应，就地生成chloroiminium盐，接着与四硫代钼酸盐、特别是苄基三乙基铵四硫钼酸盐[(Ph-CH2-NEt3)2MoS4](四面体通讯36(45)，1995，p.8311)或六甲基二硅硫烷(TMS2S)(TMS：三甲基甲硅烷基；P.L.Fuchs等，有机化学杂志(J.Org.Chem)59，1994，p.348)。
实施本发明方法2时优选的硫化剂是磷试剂，例如例如五硫化二磷(P2S5)，五硫化二磷/吡啶(P2S5/Py)，五硫化二磷/三乙胺(P2S5/NEt3)，五硫化二磷/碳酸氢钠(P2S5/NaHCO3；“Scheeren’sReagent”)，或者特别是没有外消旋作用的2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(LR：Lawesson’sReagent)(K.Clausen，M.Thorsen，S.O.Lawesson Tetrahedron 37，1981，p.3635)2，4-双-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Belleau’s Reagent(BR)”或2，4-双-(4-苯基硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan。
一般情况下，在稀释剂存在下进行本发明方法是有利的。稀释剂的量应有利地使得反应混合物在整个反应期间保持容易搅拌。进行本发明方法合适的稀释剂是所有惰性有机溶剂。
例子包括：卤代烃，特别是氯代烃，例如四氯乙烯，四氯乙烷，二氯丙烷，二氯甲烷，二氯丁烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烷，三氯乙烯，五氯乙烷，二氟苯，1，2-二氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯苯，氯甲苯，三氯苯；醇类，例如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇；醚类，例如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，正丁基醚，茴香醚，苯乙醚，环己基甲基醚，二甲基醚，二乙基醚，二丙基醚，二异丙基醚，二正丁基醚，二异丁基醚，二异戊基醚，乙二醇二甲基醚，四氢呋喃，二噁烷，二氯二乙基醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺类，例如三甲基胺，三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，N-甲基-吗啉，吡啶和四亚甲基二胺，硝基烃，例如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基苯，氯硝基苯，邻-硝基甲苯；腈类，例如乙腈，丙腈，丁腈，异丁腈，苄腈，间-氯苄腈和化合物例如四氢噻吩二氧化物和二甲亚砜，四亚甲基亚砜，二丙基亚砜，苄基甲基亚砜，二异丁基亚砜，二丁基亚砜，二异戊基亚砜；砜类，例如二甲基砜，二乙基砜，二丙基砜，二丁基砜，二苯基砜，二己基砜，甲基乙基砜，乙基丙基砜，乙基异丁基砜和戊亚甲基砜；脂肪族，脂环族或芳香族烃，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷和工业烃，例如具有沸点范围在例如40℃-250℃的各成分的石油溶剂，甲基·异丙基苯，沸点范围在70℃-190℃的汽油馏分，环己烷，甲基环己烷，石油醚，石油英，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯；酯类，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯和碳酸二甲酯，碳酸二丁酯，碳酸亚乙酯；酰胺，例如六甲基磷酸三酰胺，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷，N-甲基-己内酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶，辛基吡咯烷酮，辛基己内酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲酰基-哌啶，N，N’-1，4-二甲酰基哌嗪；酮类，例如丙酮，苯乙酮，甲基乙基酮，甲基丁基酮。
本发明方法当然也可以在提到的溶剂和稀释剂的混合物中进行。
要使用的稀释剂取决于在各种情况下使用的硫化剂。
但是，用于硫化作用的优选稀释剂是芳香烃，例如苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯或二甲苯；醚类，例如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，茴香醚，苯乙醚，环己基甲基醚，四氢呋喃或二噁烷。
在合适的硫化剂例如2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(LR：Lawesson’s Reagent)，2，4-双-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“BR：Belleau’s Reagent”或2，4-双-(4-苯硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan存在下在一种上述稀释剂中通过通式(II)的缩肽反应进行方法2的硫化作用。
反应时间自10分钟至72小时。反应在-10℃和+200℃之间的温度下，优选在0℃和+150℃之间，特别优选在+10℃和+130℃之间，或者在合适的稀释剂的沸点温度进行。反应通常在大气压下进行。反应优选在大气压或者最高15巴的压力下进行，并且如果需要在惰性气体(氮气或氦气)下进行。
在实施本发明方法2时，对于通式(II)的化合物中存在的每一个酰胺羰基一般使用0.5-3.5摩尔，优选1.0-2.5摩尔硫化剂。
硫化作用完全后，冷却整个反应混合物，从沉淀的硫化剂分离出，而且，如果适当，进行洗涤。获得的产物可以以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析进行纯化(也参见制备实施例)。
使用该方法，可以从具有(S)和(R)构型(或者L和D构型)的各个构成部分获得硫代缩肽，同时保留原来起始物的构型。
上述变化方法中的“惰性溶剂”在各种情况下是在各自的反应条件下是惰性的但是在所有想得到的反应条件下不必需是惰性的溶剂。
本发明活性化合物适于防治人和畜牧业和家畜饲养，农业生产家禽，饲料，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物，和宠物所遇到的病原体体内寄生虫，并且对于温血动物有低毒性。它们对抗性和一般敏感性品种并对害虫发育的所有或一些阶段有活性。通过防治病原体体内寄生虫，以减少疾病，避免家畜死亡并且避免产品量的减少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生产中)，因此通过使用本发明活性化合物可以实现更经济更简单的动物的喂养。病原体体内寄生虫包括绦虫属(Cestodes)，Trematodes，线虫属(Nematodes)和棘头虫属(Acantocephales)，特别是：
假叶目(Pseudophyllidea)例如裂头绦虫属(Diphyllobothriumspp.)，裂头绦虫属(Spirometra spp.)，裂首绦虫属(Schistocephalus spp.)，舌状绦虫属(Ligula spp.)，沟槽绦虫属(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp.。
圆叶目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoidesspp.)，拟裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)，副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)，蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)，燧体绦虫属(Thysanosmsa spp.，Thysaniezia spp.)，无卵黄线绦虫属(Avitellina spp.)，斯泰绦虫属(Stilesia spp.)，锡带绦虫属(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特绦虫属(Bertiella spp.)，带绦虫属(Taenia spp.)，棘球绦虫属(Echinococcus spp.)，Hydratigera spp.戴维绦虫属(Davainea spp.)，瑞利绦虫属(Raillietina spp.)，膜壳绦虫属(Hymenolepsis spp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl spp.，双睾绦虫属(Diorehisspp.)，Dipylidium spp.，Joyeuxiella spp.，Diplopylidium spp.。
单殖亚纲(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指环虫属(Dactylogyrus spp.)，多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
复殖亚纲(Digenea)，例如双穴吸虫属(Diplostomum spp.)，茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)，血吸虫属(Schistosomaspp.)，毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)，鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)，澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)，巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)，短咽吸虫属(Brachylaima spp.)，棘口吸虫属(Echinostoma spp.)，棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸虫属(Echinochasmusspp.)，寡肉吸虫属(Hypoderaeum spp.)，肝片吸虫属(Fasciolaspp.)，Fasciolides spp.，姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)，环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)，盲腔属(Typhloccelum spp.)，同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)，杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)，殖盘吸虫属(Cotylphoron spp.)，巨盘吸虫属(Gigantocotylespp.)，菲策吸虫属(Fischoederius spp.)，腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)，背孔吸虫属(Notocotylus spp.)，下弯吸虫属(Catatropis spp.)，斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)，前殖吸虫属(Prosthogonismus spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)，盘吸虫属(Eurytrema spp.)，隐孔吸虫属(Troglotrema spp.)，并殖吸虫属(Paragonimus spp.)，肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)，小叶吸虫属(Nanophyetus spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)，Clonorchis spp.，次睾吸虫属(Metorchis spp.)，Heterophyesspp.，Metagonimus spp.。
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭虫属(Trichuris spp.)，毛细线虫属(Capillaria spp.)，Trichlomosoides spp.，毛线虫(Trichinellaspp.)。
小杆亚纲(Rhabditia)，例如Micronema spp.，类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
圆线目(Strongylida)，例如圆线虫(Stronylus spp.)，三齿线虫(Triodontophorus spp.)，食道齿线虫属(Oesophagodantusspp.)，毛线线虫属(Trichonema spp.)，Gyalocephalus spp.，Cylindropharynx spp.，杯口线虫属(Poteriostomum spp.)，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，夏柏线虫属(Chabertia spp.)，肾线虫属(Stephanurus spp.)，Acylostoma spp.，弯口线虫属(Uncinariaspp.)，Bunostomum spp.，球头线虫属(Globocephalus spp.)，比翼线虫属(Syngamus spp.)，杯口线虫属(Cyathostoma spp.)，后圆线虫属(Metastrongylus spp.)，网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)，缪氏线虫属(Muellerius spp.)，原圆肺虫(Protostrongylus spp.)，Neostrongylus spp.，囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)，肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)，尖尾线虫属(Spicocaulus spp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，环棘属(Crenosoma spp.)，Paracrenosoma spp.，鼠肺线虫属(Angiostrongylus spp.)，Aelurostrongylus spp.，Filaroidesspp.，Parafilaroides spp.，毛圆属(Trichostrongylus spp.)，血矛属(Haemonchus spp.)，奥斯特属(Ostertagia spp.)，马歇尔属(Marshallagia spp.)，古伯属(Cooperia spp.)，细颈属(Nematodirusspp.)，猪圆属(Hyostrongylus spp.)，若剑属(Obeliscoides spp.)，Amidostomum spp.，壶肛属(Ollulanus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾属(Oxyuris spp.)，住肠属(Enterobius spp.)，钉尾属(Passalurus spp.)，管线属(Syphaciaspp.)，无刺属(Aspiculuris spp.)，异刺属(Heterakis spp.)。
蛔虫目(Ascaridia)，例如蛔属(Ascaris spp.)，弓蛔属(Toxascaris spp.)，弓首属(Toxoscaris spp.)，副蛔属(Parascarisspp.)，无饰属(Anisakis spp.)，蛔型属(Ascaridia spp.)。
旋尾属(Spirurida)，例如颚口属(Gnathostoma spp.)，泡翼属(Physaloptera spp.)，雄突属(Thelazia spp.)，筒线属(Gongylonemaspp.)，柔线属(Habronema spp.)，副柔线属(Parabronema spp.)，德拉西属(Draschia spp.)，龙线属(Dracunculus spp.)。
线虫目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副丝虫属(Parafilaria spp.)，丝状属(Setaria spp.)，罗阿属(Loa spp.)，噁丝虫属(Dirofilaria spp.)，Litomosoides spp.，Brugia spp.，吴策属(Wuchereria spp.)，盘尾属(Onchocerca spp.)。
巨吻棘头虫族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘虫属(Moniliformis spp.)，Macracanthorhynchus spp.，前巨睾棘头虫属(Prosthenorchi s spp.)。
家畜和家禽包括哺乳动物，例如牛，马，绵羊，猪，山羊，驴，骆驼，水牛，兔子，驯鹿，鹿，毛皮动物，例如水貂，灰鼠或浣熊，鸟类，例如鸡，火鸡，鸭，或鹅，淡水鱼和海水鱼，例如真鳟，鲤鱼和鳗鲡，爬行动物和昆虫，例如蜜蜂和蚕。
实验室和试验用动物包括金色仓鼠，豚鼠，大鼠和小鼠，狗和猫。
宠物，包括狗和猫。
给药可以起预防性作用以及治疗性作用。
活性物质可以直接给药或者以合适的制剂形式，通过肠内，肠胃外，皮肤，鼻给药处理寄生处或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如条子，盘子，带子，颈圈，耳饰，腿带，笼头或标记物。
本发明活性化合物经肠给药是通过例如以可以口服的粉剂，片剂，胶囊，糊剂，饮用剂，颗粒剂，溶液，混悬剂和乳剂，巨丸剂，含药饲料或饮用水来口服进行的。皮肤施用是例如以浸浴，喷洒，涂敷和点施进行的。肠胃外给药是例如以注射液形式(肌内，皮下，静脉内或腹膜内)或者通过埋入进行的。
合适的制剂包括：
溶液，例如注射液，口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液，用于皮肤或在体腔中使用的溶液，涂敷制剂，凝胶；
用于口服或皮肤给药和用于注射的乳剂和混悬剂；半固体制剂；
其中活性化合物掺入到乳膏基质或者水包油或油包水乳化物基质中的制剂；
固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩液，颗粒剂，丸剂，片剂，巨丸剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形物品。
注射液是静脉内，肌内和皮下给药。
通过将活性化合物溶解于合适的溶剂中，并且如果需要，加入添加剂，例如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂，或防腐剂来制备注射液。将溶液灭菌过滤并倒入容器中。
合适的溶剂包括：生理可接受溶剂，例如水，醇，例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合适，活性化合物也可以溶解于生理可接受的适于注射的植物油或合成油中。
合适的增溶剂包括：有利于活性化合物溶解于主要溶剂或者防止活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化蓖麻油和多乙氧基化脱水山梨糖醇酯。
下面是防腐剂：苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接给药。浓缩液首先稀释到给药浓度后再口服给药。根据上述注射液情况下的说明制备口服液和浓缩液。不需要灭菌过程。
对皮肤施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，泼涂或喷施。这些溶液根据上文有关注射液情况下的说明来制备。
在制备过程中加入增稠剂是有好处的。下面是增稠剂：无机增稠剂，例如膨润土，胶体二氧化硅，一硬脂酸铝，或有机增稠剂，例如纤维素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶被施用到皮肤或平敷到皮肤上或者施用到体腔内。通过向根据对于注射液说明的形成澄清的组合物的溶液中加入一定量的增稠剂，使具有类软膏剂浓度，来制备凝胶。使用的增稠剂是上文指出的增稠剂。
涂敷和点施制剂是将制剂涂敷或泼涂到有限面积的皮肤上的制剂。活性化合物渗透皮肤而在全身起作用。
通过将活性化合物溶解，悬浮在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中或者在合适的为皮肤所耐受的溶剂中乳化，来制备涂敷和点施制剂。如果合适，加入其它助剂，例如着色剂，促吸收剂，抗氧化剂，光稳定剂或增粘剂。
合适的溶剂包括：水，醇类，二醇类，聚乙二醇类，聚丙二醇类，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯类，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚类，例如亚烷基二醇烷基醚，例如二亚丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮类，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烃和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是能溶解或悬浮的并且证明适用于动物的所有着色剂。
促吸收剂的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸异丙酯，壬酸二亚丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。
下面是抗氧化剂：亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的例子是novantisolic acid。
增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸盐或明胶。
乳剂可以口服，皮肤给药或作为注射剂给药。
乳剂可以是油包水型或水包油型。
通过将活性化合物溶解于疏水或亲水相，并且通过借助于合适的乳化剂，用另一相的溶剂将该相匀化，并且如果合适，借助于其它助剂，例如着色剂，促吸收剂，防腐剂，抗氧化剂，光稳定剂，和增粘物质，来制备乳剂。
合适的疏水相(油)包括：石蜡油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的甘油三酯，例如正辛酸/正癸酸甘油二酯，与C8-12链长植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以包含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸甘油一和二酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯，壬酸二亚丙基二醇酯，具有中等链长支链脂肪酸与C16-C18-链长饱和脂肪醇的酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，C12-C18-链长饱和脂肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯，例如人造的鸭尾腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯混合物等。
脂肪醇是例如异十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合适的亲水相包括：水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合适的乳化剂包括：非离子表面活性剂，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐。
合适的其它助剂包括：提高乳剂粘度和稳定性的物质，例如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体二氧化硅，或者所列物质的混合物。
混悬剂可以口服给药，皮肤给药或作为注射剂给药。其通过将活性化合物悬浮于液体赋形剂来制备，如果需要，加入其它助剂，例如湿润剂，着色剂，促吸收剂，防腐剂，抗氧化剂和光稳定剂。
合适的液体赋形剂包括所有均匀溶剂和溶剂混合物。
合适的湿润剂(分散剂)包括上文指出的表面活性剂。
合适的其它助剂包括上文指出的那些助剂。
半固体制剂可以口服给药或皮肤给药。其只是根据其较高的粘度区别于上述混悬剂和乳化剂。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果合适，加入助剂，并且根据需要配制混合物。
合适的赋形剂包括所有的生理可接受固体惰性物质。适于该目的的是无机和有机物质。无机物质是例如普通的盐，碳酸盐，例如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，二氧化硅，粘土，沉积的或胶体二氧化硅，和磷酸盐。
有机物质是例如糖，纤维素，食料和动物饲料，例如奶粉，动物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助剂是上文已经提到的防腐剂，抗氧化剂和着色剂。
其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂，例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，例如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂，例如微晶纤维素。
在制剂中，活性化合物也可以与协同剂或对病原性内寄生物有活性的其它活性化合物以混合物存在。这样的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氢-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制剂含有10ppm至20％重量，优选0.1-10％重量浓度的活性化合物。
使用前稀释的制剂含有0.5-90％重量，优选5-50％重量浓度的活性化合物。
实施例A
体内线虫试验
有泡异刺线虫(Heterakis spumosa)/小鼠
用各种有泡异刺线虫试验性感染小鼠。为了感染小鼠，口服施用90胚胎有泡异刺线虫卵。
经显露前期(Prpatenzzeit)后，在感染后第46天口服和/或腹膜内施用悬浮的活性化合物。
测定药效：
在感染后第54天挑选小鼠。借助显微镜计数结肠和盲肠中寄生虫成虫。剂量组中产生的处理结果与未处理的对照组相比较。
从下面的表中可见试验的活性化合物和有效剂量比例(dosis-effectva)。
  活性化合物实施例序号     有效剂量比例[mg/kg]     减少比例[％]
  PF1022A     50     0
  1     50     100
实施例B
体内线虫试验
Heamonchus contortus/绵羊
在寄生虫的显露前期后处理已用Heamonchus contortus试验性感染过的绵羊。以纯的活性化合物口服和/或静脉内施用活性化合物。
通过定量测定处理前和处理后排泄物排泄的虫卵测定药效。
处理后卵的排泄完全停止意味着虫被抑制或伤害到这样的程度以致于它们不再产生卵(dosis-effectva)。
从下面的表中可以看出试验的活性化合物和有效剂量比例。
    活性化合物实施例序号     有效剂量比例[mg/kg]
    Cyclo(-MeLeu-D-Lae-MeLeu-D-PhLac-)2(PF 1022A)Cyclo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-4-MorPhLac-)2     0.250.05
    136781012     0.100.0250.010.010.010.010.01
D-4-MorPhLac：                          D-4-吗啉代苯基乳酸酯
制备实施例
实施例1
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)
Figure A9880572900461
20ml甲苯中1.0g(1.05mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)PF1022A(参见EP-A382173，美国专利5116815)与1.4g(3.5mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)混合并且在回流温度下搅拌3.5小时。然后将全部反应混合物冷却到0℃并过滤，减压浓缩获得的滤液。获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.46g(理论量的43.6％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)：2.99，3.06，3.26，3.42(4 x-N-Me)；4.86，6.42，6.61(4 x-N-CH2-)；5.31，5.55，5.81，5.89(4 x-O-CH2-)；7.26(苯基1-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)：1013(M+，100)；310(21)；274(30)；198(42).C52H76N4O8S4(1013.4)
实施例2
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)
Figure A9880572900471
类似于实施例1的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.48mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)(参见WO93/19053，EP-A)634408)
0.65g(1.59mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.34g(理论量的63.8％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)：3.04，3.09，3.25，3.50(4 x-N-Me)；4.87，6.38，6.56，6.63(4 x-N-CH2-)；5.31，5.52，5.81，5.91(4 x-O-CH2-)；8.17，7.46(芳基1-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)：1103(M+H，100)；392(38)；177(40)；136(30).C52H74N6O12S4(1103.4)
实施例3
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-)
Figure A9880572900481
类似于实施例1的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.44mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)(参见WO93/19053，EP-A634408)
0.60g(1.48mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.37g(理论量的70.0％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)：3.01，3.08，3.26，3.40(4 x-N-Me)；3.12，3.85(2 x Mor)；4.85，6.42，6.62(4 x-N-CH2-)；5.30，5.55，5.78，5.88(4 x-O-CH2-)；6.81，7.26(芳基-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)：1184(M+H，100)；986(13)；593(32)；392(73)；177(78).C60H90N6O10S4(1183.6)
实施例4
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)
类似于实施例1的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.48mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.64g(1.58mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.14g(理论量的26.6％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)。mp.：120-125℃1H NMR(CDCl3，δ)：3.15，3.21，3.42，3.57(4 x-N-Me)；5.03，6.55，6.78(4 x-N-CH2-)；5.45，5.69，5.89-6.08(4 x-O-CH2-)；7.05-7.60(芳基-H，呋喃基-H)ppm.LC-MS(loop)m/z(％)：1109(M+，2)；1108(3)；370(15)；274(32).C57H80N4O10S4(1109.54)
实施例5
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)
类似于实施例1的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.44mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.58g(1.44mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.12g(理论量的22.7％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)。
1H NMR(CDCl3，δ)：3.01，3.07，3.26，3.41(4 x-N-Me)；4.96(2 x-O-CH2-)；4.86，
6.42，6.62(4 x-N-CH2-)；5.32，5.56，5.78，5.85(4 x-O-CH2-)；6.91-7.44(芳基-H，呋喃基-H)ppm.
LC-MS(酸)m/z(％)：1205(M+，3)；1204(5)；370(41)；198(100).
C62H84N4O12S4(1205.6)
实施例6
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)
Figure A9880572900521
类似于实施例1的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.43mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.57g(1.41mmol)2，4-双-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.16g(理论量的30.9％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)。13C NMR(CDCl3，δ)：34.8，35.2，37.1，39.2(N-Me)；71.8，73.3，75.4(-CH-O-)；40.1，40.6(-CH2-)；62.3，62.5，62.6(-CH-N-)；121.4，122.8，136.9，149.4(＝CH-，Py)；70.7(-CH2-O-)；115.0，130.9(＝CH-，苯基)；203.2，203.4，204.8，205.7(N-C＝S)；168.8，169.5，170.0(-O-C＝O)ppm.1H-NMR(CDCl3，)：3.01，3.19，3.26，3.41(4 x-N-Me)；5.17(2 x-O-CH2)；4.86，6.41，6.64，6.66(4 x-N-CH2-)；5.31，5.75，5.57，5.85(4 x-O-CH2-)；6.91，7.16(苯基-H)，7.24，7.51，7.72，8.59(吡啶基-H)ppm.LC-MS(loop)m/z(％)：1228(M+H，18)；383(58)；224(100).C64H86N6O14S4(1227.68)
实施例7
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)
15ml四氢呋喃中1.0g(1.05mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)PF1022A(参见EP-A382173，美国专利5116815)在0℃与0.26g(0.05mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)混合并且在室温下搅拌18小时。然后将全部反应混合物减压浓缩。获得的粗产物经硅胶柱色谱过两次(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.12g(理论量的11.8％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)：965(M+，100)；200(45).C52H76N4O11S(965.2)
实施例8
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)
类似于实施例7的反应程序进行硫化作用，使用：
0.41g(0.37mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)(参见WO93/19053，EP-A634408)
0.36g(0.73mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)
10ml无水甲苯
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，用环己烷∶丙酮(3∶1)洗脱。得到0.70g(理论量的16.8％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-吗啉代-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)：1135(M+，56)；361(100).C60H90N6O13S(1135.4)Rt(HPLC)：16.53min.
实施例9
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)
Figure A9880572900551
类似于实施例7的反应程序进行硫化作用，使用：
0.50g(0.48mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)(参见WO93/19053，EP-A634408)
0.24g(0.48mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)
10ml无水四氢呋喃
反应混合物在50℃搅拌24小时并减压浓缩。获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，用环己烷∶丙酮(4∶1)洗脱。产物接着再次用制备HPLC(梯度：水/乙腈)纯化，得到16mg(理论量的3.1％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)：1056(M+H，38).C52H74N6O15S(1055.3)Rt(HPLC)：17.38min.
实施例10
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)
Figure A9880572900561
类似于实施例9的反应程序进行硫化作用，使用：
0.41g(0.35mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.52g(1.05mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)
10ml无水四氢呋喃
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(4∶1)洗脱。得到53.9mg(理论量的13.0％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)。13C-NMR(CDCl3，δ)：204.9；205.8 ppm(-NMe-C＝S)/2构象异构体。LC-MS(loop)m/z(％)：1179(M+，100).C64H86N6O13S(1179.5)
实施例11
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基甲氧基)-苯基乳酰基-)
Figure A9880572900571
类似于实施例9的反应程序进行硫化作用，使用：
0.47g(0.41mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.20g(0.41mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)
10ml四氢呋喃
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(4∶1)洗脱。得到130mg(理论量的27.3％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基甲氧基)-苯基乳酰基-)。13C-NMR(CDCl3，δ)：204.9；205.8ppm(-NMe-C＝S)/2构象异构体。LC-MS(酸性)m/z(％)：1158(M+H，100).C62H84N4O15S(1157.4)Rt(HPLC)：17.85min.
实施例12
环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)
类似于实施例9的反应程序进行硫化作用，使用：
0.40g(0.38mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(参见WO97/11064)
0.20g(0.38mmol)2，4-双-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Relleau’s Reagent”)
10ml四氢呋喃
获得的粗产物经硅胶柱色谱(硅胶60-Merck，粒度：0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脱，然后用环己烷∶丙酮(4∶1)洗脱。得到46.1mg(理论量的11.4％)环(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(loop)m/z(％)：1061(M+，100).C57H80N4O13S(1061.3)Rt(HPLC)：17.55min.

Claims (6)

1.通式(I)的环硫代缩肽及其盐
Figure A9880572900021
其中
R1，R4，R7和R10各自独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基，
R2，R5，R8和R11各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
R9和R10与它们所连接的原子一起代表可以任选被取代的5-或6-元环，
R10和R11与它们所连接的原子一起代表可以任选插入氧，硫，亚磺酰或磺酰基并且可以任选被取代的5-，6-或7-元环，
R3和R9各自独立地代表氢，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，
R6和R12各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
和
X1，X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，基团X1，X2，X3和X4中至少一个代表硫是必须的，
及其旋光异构体和外消旋体。
2.制备通式(I)的新的硫代缩肽及其盐、旋光异构体和外消旋体的方法
Figure A9880572900031
其中
R1，R4，R7和R10各自独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基，
R2，R5，R8和R11各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
R9和R10与它们所连接的原子一起代表可以任选被取代的5-或6-元环，
R10和R11与它们所连接的原子一起代表可以任选插入氧，硫，亚磺酰或磺酰基并且可以任选被取代的5-，6-或7-元环，
R3和R9各自独立地代表氢，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，
R6和R12各自独立地代表氢，直链或支链C1-8-烷基，C1-8-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，芳基或杂芳基，其各自任选被取代，
和
X1，X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，基团X1，X2，X3和X4中至少一个代表硫是必须的，
其特征在于：
在合适的硫化剂存在下和在合适的稀释剂存在下，将通式(II)的缩肽及其盐硫化
Figure A9880572900041
其中
R1至R12和X1至X4如上定义。
3.包括氨基酸，羟基硫代羧酸和任选地，羟基羧酸作为环构成部分并且具有24个成环原子的通式(I)的硫代缩肽及其盐
其中
R1，R4，R7和R10代表直链或支链C1-4-烷基，特别是甲基，
R2，R5，R8和R11代表C1-4-烷基，特别是异丁基，
R3和R9各自独立地代表C1-4-烷基或芳基-C1-2烷基，特别是苄基，
R6和R12各自独立地代表C1-4-烷基，杂芳基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧羰基甲基，芳基-C1-2-烷基，特别是苄基，合适的取代基包括氢，卤素，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，羟基或带有保护基团的羟基，C1-8-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，C2-4-链烯基氧基，其中杂环还可以被取代的杂芳基-C1-4-烷氧基，硝基，氨基或带有保护基团的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或带有保护基团的氨基-C1-6-烷氧基，N-一-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，N-甲基氨基-N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基-磺酰基，磺酰胺基，C3-7-环烷基氨基-C1-6-烷基氨基-磺酰基，C3-7-环烷基氨基-C1-6-烷氧基，C3-7-环烷基氨基-磺酰基，C3-7-环烷基氨基-(其中各环烷基可以作为成环原子含有一个或多个氮原子和另外的氧或硫原子)，
和
(i)
X1代表硫，
X2，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(ii)
X2代表硫，
X1，X3和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iii)
X3代表硫，
X1，X2和X4各自独立地代表氧或硫，
或者
(iv)
X4代表硫，
X1，X2和X3各自独立地代表氧或硫，
及其旋光异构体和外消旋体。
4.权利要求1的式(I)的环硫代缩肽防治体内寄生虫的用途。
5.权利要求1的式(I)的环硫代缩肽制备杀体内寄生虫组合物的用途。
6.杀体内寄生虫组合物，其特征在于，含有任选地与常规稀释剂和添加剂混合的权利要求1的式(I)的硫代缩肽。
CN98805729A 1997-04-02 1998-03-20 防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法 Expired - Fee Related CN1083445C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19713626.5 1997-04-02
DE19713626A DE19713626A1 (de) 1997-04-02 1997-04-02 Neue Thiodepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1259128A true CN1259128A (zh) 2000-07-05
CN1083445C CN1083445C (zh) 2002-04-24

Family

ID=7825251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98805729A Expired - Fee Related CN1083445C (zh) 1997-04-02 1998-03-20 防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6265537B1 (zh)
EP (1) EP0973756B1 (zh)
JP (1) JP2001524952A (zh)
KR (1) KR20000076392A (zh)
CN (1) CN1083445C (zh)
AU (1) AU731789B2 (zh)
DE (2) DE19713626A1 (zh)
ES (1) ES2195331T3 (zh)
NZ (1) NZ338102A (zh)
WO (1) WO1998043965A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19828047A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-30 Bayer Ag Substituierte Cyclooctadepsipeptide
DE19926620A1 (de) * 1999-06-11 2000-12-14 Bayer Ag Neue Cycloiminodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
DE19926622A1 (de) 1999-06-11 2000-12-14 Bayer Ag Thermoplastische Formmassen
US6828302B1 (en) 1999-12-08 2004-12-07 Xcyte Therapies, Inc. Therapeutic uses of depsipeptides and congeners thereof
ATE353663T1 (de) 1999-12-08 2007-03-15 Cyclacel Pharmaceuticals Inc Verwendung von depsipeptide und deren analoge als immunosuppressiva zur behandlung von infektionskrankheiten, autoimmunerkrankungen, allergien und hyperproliferativer hautkrankheiten
DE19962145A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
DE19962147A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
CN102558082B (zh) 2004-03-05 2015-09-30 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
DE102008030764A1 (de) 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
SG10202103403SA (en) 2015-05-20 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
NZ743913A (en) 2015-12-28 2019-04-26 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
US11382949B2 (en) 2016-11-16 2022-07-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
AU2018376146A1 (en) 2017-11-29 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft Nitrogenous heterocycles as a pesticide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA781173B (en) 1977-03-21 1979-02-28 Zoecon Corp Novel compositions
US4243819A (en) 1978-02-16 1981-01-06 Zoecon Corporation Substituted amino acids
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
JPH0570366A (ja) * 1991-03-08 1993-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 薬用組成物
ATE211466T1 (de) 1992-03-17 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Depsipeptide, herstellung und anwendung
KR100309091B1 (ko) 1993-02-19 2001-12-28 이치로 키타사토 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317432A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
EP0718293B1 (en) * 1993-09-06 2002-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodepsipeptide compound
DE4401389A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4437198A1 (de) * 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden

Also Published As

Publication number Publication date
HK1029114A1 (zh) 2001-03-23
JP2001524952A (ja) 2001-12-04
EP0973756B1 (de) 2003-03-26
WO1998043965A1 (de) 1998-10-08
ES2195331T3 (es) 2003-12-01
KR20000076392A (ko) 2000-12-26
US6265537B1 (en) 2001-07-24
DE19713626A1 (de) 1998-10-08
DE59807652D1 (de) 2003-04-30
NZ338102A (en) 2001-02-23
AU7038898A (en) 1998-10-22
AU731789B2 (en) 2001-04-05
CN1083445C (zh) 2002-04-24
EP0973756A1 (de) 2000-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1259128A (zh) 防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法
CN1171105A (zh) 二氧代吗啉类化合物防治体内寄生虫的应用、新的二氧代吗啉类化合物及其制备
CN1165338C (zh) 杀体内寄生虫组合物
CN1054851C (zh) 3-芳基吡喃酮衍生物及其制备方法和作为杀虫剂和除草剂的用途
AU2013310074B2 (en) Endoparasite control agent
US9550749B2 (en) Endoparasite control agent and method for using the same
US20140088157A1 (en) Endoparasite control agent
CN1076349C (zh) 去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途
CN1073090C (zh) 1,3,4－噁二嗪衍生物及其作为杀虫剂的应用
HU207066B (en) Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients
CN1053657C (zh) 基于二缩酚酸肽的内寄生虫组合物,新的二缩酚酸肽及其制备方法
US5624897A (en) Cyclic depsipeptides having 18 ring atoms, and their use for combating endoparasites
CN1293664A (zh) 环八缩肽类和其用于防治体内寄生虫的应用
JPH0649045A (ja) ３−アミノ置換イソキサゾール誘導体の内部寄生虫防除用の使用、新規な３−アミノ置換イソキサゾール誘導体、およびその製造方法
EP0590415B1 (de) 1,2,4-Oxadiazolderivate zur Bekämpfung von Endoparasiten
CN1325388A (zh) 氮杂环缩肽及其作为杀寄生虫剂的用途
CN1255923A (zh) 6－取代的1,2,4a,5a,8a,8b－六氢－和1,2,3,4,4a,5a,8a,8b－八氢－6H－吡咯并[3'4'∶4,5]呋喃并[3.2－b]吡啶－8(7H)－酮衍生物及其防治体内寄生虫的用途
CN1045771C (zh) 制备苯并咪唑衍生物的方法
CN1111535C (zh) 用于防治体内寄生虫的四氢吡咯并呋喃并吡啶二酮衍生物及其制备方法和用途
CN1355794A (zh) 环亚氨基缩肽及其在控制体内寄生虫中的应用
HK1029114B (zh) 防治体内寄生虫的硫代缩肽及其制法
CN1307586A (zh) 取代的环八缩肽
HK1028398A (zh) 6-取代的1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-和1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6h-吡咯并[3'4':4，5]呋喃并[3.2-b]吡啶-8(7h)-酮衍生物及其防治体内寄生虫的用途
HK1027965A (zh) 制备杀内寄生虫组合物的方法
HK1028605B (zh) 去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Co-applicant before: Meiji Seika Kaisha, Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: CO-APPLICANT; FROM: MEIJI SEIKA KAISHA,LTD. TO: NONE

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee