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CN1255141A - 具有孕激素活性的5α－孕－16－烯－3β－醇－20－酮3－硫酸酯的盐 - Google Patents

具有孕激素活性的5α－孕－16－烯－3β－醇－20－酮3－硫酸酯的盐 Download PDF

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CN1255141A
CN1255141A CN98804769A CN98804769A CN1255141A CN 1255141 A CN1255141 A CN 1255141A CN 98804769 A CN98804769 A CN 98804769A CN 98804769 A CN98804769 A CN 98804769A CN 1255141 A CN1255141 A CN 1255141A
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Abstract

本发明提供了可用作孕前剂的5α－孕－16－烯－3β－醇－20－酮3－硫酸酯的可药用盐。

Description

具有孕激素活性的5α-孕-16-烯-3β- 醇-20-酮3-硫酸酯的盐
本发明的背景技术
使用基本上纯净且毒性很低的天然雌激素组合物，例如PREMARIN(共轭马雌激素)，已经成为减轻绝经综合征、雌激素不足的妇女中的骨质疏松症/骨质减少症、以及其它与激素有关的病症的症状的优选疗法。经确定，天然雌激素组合物中的雌激素组分一般为雌酮，马烯雌酮，马萘雌酮，17-β-雌二醇，二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(美国专利2834712)。通常用有机酸或无机酸的碱金属盐在6.5-7.5的基本上中性pH下来缓冲或稳定雌激素组合物。脲也已被用作稳定剂(美国专利3608077)。US4154820描述了加入抗氧化剂来稳定合成的共轭雌激素，还描述了用三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH以阻止水解的无效。
其中一种本发明描述的化合物，5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐是PREMARIN(共轭的马雌激素)中的少量组分。
本发明的描述
本发明提供了可用作孕前剂的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮的结构如图式I中的化合物(1)所示。
5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐包括(但不限于)，碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐以及每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。当存在一个以上的烷基时，这些烷基可以相同或不同。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。
本发明的盐优选具有大于1％的纯度。
因为5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐是PREMARIN(共轭马雌激素)中只占少量，本发明还提供了纯度大于1％的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
本发明还提供了基本上由5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐组成的化合物；和基本上由5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
本发明还提供了含有5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的组合物。本发明尤其提供了含有至少1％的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的组合物。一方面，本发明提供了其中含有的唯一孕前剂是5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐组合物。本发明的实施方案包括组合物，其中组合物含有的唯一活性化合物是5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。在这些实施方案中，组合物可以含有其它赋形剂和载体，但是不含有其它任何活性成分。
本发明还提供了用5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮或其3-硫酸酯的可药用盐作为孕前剂的方法。
本发明还提供了制备5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括：
a)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯转化成其可药用盐，
b)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐转化成5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的另外的可药用盐，或
c)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮转化成5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯可通过用适当的碱中和酸来转化成其可药用盐，所述碱例如是碱金属的碳酸盐，碱土金属的碳酸盐，或伯胺、仲胺、叔胺或季铵的碳酸盐。碱金属盐或碱土金属盐可用合适的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂制得。
5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐可通过置换、通过用离子交换树脂处理或通过复分解反应(移位变化)来转化成另外的可药用盐。可用强碱置换弱碱的反应来转化所述盐，例如用合适的碱，如氢氧化物将胺盐转化成碱金属盐或碱土金属盐。例如，三烷基胺盐(如三乙基胺盐)可通过用碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠水溶液处理来转化成碱金属盐，如钠盐。也可以用离子交换树脂进行置换。或者，一种盐可通过复分解反应转化成另一种盐，例如，碱土金属盐如钙盐可置换成碱金属盐。例如，可将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钙盐溶在水中，然后加入例如碳酸钠。不溶的碳酸钙就会沉淀出来，以得到5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐可通过将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮直接转化成5 α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐而制得。此转化可通过将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮与合适的胺三氧化硫配合物(例如三乙胺三氧化硫配合物)反应以提供相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)来实现。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。碱金属盐或碱土金属盐可通过下述方式制备，用合适的碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化锂处理5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮，在原位生成相应的醇盐，然后加入三烷基胺三氧化硫(例如三乙胺三氧化硫配合物)来得到相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。
本发明的化合物可依据如图式I所示制备5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐的方法，由易得原料制得。
例如，依据图式I，在室温下，在合适的溶剂，如四氢呋喃中用1当量或1当量以上的三乙胺：三氧化硫试剂处理5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(1)[P.L.Julian等人在《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)72，5145(1950)中所述]，以获得5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基铵盐(2a)。用氢氧化钠水溶液处理该三乙基铵盐(2a)，以获得5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐(2b)。
图式1
Figure A9880476900061
本发明还提供了通过化学方法制备的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，尤其是按照上述方法制备到的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。本发明还提供了可用这种方法获得的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
本发明的化合物是孕前剂，因此能用作口服避孕药(男性和女性)，能用于激素代替治疗(尤其是与雌激素联合使用)，能用于治疗子宫内膜异位黄体期缺损、良性乳房和前列腺病以及前列腺和子宫内膜癌。本发明的化合物还能用于防止癫痫发作，增强认识能力，治疗阿耳茨海默氏病、痴呆、与绝经有关的血管舒缩症状、以及其它中枢神经系统疾病。本发明的化合物还能用于刺激红细胞生成。
本发明的化合物可单独作为治疗剂使用，或可与其它治疗剂，如其它雌激素、孕激素或和雄激素联合使用。
本发明的化合物可单独给药或与药物载体一起给药，其中活性成分与载体的比例由化合物的溶解性和化学性质、所选的给药途径以及标准的药物惯例确定。药物载体可以是固体或液体。
固体载体可含有一种或多种调味剂，润滑剂，助溶剂，悬浮剂，填充剂，助滑剂，助压剂，粘合剂或片剂崩解剂；还可以是封装材料。在粉剂中时，载体是与分的很细的活性成分混合在一起的很细的固体。在片剂中时，活性成分与具有所需压片特征的载体以适当比例混合，并压成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷，低熔点蜡，和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液剂，悬浮液，乳剂，糖浆剂，酏剂和增压组合物。活性组分可溶解或悬浮在可药用液体载体中，例如水，有机溶剂，二者的混合物，或可药用油或脂肪。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如助溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜味剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，色素，粘度调节剂，稳定剂，或渗透调节剂。用于口服或非肠道给药的液体载体的合适实例包括，水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用在非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它可药用推进剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来给药。无菌溶液还可以静脉注射给药。本发明的化合物也能以液体或固体组合物的形式口服给药。
本发明的化合物能以常规栓剂的形式进行直肠或阴道给药。当通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药时，本发明的化合物可制成能以气雾剂形式使用的水溶液或部分水溶液。本发明的化合物还可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮给药膏贴进行透皮给药，其中所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤没有毒性，并且能使治疗剂释放通过皮肤系统吸收到血流中。载体可采取多种形式，例如霜剂和软膏，糊剂，凝胶，和封闭装置。霜剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水型半固体乳剂。包含分散在含有活性成分的凡士林或亲水性凡士林中的吸收性粉末的糊剂也是适用的。可使用各种封闭装置来将活性成分释放到血流中，例如含有活性成份以及含有或不含有载体、或含有活性成份的基质的覆盖有半透膜的贮药器。其它封闭装置可在文献中了解。
所需剂量随着所用的具体组合物、给药途径、已存在的症状的严重程度、以及要治疗的具体个体的不同而异。根据在标准药理测试法获得的结果，活性化合物的预计日剂量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治疗以比活性化合物最佳剂量要低的小剂量开始。随后，增加剂量直到在此情况下达到最佳效果为止；根据用治疗个体进行的试验，给药医师可确定口服、非肠道、鼻内、或支气管内给药的精确剂量。药物组合物优选制成单位剂量的剂型，如片剂或胶囊。在单位剂量的剂型中，药物组合物再分成含有合适量活性成分的单位剂量；单位剂量的剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器、或含有液体的小药囊。单位剂量的剂型可以例如是胶囊或片剂自身，或包装形式的该组合物的适当量。
下面提供制备本发明代表性化合物的方法。
实施例15α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基铵盐(2a)
将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(2.0g，6.32mmol)溶在50ml四氢呋喃中。加入三氧化硫三乙胺配合物(1.2g，6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入50ml乙醚后，用布氏漏斗收集沉淀，用乙醚洗涤并干燥；2.4g(76％)。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ0.78(s，3H)，0.80(s，3H)，1.19(t，9H)，2.21(s，3H)，3.10(q，6H)，3.92(m，1H)6.87(t，1H)，8.80(bs，1H)m/z(ES负)395(M-H)5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐(2b)
将三乙基铵盐(2a)粗产物在1N的氢氧化钠溶液中于室温下搅拌48小时。用布氏漏斗收集沉淀，用水洗涤并干燥；2.8g(85％)。1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ0.78(s，3H)，0.80(s，3H)，2.20(s，3H)，3.92(m，1H)，6.87(t，1H)m/z(ES负)395(M-H)

Claims (13)

1.一种化合物，其是5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
3.纯度为至少1％的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
4.基本上由5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
5.基本上由5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐组成的化合物。
6.一种药物组合物，其中含有5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐和药物载体。
7.给哺乳动物提供孕前治疗的方法，包括将孕前治疗有效量的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐对所述哺乳动物给药。
8.治疗或抑制哺乳动物癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、或阿耳茨海默氏病的方法，包括将有效量的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐对所述哺乳动物给药。
9.给哺乳动物提供孕前治疗的方法，包括将孕前治疗有效量的5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐对所述哺乳动物给药。
10.一种组合物，其中含有至少1％如权利要求1-5任一项所定义的化合物。
11.如权利要求1-5任一项所定义的化合物作为药物的用途。
12.如权利要求1-5任一项所定义的化合物在制备用于给哺乳动物提供孕前治疗的药物，或用于治疗或预防哺乳动物癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、或阿耳茨海默氏病的药物的用途。
13.制备5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括：
a)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯转化成其可药用盐，
b)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐转化成5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的另外的可药用盐，
c)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮转化成5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
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