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CN1251525A - 作为治疗艾滋病的药物的与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂三元组合的喹喔啉 - Google Patents

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CN1251525A
CN1251525A CN98803782A CN98803782A CN1251525A CN 1251525 A CN1251525 A CN 1251525A CN 98803782 A CN98803782 A CN 98803782A CN 98803782 A CN98803782 A CN 98803782A CN 1251525 A CN1251525 A CN 1251525A
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M·布伦克
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Abstract

本发明涉及喹喔啉与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂的三元组合物用作治疗艾滋病和/或HIV感染的药物的应用。

Description

作为治疗艾滋病的药物的与蛋白酶抑制剂 和逆转录酶抑制剂三元组合的喹喔啉
本发明涉及与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂三元组合的喹喔啉作为艾滋病和/或HIV感染药物的应用。
人免疫缺乏病毒(HIV)引起持续进行性慢性疾病。HIV破坏免疫系统(获得性免疫缺乏综合症)和中枢和周围神经系统。除此之外，HIV病毒另外引起ARC/AIDS综合症的各种其他临床表现，特别是随机感染(O.I.)，它们是由其他病毒引起的，如疱疹病毒(HSV I和II)、巨细胞病毒(CMV)或由细菌、真菌或寄生虫引起的随机感染。
HIV属于逆转录病毒科；这些病毒的酶活性之一是病毒编码的蛋白酶，这在复制循环中是重要的和必须的(Huff，J.R.，J.Med.Chem.(1991)，34，2305-2314)。蛋白酶天然底物的小分子量肽和非肽类似物在体外和体内抑制HIV复制(Roberts，N.A.等人，Science(1990)248，358-361；Lam，P.Y.S等人，Science(1994)，263，380-384)。
逆转录酶天然底物的类似物如，叠氮胸苷(AZT)、双脱氧胞苷(DDC)、双脱氧肌苷(DDI)和3’-thiacytine(拉米夫定)在体外和体内抑制HIV复制。例如，使用AZT治疗ARC/AIDS病人。然而，用AZT长期治疗HIV感染的病人伴有骨髓毒性；而且，AZT耐受的病毒分离体非常快速地出现。报告了用DDC或DDI治疗的某些病人是无法耐受的，例如，出现周围神经疾病。所以，需要新的可耐受的并且是有效治疗的抑制剂。
现在发现喹喔啉与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂三元组合物是新的并且用于控制AIDS或HIV感染时其协同对HIV复制起作用而明显优于现有技术。
现已发现通式(I)的喹喔啉及其通式(Ia)的互变异构的形式与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合非常适于作为防治AIDS和HIV感染的药物使用
Figure A9880378200181
其中1)n为0、1、2、3或4各个取代基R1相互独立地表示氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C8烷基、C5-C8环烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C4烷氧基)、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C6烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，或可被最多5个独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯氧基羰基、苯硫基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯基磺酰基氧基、苯氨基磺酰基、苯基磺酰基氨基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中R6可以是氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)氧基羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-吡啶基，R2表示氢、C1-C6烷氧基、羟基、吡啶甲基、环丙基或异丙烯氧基羰基，并且R5表示氢、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6酰基氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芳基氨基、C1-C6酰基氨基、C1-C8烷基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C2-C8链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8丙二烯型二烯基(allenyl)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代、苯基；C3-C8炔烃基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；(C3-C8环烷基)-(C1-C4烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；(C3-C8环烯基)-(C1-C4烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C2-C8链烯基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；(C3-C8环烷基)-羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；(C5-C8环烯基)-羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；(C3-C8环烷基)-(C1-C3烷基)羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；(C5-C6环烯基)-(C1-C3烷基)羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C1-C8烷氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；C2-C8链烯氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C2-C8炔氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代、苯基；C1-C8烷硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C2-C8链烯硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C1-C8烷基氨基-和二(C1-C8烷基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它们不被取代或被下列基团取代：C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C1-C4酰基、氧代、硫代、羧基或苯基；C2-C8链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C1-C6烷基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；C1-C6链烯基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；或可被最多5个相互独立的R6基团取代的芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，其中烷基均可含有1-5个碳原子并且R6定义同上，或可被最多3个相互独立的R6基团取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基链烯基羰基、杂芳基氧基羰基、(杂芳硫基)羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基(烷硫基)羰基、杂芳基烷基氨基羰基，其中烷基均可含有1-3个碳原子，R3和R4相同或不同，独立地表示氢，C1-C8烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C2-C8链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；可被相互独立的最多5个R6基团取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上，R3和R4还可以表示具有3-8个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、C1-C6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨基甲酰基或苯基，X表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2定义同上。
上文所述的烷基可以是直链或支链的。如果没有相反的说明，它们优选含有1-8，特别优选1-6，尤其是1-4个碳原子。实例为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基等。
上文所述的链烯基可以是直链的或支链的并且含有1-3个双键。如果没有相反描述，这些基团优选含有2-8，特别是2-6个碳原子。实例是2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3，3-二氯-2-丙烯基和戊二烯基等。
上文所述的炔基可以是直链的或支链的并且含有1-3个叁键。如果没有相反说明，它们优选含有2-8，特别是优选3-6个碳原子。实例是2-丙炔基和3-丁炔基等。
上文所述的环烷基和环烯基如果没有相反描述优选含有3-8，特别是优选4-6个碳原子。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基等。
上文所述的酰基可以是脂肪族的、环脂族的或芳香族的。如果没有相反说明，它们优选含有1-8，特别是优选2-7个碳原子。酰基的实例是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、环己酰基或苯甲酰基。
上文所述的芳基优选具有6-14个碳原子的芳基，特别是具有6-10个碳原子，如苯基或萘基。
在上述杂环和杂芳基中，作为杂原子尤其是例如O、S、N，其中在含饱和的氮的环的位置，存在N-Z，其中Z表示H或定义同上的R5。
如果没有相反说明，杂环优选具有1-13个碳原子和1-6个杂原子，特别是3-9个碳原子和1-4杂原子。
上文所述的杂原子(可能是杂芳基基团)例如是那些如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-，3-或4-吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
上文所述的芳烷基例如苯甲基、苯基乙基、萘基甲基或苯乙烯基。
上述取代基R1到R5优选被各自表示的取代基取代3次，特别优选2次，尤其是1次。
至于各自概述的取代基定义(例如象芳基烷氧基羰基)，上文作为优选情况描述的范围也是各取代基优选的。
根据各种取代基，式I和Ia的化合物可具有两个或多个不对称碳原子。
所以，本发明涉及纯立体异构体并且也涉及其混合物，例如伴随的外消旋体。
式I和Ia化合物的立体异构体可通过已知的方法或类似已知方法直接制备或随后分离。
式I和Ia化合物可通过已知方法或其改进的方法来制备(参见，例如，Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，S.Coffey，M.F.Ansell(编著者)；Elsevier，Amsterdam，1989；第IV卷IJ部分，P.301-311。杂环化合物，R.C.Elderfield(编著者)；Wiley，纽约，1957；第6卷，491-495页)。
在本发明中，蛋白酶抑制剂是已知的结构不同的肽类似物，适于治疗逆转录病毒诱导的疾病。
可具体提及下列蛋白酶抑制剂：1)2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二-(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]；PCT WO95/07696；PCT WO95/20384A1；PCT WO95/009614A1[ABBOTT(ritonavir)ABT-538]
Figure A9880378200231
2)3-异喹啉甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-[3S-[2-(2S*，3S*)，3.α，4a.β，8a.β]]-，单乙磺酸酯(盐)；PCT WO95/09843；US5484926；[AGOURON(ViraceptR)AG-1343]
Figure A9880378200241
3)氨基甲酸，[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-，四氢-3-呋喃酯，[3S-[3R*(1S*，2R*)]]-；PCT WO94/05639；[VERTEX PHARM.(Kisseii，GlaxoWellcome)，VX-478]
Figure A9880378200242
4)(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基]苯基乙基]-2-喹哪啶酰胺基]-琥珀酰胺(EP432695A2)5)2(R)-苯甲基-5-(2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基二氢茚-1(S)-基)戊酰胺(L-735524，EP569083A1，EP541168A1)
Figure A9880378200251
6)N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基-脲基)-2(R)-羟基丙酰胺(SC52151，PCT WO92/08688A1，WO92/08699A1，WO92/08698A1，WO92/08701A1，WO92/08700A1)
Figure A9880378200252
7)N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺(AM11686，PCTWO94/04492)
Figure A9880378200253
8)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)-甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(A84538，PCT WO94/14436)
Figure A9880378200261
9)(R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI272/Nippon Mining)10){3-[(4-氨基苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基}氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯
Figure A9880378200263
11)(3S，6R)-3-(乙基苯甲基)-6-(乙基苯基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO94/11361)
Figure A9880378200271
12)N-[5-L-[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰]氨基-(4R，3S)环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸(EP601486A)
Figure A9880378200272
13)N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶]-2(S)-甲酰胺(EP560268A)
Figure A9880378200273
14)[3S-(3R*，4S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1-氧代-2-氮杂-3-苯基甲基-4-羟基-5-(2-N-叔丁基脲基)苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(EP609625A)15)2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯基氨磺酰丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁酰胺(AG1343 Agouron PharmaceuticalsInc.，San Diego USA)
Figure A9880378200281
16)2H-1，4-二吖庚因-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯甲基)-，[3S’-(3α，6β，7β)](PCT WO94/08977)
在本发明中的逆转录酶抑制剂表示不同的核苷酸。叠氮胸苷(Retrovir)(AZT)、双脱氧肌苷(DDI)、双脱氧胞苷(DDC)、拉米夫定(Epivir，3-TC)、双脱氧胸苷(D4T)、BW935U83和BW1592U89是优选的，特别是叠氮胸苷和Epivir。所述的核苷酸可通过通常已知的方法来制备(参见，默克索引，第11版，Rahway，N.J.1989，药物45(4)，488ff.，45(5)，637ff.，1993，药物44(4)，656ff.，1992，临床药理学，Ther.55，No.2，198，1994，Antiviral-Chem.Chemother.2，No.3，125-32，1991，Antiviral-Rest.23，附录1，67，1994，ICAAC第34版摘要，Orlando4.-7.10.94)。Retrovir(AZT)是特别优选的。
优选的通式(I)和(Ia)的喹喔啉是定义如下的化合物，其中n是0、1或2，各个取代基如下：R1相互独立地表示氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氧基、C1-C4酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，或可被最多2个相互独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、苯基或苯氧基，R2表示氢并且R5表示C1-C6烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C2-C6链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8丙二烯型二烯基、C3-C8炔烃基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；(C3-C6环烯基)-(C1-C2烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4链烯基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；C2-C6链烯基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟；(C3-C6环烷基)-羰基，(C5-C6环烯基)-羰基，(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)羰基，(C5-C6环烯基)-(C1-C2烷基)羰基，C1-C6烷氧基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；C2-C6链烯氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C2-C6炔氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C1-C6烷硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C2-C6链烯硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C1-C6烷基氨基-和二(C1-C6烷基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-C6链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C1-C4烷基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；C1-C4链烯基磺酰基；或芳基、芳基羰基、(芳硫基)羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基磺酰基、芳基烷基氨基羰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上或1-或2-萘基甲基、2-，3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-噻吩基甲基、2-或3-吡咯基甲基、2-，3-或4-吡啶基羰基、2-或3-呋喃基羰基、2-或3-噻吩基羰基、2-或3-噻吩基乙酰基、2-，3-或4-吡啶甲基氧基羰基、2-或3-呋喃基甲基氧基羰基、2-或3-噻吩基甲基氧基羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，并且R3和R4相同或不同，相互独立地表示氢，C1-C4烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C2-C6链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯；C3-C6环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯；芳基、苯甲基、杂芳基或杂芳基甲基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，R3和R4还可以表示具有3-6个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、C1-C4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨基甲酰基，并且X表示氧或硫，这些化合物可以是也可以不是异构体形式，它们与下列蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合用作防治AIDS和HIV感染的药物，所述的蛋白酶抑制剂是：1)2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二-(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]2)3-异喹啉甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-[3S-[2-(2S*，3S*)，3.α，4a.β，8a.β]]-，单乙磺酸酯(盐)3)氨基甲酸，[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-，四氢-3-呋喃酯，[3S-[3R*(1S*，2R*)]]-4)(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(四丁基氨基甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基]苯基乙基]-2-喹哪啶酰胺基]-琥珀酰胺5)2(R)-苯甲基-5-(2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基二氢茚-1(S)-基)戊酰胺6)N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基-脲基)-2(R)-羟基丙酰胺7)N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺8)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)-甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷9)(R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺10){3-[(4-氨基苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基}氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯11)(3S，6R)-3-(乙基苯甲基)-6-(乙基苯基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮12)N-[5-L-[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰]氨基-(4R，3S)环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸13)N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶]-2(S)-甲酰胺14)[3S-(3R*，4S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1-氧代-2-氮杂-3-苯基甲基-4-羟基-5-(2-N-叔丁基脲基)苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉15)2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯基氨磺酰丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁酰胺16)2H-1，4-二吖庚因-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯甲基)-，[3S’-(3α，6β，7β)]。
特别优选的通式(I)和(Ia)的喹喔啉是下列定义的化合物，其中n是0、1或2，各个取代基如下：R1相互独立地表示氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C2烷氧基)、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氧基、C1-C4酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，或可被最多2个相互独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、苯基或苯氧基，R2表示氢并且R5表示C1-C6烷基，它不被取代或被C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基基团取代；C2-C6链烯基，它不被取代或被氧代基团取代；C3-C6丙二烯型二烯基；C3-C8炔烃基，特别是2-丁炔基；C3-C6环烷基；C5-C6环烯基；(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)，特别是环丙基甲基，它不被取代或被C1-C4烷基基团取代；(C3-C6环烯基)-(C1-C2烷基)，特别是环己烯基甲基；C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、苯甲酰基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4链烯基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、C1-C4烷硫基；C2-C6链烯基羰基；C1-C6烷氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；C2-C6链烯氧基羰基，特别是乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基；C2-C6炔氧基羰基，特别是丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基；C1-C6烷硫基羰基；C2-C6链烯硫基羰基，特别是烯丙基硫基羰基；C1-C6烷基氨基-和二(C1-C6烷基)氨基羰基；吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-C6链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基；C1-C4烷基磺酰基；C1-C4链烯基磺酰基；或芳基，特别是苯基，芳基羰基，特别是苯甲酰基，(芳硫基)羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基，特别是苯甲基、苯乙基，芳基链烯基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上或1-或2-萘基甲基、2-，3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-噻吩基甲基、2-或3-吡咯基甲基、2-，3-或4-吡啶基羰基、2-或3-呋喃基羰基、2-或3-噻吩基羰基、2-或3-噻吩基乙酰基、2-，3-或4-吡啶甲基氧基羰基、2-或3-呋喃基甲基氧基羰基、2-或3-噻吩基甲基氧基羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，并且R3和R4相同或不同，相互独立地表示氢，C1-C4烷基，它不被取代或被下列基团取代：羟基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；C2-C6链烯基；芳基、苯甲基、噻吩基或噻吩基甲基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，R6定义同上；R3和R4还可以表示具有3-6个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被氧代或硫代基团取代，并且X表示氧或硫，这些化合物与下列蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合用作防治AIDS和HIV感染的药物，所述的蛋白酶抑制剂是：1)2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二-(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]2)3-异喹啉甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-[3S-[2-(2S*，3S*)，3.α，4a.β，8a.β]]-，单乙磺酸酯(盐)3)氨基甲酸，[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-，四氢-3-呋喃酯，[3S-[3R*(1S*，2R*)]]-4)(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基]苯基乙基]-2-喹哪啶酰胺基]-琥珀酰胺5)2(R)-苯甲基-5-(2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基二氢茚-1(S)-基)戊酰胺6)N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基-脲基)-2(R)-羟基丙酰胺7)2(1H)-嘧啶二酮，4-氨基-1-[2-(羟基甲基)-1，3-氧硫戊环(即oxathiolan)-5-基]-，[(2R-顺式)-(9CI)](Epivir)。
非常优选的组合是下式(A)的S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基-甲基)-3，4-二氢-chinoxazoline-2(1H)-硫酮或式(B)的1(2H)-喹喔啉羧酸，2-乙基-7-氟-3，4-二氢-3-氧代，1-甲基乙基酯[(S)-(9CI)]
Figure A9880378200361
与式(C)的(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)-八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基]苯基乙基]-2-喹哪啶酰胺基]-琥珀酰胺(saquinavir)
Figure A9880378200362
或式(D)的2(R)-苯甲基-5-(2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基二氢茚-1(S)-基)戊酰胺或式(E)的2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二-(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]
Figure A9880378200371
和retrovir(AZT)或Epivir用于防治艾滋病和HIV感染。
通式(I)和(Ia)的喹喔啉是已经公开的(参见EP509398A1；EP708093；EP657166)。上述蛋白酶抑制剂也是已知的(参见EP432695A2，EP569083A1，EP541168A1，PCT WO 92/08688A1，WO92/08699A1，WO92/08698A1，WO92/08701A1，WO92/08700A1，PCTWO94/04492，PCT WO94/14436，PCT WO9411361，EP601486A，EP560268A，EP609625A，PCT WO94/08977)。
与各个化合物的单独治疗或两组合治疗相比较，组合这些化合物用于治疗逆转录病毒诱导的特别是HIV诱导的疾病是有利的。组合这些化合物用于治疗艾滋病或HIV感染的有利之处和优点主要是由协同的抗病毒活性产生的，另外也由组合的物质在50％的细胞存活时的毒性范围上未改变的耐受性产生的(与各个成分的50％毒性比较)。已知其他组合物如AZT与ganciclovir组合使用时产生协同毒性(参见，M.N.Prichard等人，Antimicrob.Agents Chemotherapy(1991)，35，1060-1065)。
因使用三组合物质进行治疗而减少活性物的剂量。而且，使用三组合物减少形成耐受病毒分离物的可能性。
本发明涉及三类化合物的HIV逆转录酶和HIV蛋白酶抑制剂组合物，它们用于预防和治疗HIV感染，和用于防治HIV诱导的疾病，例如，与艾滋病相关的合并症(ARC)或艾滋病。在细胞培养中进行HIV感染
使用改进的Pauwels等人的方法进行HIV试验(参见，Journal ofVirological Methods 20，(1988)，309-321)。
通过Ficoll-Hypaque的方法富集正常人血淋巴细胞(PBL)并用在RPMI1640，20％胎牛血清中的植物血球凝集素(90μg/ml)和白介素-2(40U/ml)刺激。为了进行HIV感染，将PBL成团，然后将团块悬浮在1mlHIV病毒溶液中进行吸附并在37℃温度下培养1小时。
将病毒吸附溶液进行离心并将感染的细胞团加到生长介质中并将浓度调节到1×105细胞/ml。以这种方式感染的细胞用吸量管按1×104细胞/孔浓度加到96孔微滴定板的孔中。
另外，替代PBL使用H9细胞进行抗病毒试验。
通过检查板滴定来进行试验物质组合活性的试验。
微滴定板第1竖排仅仅含有生长介质和未经感染的细胞，而不是按上文所述方法进行处理(对照细胞)。微滴定板的第2竖排仅仅含有在生长介质中的感染HIV的细胞(病毒对照)。从微滴定板的第3竖排开始，其他孔含有不同浓度的本发明化合物(化合物本身或相应的组合物)，试验物质在步骤2还进行稀释(50μl/孔)。对于组合物来说，第2个物质的稀释在另一个96孔微滴定板中制备然后用吸量管加到制备的第1块滴定板上。第3种化合物均以固定的浓度在开始时加入，例如试验第3个抑制剂的4个稀释步骤(相应于4个试验批)。在每种情况下，加入100μl制备的感染HIV细胞(见上文)。因此，覆盖了各个化合物大约10-50倍以上和以下的IC50浓度范围的3个抑制剂的试验浓度。
将各批试验物在37℃培养，直到在未处理的病毒对照中，显微镜下可监测到宿主细胞中HIV合体细胞的形成(感染后3到8天之间)。在未处理的病毒对照中，在这些试验条件下，大约产生20-50合体细胞，但未处理细胞对照不含有合体细胞。
然后收获96孔板的上清液并在HIV特异的ELISA试验中监测HIV特异性抗原(Vironostika HIV抗原，Organon Teknika)。
将抑制值根据截止(cut-off)值由相应的细胞或病毒对照或内部试验对照转化为百分(％)抑制值，并且通过化合物处理抑制50％病毒特异性抗原时处理和感染细胞的浓度来测定IC50值。为了分析化合物之间的协同活性，确定组合物的计算抑制值和测量抑制值之间的区别(Prichard，M.N.等人，Antimicrob.Agents Chemoth.(1993)，37，540-545)。
三元组合物在单一治疗或二组合物治疗未观察到抗病毒活性的浓度范围内令人惊奇地显示协同活性。
因此，0.5nM甚至0.1nM retrovir与0.1-约10nM的所述喹喔啉和大约70-6nM indinavir或0.2-6nM的所述喹喔啉和大约10-50nMindinavir显示强的协同作用。这种组合的实例是Retrovir与式(A)的S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基甲基)-3，4-二氢quinoxazoline-2(1H)-硫酮和indinavir的组合或者Retrovir与式(B)的1(2H)-喹啉羧酸，2-乙基-7-氟-3，4-二氢-3-氧代-，1-甲基乙基酯[(S)-(9CI)]和与indinavir的结合。
令人惊奇地发现，对HIV的协同作用通过使用三组合的化合物得以完成。这通过喹喔啉衍生物与indinavir和Retrovir的三组合研究来说明。
本发明的三元组合物在人类医学和兽医学中用于治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病。
例如在人类医学中可提及的适应症是：
1)治疗和预防人逆转录病毒感染。
2)治疗或预防由HIV I(人免疫缺乏病毒；早期称作HTLVIII/LAV)引起的疾病(艾滋病)和与其相关的阶段如ARC(与艾滋病相关的合并症)和LAS(淋巴结病综合症)和由该病毒引起的免疫缺乏和脑病。
3)治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)治疗或预防艾滋病毒携带者状态(艾滋病传播者状态)。
例如在兽医学中可提及的适应症是：
下列病毒的感染：
a)maedi-visna(绵羊和山羊)
b)进行性的肺炎病毒(PPV)(绵羊和山羊)
c)羊关节炎脑炎病毒(绵羊和山羊)
d)zwoegersiekte病毒(绵羊)
e)感染贫血病毒(马)
f)由猫白血病病毒引起的感染
g)由猫免疫缺乏病毒(FIV)引起的感染
h)由猴免疫缺乏病毒(SIV)引起的感染
从人类医学的适应症来看，所述的2、3和4项是优选的。
本发明包括药物制剂及其制备方法，特别是试验化合物的组合物的，除了无毒惰性的适于药物使用的赋形剂外，该药物制剂含有一种或多种式(I)/(Ia)化合物与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，或者由一种或多种式(I)/(Ia)化合物、蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组成。
式(I)/(Ia)活性化合物、蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂以大约0.1-99.5％重量(以混合物的总重量计算)，优选大约0.5-95％重量的浓度存在于上述药物制剂中。
除了式(I)/(Ia)化合物与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂之外，上述药物制剂也可含有其他药物活性化合物。
上述药物制剂通过已知方法按常规方式进行制备，例如将活性化合物与赋形剂混合。
一般来说，已经显示在人类医学和兽医学中以每24小时给予总量大约0.5-500，优选1-100mg/kg体重的活性化合物(如果合适，以数个分剂量给药)来得到所需结果是有利的。各个剂量优选以大约1-80，特别是1-30mg/kg体重的量含有活性化合物。然而，偏离所述的剂量可能是需要的，这取决于被治疗体的种类和体重、疾病的性质和严重性、药物的制剂类型和给药方式以及给药时间和间隔期。
在HIV感染病人的治疗中，双组合治疗显示比单治疗好的效果。然而，在这种类型的治疗方案中，也可发生病毒的耐受。本文描述的三元组合物对HIV复制起协同作用并因此更有效地抑制耐受病毒的形成。

Claims (6)

1.含有通式(I)及其通式(Ia)的互变异构形式的喹喔啉与蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂三元组合物的药物，
Figure A9880378200021
其中1)n为0、1、2、3或4各个取代基
R1相互独立地表示氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-C8烷基、C5-C8环烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C4烷氧基)、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-C6酰基、C1-C6酰基氧基、C1-C6酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C6烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，或者
可被最多5个相互独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯氧基羰基、苯硫基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯基磺酰基氧基、苯氨基磺酰基、苯基磺酰基氨基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中R6可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)氧基羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-吡啶基，
R2表示氢、C1-C6烷氧基、羟基、吡啶甲基、环丙基或异丙烯氧基羰基，并且
R5表示氢、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6酰基氧基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芳基氨基、C1-C6酰基氨基、C1-C8烷基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C2-C8链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8丙二烯型二烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代、苯基；C3-C8炔烃基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
(C3-C8环烷基)-(C1-C4烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
(C3-C8环烯基)-(C1-C4烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C2-C8链烯基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
(C3-C8环烷基)-羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
(C5-C8环烯基)-羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
(C3-C8环烷基)-(C1-C3烷基)羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
(C5-C6环烯基)-(C1-C3烷基)羰基，它不被取代或被下列基团取代氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C1-C8烷氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；
C2-C8链烯氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C2-C8炔基氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C1-C8烷硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C2-C8链烯硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C1-C8烷基氨基-和二(C1-C8烷基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它们不被取代或被下列基团取代：C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C1-C4酰基、氧代、硫代、羧基或苯基；
C2-C8链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C1-C6烷基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；
C1-C6链烯基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代氟、氯、羟基、C1-C4烷氧基、氧代或苯基；或
芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，它们可被最多5个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-5个碳原子并且R6定义同上，或
杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基羰基或杂芳基链烯基羰基、杂芳基氧基羰基、(杂芳硫基)羰基、杂芳氨基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂芳基(烷硫基)羰基、杂芳基烷基氨基羰基，它们可被最多3个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子，
R3和R4相同或不同，独立地表示氢，
C1-C8烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C2-C8链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们可被相互独立的最多5个R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上，
R3和R4还可以表示具有3-8个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基氧基、苯甲酰基氧基、C1-C6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨基甲酰基或苯基，
X表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2定义同上。
2.根据权利要求1的药物，含有通式(I)和(Ia)的喹喔啉，其中
n是0、1或2，各个取代基如下：
R1相互独立地表示氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氧基、C1-C4酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，
可被最多2个相互独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、苯基或苯氧基，
R2表示氢并且
R5表示C1-C6烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C2-C6链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8丙二烯型二烯基、C3-C8炔烃基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
(C3-C6环烯基)-(C1-C2烷基)，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、C1-C4烷基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4链烯基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、C1-C4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨基甲酰基；
C2-C6链烯基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯或羟；
(C3-C6环烷基)-羰基，
(C5-C6环烯基)-羰基，
(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)羰基，
(C5-C6环烯基)-(C1-C2烷基)羰基，
C1-C6烷氧基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；
C2-C6链烯氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C2-C6炔氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C1-C6烷硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C2-C6链烯硫基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C1-C6烷基氨基-和二(C1-C6烷基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；
C2-C6链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基，它们不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C1-C4烷基磺酰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基或C1-C4烷氧基；
C1-C4链烯基磺酰基；或
芳基、芳基羰基、(芳硫基)羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基磺酰基、芳基烷基氨基羰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上
或1-或2-萘基甲基、2-，3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-噻吩基甲基、2-或3-吡咯基甲基、2-，3-或4-吡啶基羰基、2-或3-呋喃基羰基、2-或3-噻吩基羰基、2-或3-噻吩基乙酰基、2-，3-或4-吡啶甲基氧基羰基、2-或3-呋喃基甲基氧基羰基、2-或3-噻吩基甲基氧基羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，并且
R3和R4相同或不同，相互独立地表示氢，C1-C4烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C2-C6链烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯；
C3-C6环烷基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、苯甲基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C3-C8环烯基，它不被取代或被下列基团取代：氟或氯；
芳基、苯甲基、杂芳基或杂芳基甲基，它们可被最多2个的相互独立的R6基团取代，
R3和R4还可以表示具有3-6个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、氨基、C1-C4酰基氧基、苯甲酰基氧基、C1-C4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨基甲酰基，并且
X表示氧或硫，
它们可以是也可以不是其异构体形式。
3.根据权利要求1的药物，含有通式(I)和(Ia)的喹喔啉，其中
n是0、1或2，各个取代基如下：
R1相互独立地表示氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C2烷氧基)、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氧基、C1-C4酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、羟基磺酰基、氨磺酰，或
可被最多2个相互独立的R6基团取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)氧基羰基、苯基或苯氧基，
R2表示氢并且
R5表示C1-C6烷基，它不被取代或被C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基基团取代；
C2-C6链烯基，它不被取代或被氧代基团取代；
C3-C6丙二烯型二烯基；
C3-C8炔烃基，特别是2-丁炔基；
C3-C6环烷基；
C5-C6环烯基；
(C3-C6环烷基)-(C1-C2烷基)，特别是环丙基甲基，它不被取代或被C1-C4烷基基团取代；
(C3-C6环烯基)-(C1-C2烷基)，特别是环己烯基甲基；
C1-C6烷基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、羟基、苯甲酰基氧基、苯氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4链烯基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、C1-C4烷硫基；
C2-C6链烯基羰基；
C1-C6烷氧基羰基，它不被取代或被下列基团取代：氟、氯、溴、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷硫基；
C2-C6链烯氧基羰基，特别是乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、异丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基；
C2-C6炔氧基羰基，特别是丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基；
C1-C6烷硫基羰基；
C2-C6链烯硫基羰基，特别是烯丙基硫基羰基；
C1-C6烷基氨基-和二(C1-C6烷基)氨基羰基；
吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；
C2-C6链烯基氨基-和二(C1-C6链烯基)氨基羰基；
C1-C4烷基磺酰基；
C1-C4链烯基磺酰基；或
芳基，特别是苯基，芳基羰基，特别是苯甲酰基，(芳硫基)羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基，特别是苯甲基、苯乙基，芳基链烯基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基(烷硫基)羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，其中烷基均可含有1-3个碳原子并且R6定义同上，或
1-或2-萘基甲基、2-，3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-噻吩基甲基、2-或3-吡咯基甲基、2-，3-或4-吡啶基羰基、2-或3-呋喃基羰基、2-或3-噻吩基羰基、2-或3-噻吩基乙酰基、2-，3-或4-吡啶甲基氧基羰基、2-或3-呋喃基甲基氧基羰基、2-或3-噻吩基甲基氧基羰基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，并且
R3和R4相同或不同，相互独立地表示氢，
C1-C4烷基，它不被取代或被下列基团取代：羟基、巯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚硫酰基、羧基或氨基甲酰基；
C2-C6链烯基；
芳基、苯甲基、噻吩基或噻吩基甲基，它们可被最多2个相互独立的R6基团取代，R6定义同上，
R3和R4还可以表示具有3-6个碳原子的饱和或不饱和碳环或杂环部分，它可以不被取代或被氧代或硫代基团取代，并且
X表示氧或硫。
4.根据权利要求1-3的药物，含有一种或多种选自下列的蛋白酶抑制剂：1)2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二-(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]；PCTWO95/07696；PCT WO 95/20384A1；PCTWO95/009614A1[ABBOTT(ritonavir)ABT-538]2)3-异喹啉甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-[3S-[2-(2S*，3S*)，3.α，4a.β，8a.β]]-，单乙磺酸酯(盐)；PCT WO95/09843；US5484926；[AGOURON(ViraceptR)AG-1343]
Figure A9880378200122
3)氨基甲酸，[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-，四氢-3-呋喃酯，[3S-[3R*(1S*，2R*)]]-；PCT WO94/05639；[VERTEX PHARM.(Kisseii，GlaxoWellcome)，VX-478]
Figure A9880378200123
4)(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基]苯基乙基]-2-喹哪啶酰胺基]-琥珀酰胺(EP432695A2)
Figure A9880378200131
5)2(R)-苯甲基-5-(2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基二氢茚-1(S)-基)戊酰胺(L-735524，EP569083A1，EP541168A1)
Figure A9880378200132
6)N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基-脲基)-2(R)-羟基丙酰胺(SC52151，PCT WO92/08688A1，WO92/08699A1，WO92/08698A1，WO92/08701A1，WO92/08700A1)
Figure A9880378200133
7)N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺(AM11686，PCTWO94/04492)
Figure A9880378200141
8)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)-甲基)-氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(A84538，PCT WO94/14436)9)(R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI272/Nippon Mining)10){3-[(4-氨基苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苯甲基-2-羟基丙基}氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯11)(3S，6R)-3-(乙基苯甲基)-6-(乙基苯基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO94/11361)12)N-[5-L-[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰]氨基-(4R，3S)环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸(EP601486A)
Figure A9880378200153
13)N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶]-2(S)-甲酰胺(EP560268A)
Figure A9880378200154
14)[3S-(3R*，4S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1-氧代-2-氮杂-3-苯基甲基-4-羟基-5-(2-N-叔丁基脲基)苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(EP609625A)
Figure A9880378200161
15)2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯基氨磺酰丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁酰胺(AG1343Agouron PharmaceuticalsInc.，San Diego USA)
Figure A9880378200162
16)2H-1，4-二吖庚因-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯甲基)-，[3S’-(3α，6β，7β)](PCT WO94/08977)
5.根据权利要求1-4的药物，含有一种或多种选自下列的逆转录酶抑制剂：叠氮胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(DDI)、双脱氧胞苷(DDC)、拉米夫定(3-TC)、双脱氧胸苷(D4T)、BW935U83、BW1592U89和Epivir。
6.权利要求1-5中的喹喔啉、蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂用于制备治疗HIV感染的药物的应用。
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