CN1249059C

CN1249059C - 新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

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Publication number: CN1249059C
Application number: CNB028124529A
Authority: CN
Inventors: X·埃蒙德萨尔特; V·普罗伊特托
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA; Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2006-04-05
Anticipated expiration: 2022-05-17
Also published as: EA006236B1; BR0209877A; EP1395582B1; ATE294798T1; HK1060129A1; DK1395582T3; CA2445631A1; SK14192003A3; ES2242032T3; TNSN03118A1; AR035247A1; NO20035163D0; WO2002094821A1; ZA200308344B; EP1395582A1; HUP0401563A2; PL367341A1; AU2002313065B2; KR20030097886A; TWI258480B

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其与无机酸或有机酸的盐、溶剂化物和/或水合物，该化合物对于人体神经激肽A的受体NK₂和人体神经激肽B的受体NK₃同时具有很强的亲和性，是所述受体的拮抗剂。本发明还涉及含有此化合物的药物组合物的制造方法及其在制造药物中的用途。

Description

新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

本发明的目的是新型哌啶羧酸酰胺衍生物、其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。

本发明更具体涉及在病理现象中具有治疗用途的新型哌啶羧酸酰胺衍生物，这些病理现象涉及速激肽系统，作为非限定性的例子比如：疼痛(L.Urban等，TINS， 17，432-438、L.Seguin等，Pain，1995，61，325-343、S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，HumanaPress，Totowa，New Jersey)、变态反应和炎症(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New Jersey)、胃肠道疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997， 73，173-217和219-263)、呼吸疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982， 25，39-50、C.Advenier等，Eur.Respir.J.，1997， 10，1892-1906、C.Advenier and X.Emonds-Alt，PulmonaryPharmacol.，1996， 9，329-333)、泌尿系统疾病(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New Jersey、C.A.Maggi，Progress in Neurobiology，1995， 45，1-98)、神经疾病、神经精神疾病(C.A.Maggi等，J.Autonomic Pharmacol.，1993， 13，23-93、M.Otsuka and K.Yoshioka，Physiol.Rev.1993，73，229-308)。

近年来，对速激肽及其受体进行了许多研究工作。速激肽同时分布在中枢神经系统和周边神经系统中。速激肽受体已经得到确认，并且被分为3类：NK₁、NK₂和NK₃。P物质(SP)是受体NK₁的内源配体、神经激肽A(NKA)是受体NK₂的内源配体，而神经激肽B(NKB)是受体NK₃的内源配体。

已经证实，受体NK₁、NK₂和NK₃存在于不同的物种。

C.A.Maggi等人的综述(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人的综述(Pharmacol.Rev.，1994， 46，551-599)对速激肽受体及其拮抗剂进行了综述并披露了药理学的研究和在人类治疗上的应用。

许多专利或专利申请叙述了对速激肽受体具有活性的化合物。比如，国际申请WO 96/23787涉及了如下通式的化合物：

其中特别是：

-A可以表示二价的基团-O-CH₂-CH₂-；

-Am、m、Ar₁和T具有不同的意义。

在WO 96/23787的实施例65中特别叙述了1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺(化合物α)

此化合物对人体NK₂受体具有很强的亲和性，但对人体NK₃受体的亲和性不好。

专利申请EP-A-0 776,893涉及如下通式的化合物：

其中特别是：

-D-E能够表示二价基团-O-CH₂-CH₂-；

-L、G、E、A、B、R_a和R_b具有不同的意义。

申请WO 00/34274涉及环己基哌啶衍生物，它同时是P物质的NK₁受体和神经激肽A的NK₂受体的拮抗剂。

现在已经找到了新型的化合物，这些化合物对神经激肽A的人体NK₂受体和神经激肽B的人体NK₃受体同时具有很强的亲和性，是所述受体的拮抗剂。

另外，当通过口服给药时，按照本发明的化合物具有良好的生理可利用度。

这些化合物可用来制造药物，用于治疗涉及到神经激肽A和/或受体NK2，或涉及神经激肽B和/或受体NK3，或同时涉及神经激肽A和神经激肽B和/或受体NK2和NK3的疾病，特别用于治疗呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统、心血管系统、中枢神经系统的疾病，以及治疗疼痛、头痛、炎症、恶心和呕吐、皮肤病。

因此，按照本发明的一个方面，其目的是如下通式的化合物及其与无机酸或有机酸的盐、其溶剂化物和/或其水合物：

其中：

-R₁表示氢原子或甲基；

-B表示直接键或基团-CH₂-；

-Z表示苯基、2，3-二氯苯基或2，6-二氯苯基。

按照本发明的通式(I)化合物还包括旋光纯的异构体以及它们的任何比例混合物。

能够形成通式(I)化合物的盐。这些盐包括与无机酸形成的盐，或与有机酸形成的盐，这些酸能够对通式(I)化合物进行适当的分离或结晶，比如苦味酸、草酸或具有旋光活性的酸，比如扁桃酸或樟脑磺酸，以及形成可药用盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、乙醇磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐的酸。

所谓卤素原子，指的是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。

按照本发明，优选呈旋光纯异构体形式的通式(I)化合物。

如下的化合物、以及它们与无机酸或有机酸的盐、其溶剂化物和/或其水合物都是优选的：

-N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋异构体；

-N-甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋异构体；

-N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)-吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)-哌啶-4-羧酸酰胺，左旋异构体；

-N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋异构体；

-N，N-二甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4羧酸酰胺，右旋异构体；

-N-甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋异构体。

如下的化合物以及其与无机酸或有机酸的盐、其溶剂化物和/或水合物是特别优选的：

-N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺，右旋异构体。

按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物、其盐、其溶剂化物和/或其水合物的制备方法，该方法的特征在于：

在酸存在下，在溶剂中使如下通式(II)的化合物与如下通式(III)的化合物反应，然后借助于还原剂将中间形成的亚胺鎓还原：

其中：B和Z如对于通式(I)的化合物所定义。

其中，R₁如对通式(I)所定义。

可以将通式(I)的化合物转变为其与无机酸或有机酸的盐。

反应在酸比如醋酸的存在下，在溶剂比如甲醇或二氯甲烷中，在环境温度至该溶剂的回流温度之间的温度下进行，就地形成中间体亚胺，使用比如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠将其进行化学还原，或者使用氢和催化剂如碳载钯或Raney镍进行催化还原。

按照此方法的一个变化方案：

将如下通式(IV)的化合物与如下通式(III)的化合物反应：

其中，B和Z如对通式(I)的化合物所定义，Y表示甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，

其中R₁如对通式(I)所定义。

可以将通式(I)的化合物转变为其与无机酸或有机酸的盐。

反应在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或异丙醇中，在有或没有碱存在下进行。当使用碱时，此碱选自有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。在没有碱存在时，使用过量的通式(III)化合物和在碱金属碘化物，比如碘化钾或碘化钠存在下进行反应。反应在环境温度至100℃之间的温度下进行。

按照本方法的另一个变化方案，

将如下通式(V)的化合物与如下通式(VI)的酸的功能衍生物反应：

其中，R1如对通式(I)化合物所定义，

HOOC-B-Z (VI)

其中B和Z如对通式(I)的化合物所定义。

可以将通式(I)的化合物转变为其与无机酸或有机酸的盐。

作为酸的功能衍生物(VI)，可使用酸本身，或者使用能够与胺反应的功能衍生物，比如酸酐、混合酸酐、酰氯或活性酯，比如对硝基苯酯。

当使用通式(VI)的酸本身时，要在0℃和环境温度之间的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱比如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在肽化学中使用的偶联剂，比如1，3-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻盐存在下进行操作。

当使用酰氯时，反应在惰性溶剂如二氯甲烷或苯中，在碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在-60℃和环境温度之间的温度下进行。

随后可将如此得到的通式(I)化合物从反应介质中分离，并按照传统的方法比如通过结晶或色谱进行提纯。

按照传统的技术可将如此得到的通式(I)的化合物以自由碱或盐的形式分离。

当以自由碱的形式得到通式(I)的化合物时，通过在有机溶剂中用选择的酸进行处理来进行皂化。通过对自由碱的处理，比如溶解在醚如乙醚或在醇如2-丙醇中，或在丙酮或在二氯甲烷中，或在乙酸乙酯中，或在乙腈中与所选择的酸在上述溶剂中的溶液一起，就得到可按照传统技术分离的相应的盐。

比如，可制备盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。

在反应的终了，可以以其盐的形式比如盐酸盐或草酸盐分离通式(I)的化合物，在此情况下，如果需要，可用无机碱或有机碱比如氢氧化钠或三乙胺，或者用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如碳酸氢钠或碳酸氢钾中和所述盐来制备自由碱。

通式(II)的化合物是按照已知的方法，比如在WO 96/23787中所述的方法制备的。

比如按照下面示意式1制备通式(II)的化合物，其中E表示氢原子或O-保护基团。

示意式1

当E表示一个保护基团时，它选自本领域的专业人员已知的传统O保护基团，比如四氢吡喃-2-基、苯甲酰基或(C₁～C₄)烷基羰基。

在示意式1的步骤 a1中，按照如上所述的方法，使通式(VII)的化合物与通式(VI)的酸功能衍生物反应，得到通式(VIII)的化合物。

可以按照本领域专业人员已知的方法，在步骤b1中将如此得到的通式(VIII)化合物脱保护。比如，当E表示四氢吡喃-2-基时，在溶剂比如醚、甲醇或这些溶剂的混合物中，使用盐酸通过酸水解，或者在溶剂如甲醇中使用对甲苯磺酸吡啶鎓盐，或者在溶剂如甲醇中使用Amberlyst树脂进行脱保护。反应在环境温度和这些溶剂的回流温度之间的温度下进行。当E表示苯甲酰基或(C₁～C₄)烷基羰基时，使用比如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，在惰性溶剂如水、甲醇、乙醇、二噁烷或这些溶剂的混合物中，在0℃至溶剂的回流温度的温度下，通过在碱性介质中水解来进行脱保护。

在步骤 c1中，将通式(IX)的醇氧化，得到通式(II)的醛。使用比如草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺在溶剂如二氯甲烷中，在-78℃至环境温度的温度下进行氧化反应。

通式(III)化合物是已知的，可按照已知的方法制备。比如按照如下的示意式2可制备通式(III)化合物。

示意式2

示意式2的步骤 a2和 b2按照WO 96/23787中制备例2.16的步骤A和B中所述的操作模式进行。

在步骤 c2中，在强碱如氢化钠的存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下，将化合物3和甲基卤化物反应，得到式中R₁＝H的通式(X)化合物和式中R₁＝甲基的通式(X)化合物的混合物，用传统方法比如色谱将它们分离。

按照已知的方法，在步骤 d2和 e2中将化合物(X)脱保护，得到所要的通式(III)化合物。

按照已知方法如在WO 96/23787中所述的方法制备通式(IV)的化合物。比如，将通式(IX)化合物与如下通式(XI)的化合物反应：

Y-SO₂-Cl (XI)

其中，Y表示甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基。反应在如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基胺或N-甲基吗啉的碱存在下，在如二氯甲烷或甲苯的溶剂中，在-20℃至溶剂的回流温度下进行。

按照如下所述的示意式3制备通式(V)的化合物，其中E表示氢或O-保护基团，Pr表示N-保护基团。

示意式3

当Pr表示N-保护基团时，它选自本领域的专业人员已知的传统N-保护基团，比如叔丁氧羰基、苯甲酰氧羰基或三苯甲基。

通式(VI)的化合物是商品或者按照已知的方法制备。比如，根据在制备例1.1中所述的操作模式，按照如下所述的示意式4制备2-(2，3-二氯苯基)乙酸。

示意式4

通式(VII)的化合物是已知的，是按照已知方法比如在WO96/23787、WO 01/04105、WO 00/58292或在Tetrahedron：Asymmetry，1988，9，3251-3262中叙述的方法制备的。

在通式(I)化合物或通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的中间体化合物的制备步骤中任何一个的过程中，对存在于任何有关分子中的活性官能团或敏感官能团，比如胺基、羟基或羧基进行保护或许是必要的和/或希望的。可使用如在J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress出版社1973年版的《有机化学中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)和T.W.Greene和P.G.M.Wutts编辑，John Wilei&Sons出版社1991年版的《(有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)或Kocienski P.J.著，Georg Thieme Verlag出版社1994年版《保护基团》)(ProtectiveGroups)中叙述的传统保护基团进行这样的保护。可使用本领域的专业人员已知并不影响所涉及的分子的其它部分方法，在后面适当的步骤中进行这些保护基团的脱保护。

对通式(I)化合物的外消旋混合物进行拆分能够分离对映体。

但是，优选按照在前面所引用的用于制备通式(VII)化合物的出版物中所述的方法，由通式(VII，E＝H)的化合物，或者由用于制备通式(VII)化合物的中间化合物出发进行外消旋体混合物的拆分。

如上所述的通式(I)化合物还包括其中一个或几个氢原子或碳原子被它们的放射性同位素，比如氚或碳-14取代的化合物。这样的标记化合物在生化试验中作为受体配体被用于研究、代谢或药代动力学的工作中。

按照本发明的化合物是生化试验的对象。

通过几个使用放射性配体的生化试验来评价这些化合物在生体外对速激肽受体的亲和性。

1)[¹²⁵I]BH-SP(借助于Bolton-Hunter试剂用碘-125标记的P物质)与人体原始淋巴细胞受体NK₁的结合(D.G.Payan等，J.Immunol.，1984， 133，3160-3265)；

2)[¹²⁵I]His-NKA与CHO细胞表达的人体NK₂克隆受体的结合(Y.Takeda等，J.Neurochem.，1992， 59，740-745)；

3)[¹²⁵I]His[MePhe⁷]NKB与CHO细胞表达的人体NK₃克隆受体的结合(Buell等，FEBS Letters，1992， 299，90-95)。

按照X.Emonds-Alt等的方法进行试验(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413；Life Sci.，1995， 56，PL27-32)。

按照本发明的化合物对P物质与人体原始淋巴细胞IM9的受体NK₁的结合有很弱的抑制作用。对人体原始淋巴细胞受体的抑制常数Ki大于或等于8×10^-9M。

按照本发明的化合物对[¹²⁵I]His-NKA与人体NK₂克隆受体的结合有很强的抑制作用。抑制常数Ki小于或等于5×10^-10M。比如实施例1化合物的Ki等于4×10^-11M。

按照本发明的化合物对[¹²⁵I]His[MePhe⁷]NKB与人体NK₃克隆受体的结合具有很强的抑制作用：抑制常数Ki小于或等于7×10^-10M。比如实施例1的化合物，其Ki等于4×10^-11M。

先有技术的α化合物对[¹²⁵I]His-NKA与NK₂克隆受的体结合具有抑制作用，其Ki等于4×10^-11M。它对[¹²⁵I]His[MePhe7]NKB与人体克隆受体NK₃的结合具有抑制作用，抑制常数Ki等于2×10^-9M。

还在动物模型中对本发明化合物进行了活体内评价。

在沙鼠内，通过向纹状体内投放NK₂受体的特异性兴奋剂[Nle¹⁰]NKA(4-10)诱发了旋转行为；发现在沙鼠的纹状体内单侧应用[Nle¹⁰]NKA(4-10)导致很强的对侧旋转，这受到腹膜内给药或口服给药的本发明化合物的抑制。该测试按照M.Poncelet等在Neurosci.Lett.，1993， 149，40-42中叙述的方法进行。在此测试中，按照本发明的化合物在0.1～30mg/kg的不同剂量时是有活性的。比如，实施例1的化合物通过腹膜内给药的有效剂量50(DE₅₀)是2.9mg/kg，而口服的DE₅₀是6.5mg/kg。

在沙鼠内，通过纹状体内投放NK₃受体的特异性兴奋剂：senktide可诱发旋转行为，发现在沙鼠的纹状体内单侧应用senktide会导致很强的对侧旋转，而这受到腹膜内给药或口服给药的本发明化合物的抑制。按照X.Emonds-Alt等在Life Sci.，1995， 56，PL27-PL32中叙述的方法进行此测试。在此测试中，本发明的化合物在0.1～30mg/kg的不同剂量时是有活性的。比如实施例1的化合物对腹膜内给药的DE₅₀是2.8mg/kg，对口服给药的DE₅₀是4.3mg/kg。

在大鼠内，在中隔的水平上应用受体NK2的兴奋剂促进了在海马中乙酰胆碱释放的增加(按照R.Steinberg等在Eur.J.Neurosci.，1998， 10，2337-2345中叙述的方法进行测试)。同样在豚鼠内，在中隔的水平上局部应用NK3受体的兴奋剂促进了在海马中乙酰胆碱释放的增加。(按照N.Marco等在Neuropeptide，1998， 32，481-488中叙述的方法进行测试)。本发明的化合物阻滞了由受体NK₂的兴奋剂或受体NK₃的兴奋剂促进的乙酰胆碱释放的增加。比如，实施例1的化合物阻滞了在大鼠中的由受体NK2的兴奋剂或在豚鼠中由受体NK3的兴奋剂促进的乙酰胆碱释放的增加，其腹膜内给药的剂量分别是0.1～0.3mg/kg和0.3～1mg/kg。

在大鼠内，强制应激促进了额叶前皮质中DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)在组织中含量的增加(按照B.A.Morrow等在Eur.J.Pharmacol.，1993， 238，255-262中叙述的方法进行测试)。由受体NK₂的特异性拮抗剂比如saredutant(X.Emonds-Alt等在LifeSci.，1992， 50，PL101-PL106中)阻滞了此增加，而随后由内源神经激肽A对受体NK₂的活化而传递。已经发现，通过腹膜内给药1mg/kg实施例1的化合物能够完全阻滞此增加。

在豚鼠中，通过腹膜内给药投放剂量为1mg/kg的氟哌啶醇能够促进由电生物学测量的在大脑A10区(VTA，前盖区)自发活性(群体响应)多巴胺能神经原数量的增加。此增加通过由内源神经激肽B对受体NK₃的活化而传递(C.Gueudet等在Synapse，1999， 33，71-79)。已经证实，通过腹膜内给药的0.1～1mg/kg的实施例1化合物能够阻滞此增加。

所有这些药理学的结果集中显示出，按照本发明的化合物，特别是实施例1的化合物，是受体NK₂和NK₃的混合拮抗剂，能够阻滞由外源投放或者内源释放的神经激肽A或神经激肽B促使的药理学效果。另外，这些结果还证实，按照本发明的化合物能够很好地通过血脑屏障。

本发明的化合物特别是一种药物组合物的活性成分，其毒性与其作为药物的应用是相适应的。

如上所述的通式(I)化合物，其可使用的日剂量是0.01～100mg/kg待治疗的哺乳动物体重，优选是0.1～50mg/kg。对于人类，根据待治疗的对象的年龄或治疗类型的不同：是治疗性还是预防性，其日剂量可以为0.1～4000mg，更特别为0.5～1000mg。

为了使其作为药物使用，通式(I)的化合物一般以单剂的形式给药。优选把所述的单剂配制在药物组合物中，其中将活性成分与一种或几种可药用的赋形剂混合。

比如，按照本发明的另一方面，它涉及含有通式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物和/或水合物中的一种作为活性成分的药物组合物。

在用于口服、舌下给药、吸入给药、皮下给药、肌肉给药、静脉给药、透皮给药、局部给药或直肠给药的本发明药物组合物中，可以以给药单位的形式向动物和人投送与传统的药物载体混合的活性成分。适当的给药单位形式包括口服剂型如片剂、胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液、舌下或颊部给药的形式、气溶胶、局部给药的形式、植入体、皮下给药、肌肉给药、静脉给药、鼻内给药或眼内给药形式以及直肠给药的形式。

当制备片剂或胶囊形式的固体组合物时，可在微粉化或未微粉化的活性成分中添加药物赋形剂的混合物，这可以包括稀释剂如乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸二钙、黏结剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、崩解剂如网状聚乙烯基吡咯烷酮、网状羧甲基纤维素、流动剂如二氧化硅、滑石粉、润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯、硬脂基富马酸钠。

在配方中可以加入润湿剂或表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、多乙氧基醚-80、poloxamer 188等。

可以通过不同的技术，比如直接模压、干法造粒、湿法造粒和热熔融等方法制造片剂。

片剂可以是裸片或者包上糖衣的(比如用蔗糖包衣)，或者包上不同的聚合物或其它适当的材料。

片剂可以是即时释放的、延时释放的或者是缓慢释放的，这可通过使用聚合物的基质或使用薄膜厚度的特殊的聚合物来实现。

胶囊可以是软胶囊或者是硬胶囊，有薄膜或无薄膜的，具有即时释放、延时释放或缓慢释放的能力(比如肠道释放型)。

不仅可包括供片剂使用的如上所述配方的固体配方，也可以包括液体或半固体的配方。

呈浆液或酏剂形式的制剂可含有活性成分和甜味剂优选是无热量的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及滋味调节剂和适当的着色剂。

可在水中分散的粉末或者颗粒可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂，比如聚乙烯基吡咯烷酮相混合的活性成分，同样也可以混有甜味剂或滋味调节剂。

为了直肠给药要求助于锭剂，这是用可在直肠温度下熔融的黏结剂制造的，比如用可可脂或聚乙二醇。

为了进行肠道外给药、鼻内给药或眼内给药，使用了水悬浮液、等渗盐水溶液或注射用灭菌溶液，它们都含有药理学上相容的分散剂和/或增溶剂，比如聚乙二醇。

比如，为了制备静脉注射水溶液，可使用助溶剂如醇类如乙醇或二元醇如聚乙二醇或丙二醇之类的二元醇和亲水表面活性剂如聚乙氧基醚-80或poloxamer 188。为了制备可肌肉注射的油溶液，可以用三甘油酯或甘油酯将活性成分增溶。

为了局部给药，可以使用乳膏、软膏、凝胶、洗眼剂和喷雾剂。

为了透皮给药，可使用多层的贴剂或其中活性成分可以是醇溶液形式的容器以及喷雾剂。

为了吸入给药，使用了含有比如三油酸的缩水山梨糖醇酯或油酸酯以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂替代物或所有其它生理相容的气体推进剂的气溶胶，还可以使用只含有活性成分或与赋形剂一起呈粉末形式的系统。

活性成分还可以与环糊精比如与α，β，γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精一起呈络合物的形式。

还可以把活性成分配制为微胶囊的形式或微球的形式，可使用一种或几种载体或添加剂。

在治疗慢性病时使用的缓慢释放形式中，可使用植入体。这可以制备成油悬浮液的形式或者制成在等渗介质中微球悬浮液的形式。

在每一种单剂当中，通式(I)的活性成分的用量都与设想的日剂量相适应。一般说来，要按照预计的给药剂量和给药方式，比如片剂、胶囊和类似形式、药袋、安瓿、浆液和类似形式、滴剂，方便地调节每一个单剂，使得每日给药一至四次，其单剂含有0.1～1000mg活性成分，优选0.5～250mg。

当然，此剂量是平均情况的一个例子，可以有特别的情况，那时的剂量可以适当地更高或者更低，这样的剂量也是属于本发明的。按照通常的实践，要由医生根据给药的模式、所述病人的年龄、体重和反应来确定每一个病人的适当剂量。

按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物和/或水合物在制备用来治疗与神经激肽A和/或受体NK₂、神经激肽B和/或受体NK₃有关，或者同时与神经激肽A和神经激肽B和/或受体NK₂和NK₃有关的疾病的药物中的应用。

按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物和/或水合物在制造用于治疗呼吸系统、胃肠道系统、泌尿系统、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统的疾病以及疼痛、头痛、炎症、恶心和呕吐和皮肤病的药物中的应用

作为非限定性的例子，通式(I)的化合物可以用做：

—止痛剂，特别用于治疗创伤性疼痛比如术后疼痛、分支丛神经痛、慢性疼痛比如由于骨关节炎、类风湿关节炎或银屑性关节炎引起的关节痛、神经病性疼痛比如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节神经痛或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、外周神经病、糖尿病致神经病、由化疗导致的神经疾病，与爱滋病有关的神经病、枕神经痛、关节神经痛、舌咽神经痛、截肢幻想性疼痛、各种形式的头部疾病比如慢性或急性头疼、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛、面部神经痛、牙疼、癌症疼痛、内脏源疼痛、胃肠道疼痛、由于压迫神经导致的疼痛、由于强烈的运动导致的疼痛、痛经、月经性疼痛、由于脑膜炎或蛛网膜炎导致的疼痛、肌肉骨骼疼痛、由于脊柱狭窄、椎间盘突出、坐骨神经痛导致的下背部疼痛、咽喉疼、由强直性脊椎引起的疼痛、与痛风有关的疼痛、与烧伤、瘢痕、痒疹等有关的疼痛以及丘脑疼痛；

—作为消炎剂，特别用于治疗在哮喘、流感、慢性支气管炎(特别是阻塞性慢性支气管炎，即COPD)、咳嗽、变态反应、支气管痉挛和类风湿关节炎当中的炎症、胃肠系统炎症、比如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、由非甾类消炎药引起的疾病、由于细菌感染，比如由于困难性梭状芽孢杆菌引起的炎症和分泌效应、皮肤炎症比如疱疹和湿疹、膀胱炎症比如膀胱炎和尿失禁、眼部炎症比如结膜炎、玻璃体视网膜炎以及牙炎症比如牙龈炎和牙周炎；

—用于治疗变态性疾病特别是皮肤的，比如荨麻疹、接触性皮炎、特异反应性皮炎和呼吸道疾病比如鼻炎；

—用于治疗中枢神经系统的疾病，特别是精神病，比如精神分裂症、躁狂症和痴呆症、认知疾病，比如早老性痴呆、焦虑症、与爱滋病有关的痴呆症、糖尿病型神经病、抑郁症、震颤性麻痹症、药品依赖症、滥用物质、警觉症、睡眠疾病、生理节律疾病、情绪疾病、癫痫、Down氏综合症、Huntington氏舞蹈症、与紧张有关的身体疾病、神经退行性疾病比如Pick氏症、Creutzfeldt-Jacob氏症、与惊恐恐怖症、应激反应有关的疾病；

—用于治疗在炎症和中枢神经系统自免疫过程中，比如当与爱滋病有关的感染时血脑屏障通透性的改变；

—作为肌肉松弛剂和抗痉挛剂；

—用于治疗急性或延迟性和早发性恶心和呕吐，比如由药物，如在癌症化疗时使用的药物引起的恶心和呕吐、当喉腹部癌症化疗时由射线治疗引起的恶心和呕吐、由于摄入了毒物、由于代谢或感染疾病，如胃炎引起的或当细菌性或病毒性胃肠感染引起的毒素、当妊娠时，当前庭疾病，比如运动性疾病、眩晕、美尼耳综合症、当手术后疾病等引起的恶心和呕吐、由透析、前列腺素、由胃肠道阻塞等引起的、当胃肠道运动减低时、当由于心肌梗死或腹膜炎造成的内脏疼痛时、当头疼时，当恐高症时、当摄入如吗啡的鸦片止痛剂时、当胃-食管反射时、当酸性不消化或过食或食用的毒物而造成不消化时、当胃酸或胃反酸、回流、胃灼伤时，比如偶然发作、夜间发作或由饮食或消化不良引起的恶心或呕吐；

—用于治疗胃肠道系统疾病，比如应激性结肠综合症、胃和十二指肠溃疡、食道溃疡、腹泻、分泌过多、淋巴病、胃炎、胃-食管反流、大便失禁、先天性巨结肠等；

—用于治疗皮肤病，比如牛皮癣、瘙痒症、烧伤，特别是日光灼伤；

—用于治疗心血管系统疾病，比如高血压、头疼的血管特征、水肿、血栓形成、心绞痛、血管痉挛、由于血管扩张引起的循环系统疾病、Raynaud氏病、纤维化、胶原病、动脉粥样硬化、先兆子痫；

—用于治疗小细胞肺癌和大细胞肺癌，乳腺癌、大脑肿瘤、泌尿生殖腺腺癌、在用于防止癌转移的辅助治疗中；

—用于治疗髓鞘脱出，比如多发性硬化或肌萎缩单侧硬化；

—用于治疗与高血压或免疫细胞功能兴奋有关的免疫系统疾病，比如类风湿关节炎、牛皮癣、局限性回肠炎、糖尿病、红斑狼疮、移植后的排斥反应；

—用于治疗排尿的疾病，特别是尿频、压迫性尿失禁、紧急尿失禁、产后尿失禁等；

—用于治疗组织比如淋巴组织中的细胞结网；

—作为食欲抑制剂；

—用于治疗肺气肿、Reiter综合症、痔疮；

—用于治疗眼科疾病，比如青光眼、高眼压、瞳孔缩小、眼泪过多等；

—用于治疗或预防中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、由于中风或血管闭塞引起的脑缺血损害；

—用于治疗心脏跳动频率和节奏的疾病，特别是由疼痛或紧张引起的偶发性疾病；

—用于治疗过敏性皮肤，用于预防或抗拒皮肤或黏膜、表皮发炎、红斑或瘙痒症；

—用于治疗皮肤的神经性疾病，比如藓、痒疹、发痒中毒性皮肤病、神经原严重性瘙痒症；

—用于治疗由幽门螺旋菌或尿酶阳性-格兰氏阴性菌引起的溃疡和各种疾病；

—用于治疗由血管生成引起或者血管生成是其中的一种症状的疾病；

—用于治疗眼睛和/或眼睑疼痛和/或眼睛或眼睑触物感痛；

—作为止汗药。

本发明还包括以如上所述的剂量治疗所述疾病的方法。

按照本发明的药物组合物还可含有可用于治疗如上所指出的疾病的其它活性产物，比如支气管扩张剂、镇咳剂、抗组织胺剂、消炎剂、止吐剂和化疗药物等。

下面的制备例和实施例用于说明而非限制本发明。

在制备例和实施例当中，使用了如下的缩写词：

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

盐酸乙醚：盐酸在乙醚中的饱和溶液

BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻盐

F：熔点

TA：环境温度

Teb：沸点

硅胶H：由Merck公司(DARMSTAD)出售的60H二氧化硅凝胶

使用DMSO-d6峰作为参考，在DMSO-d6中，在200MHz下记录质子核磁共振波谱(¹H NMR)。以百万分之一(ppm)表示化学位移δ。观察到的信号表示如下：

s：单峰；se：宽单峰；t：三重峰；qd：四重峰；m：大宽峰；mt：多重峰；

NMR波谱确认了化合物结构。

制备例

1.通式(VI)化合物的制备

制备例1.1

2-(2，3-二氯苯基)乙酸

(VI)：B＝-CH₂-；

A)2，3-二氯苯甲酸甲酯

在25.08g 2，3-二氯苯甲酸在125mL甲醇中的溶液里加入6mL浓硫酸，然后回流加热过夜。在真空下浓缩反应混合物，用水提取残渣，加入10％的NaHCO₃溶液进行碱化，用乙醚萃取，用水洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。得到25.68g所需产物。

B)2，3-二氯苄醇

将10.56g氢化锂铝在125mL THF中的悬浮液冷却到0℃，滴加25.68g在前面步骤中得到的化合物在100mL THF中的溶液，让其恢复到TA，在TA和搅拌下放置2h。加入250mL THF稀释反应混合物，再加入11mL水、11mL 4N的NaOH和33mL水进行水解。在TA下放置过夜，过滤无机盐，真空浓缩过滤液。在30℃下真空干燥后得到21.54g所需产物。

C)甲磺酸-2，3-二氯苄酯

在冰浴中将21.54g在前面步骤中得到的化合物和18.6mL三乙胺在150mL DCM中的溶液冷却，然后在低于10℃的温度下滴加10.4mL甲磺酰氯在50mL DCM中的溶液，在搅拌下让其恢复到TA。真空浓缩，用乙醚萃取残渣，用pH值＝2的缓冲溶液洗涤两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发溶剂。得到29.25g所需产物。

D)2，3-二氯苯基乙腈

在29.25g在前面步骤中得到的化合物在200mL乙醇和50mL水中的溶液里加入10.1g 97％的氰化钾，然后在回流下加热2h。在真空下浓缩，用乙酸乙酯萃取残渣，用水洗涤有机相4次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在200mL戊烷中处理残渣，在搅拌下放置过夜进行结晶。沥干形成的沉淀并在真空下干燥。得到17.17g所需产物。

E)2-(2，3二氯苯基)乙酸

在17.17g在前面步骤中得到的化合物在188mL乙醇中的溶液里加入24.23g KOH在74mL水中的溶液，然后回流加热过夜。真空浓缩，在100mL水中处理残渣，用乙醚洗涤水相3次，加入浓HCl溶液将水相酸化到pH值＝1，在冰浴中冷却，在搅拌下放置进行结晶。沥干形成的沉淀，用水洗涤并在40℃下进行真空干燥。得到17.17g所需产物。

2.通式(II)化合物的制备

制备例2.1

2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙醛，单-异构体(II)：B＝直接键；

A)苯甲酸-2-[2-[(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯，左旋异构体

按照在WO 00/58292的制备例1.1中所述的操作模式制备此化合物。

B)[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉-4-基]-(苯基)甲酮，单-异构体

将4g在前面步骤中得到的化合物和1.5mL三乙胺在100mL DCM中的溶液冷却到0℃，滴加1.41g苯甲酰氯在10mL DCM中的溶液，在搅拌下放置30min。真空浓缩反应混合物，用乙醚萃取残渣，用水、pH值＝2的缓冲溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在70mL 95％乙醇中处理如此得到的残渣，加入2.5mL 30％的NaOH溶液，在TA和搅拌下放置1h。真空浓缩并用乙酸乙酯萃取残渣，用水洗涤有机相3次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发溶剂。得到4g所需产物。

C)2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醛，单-异构体

在氮气气氛下，将1.85g在前面步骤中得到的化合物和2.25mLDMSO在25mL DCM中的溶液冷却到-60℃，滴加1.38mL草酰氯并在-60℃下搅拌2h。然后加入4.42mL三乙胺并在搅拌下让温度恢复到TA。加入DCM稀释反应混合物，用水和10％的碳酸钠溶液洗涤有机相，再用水洗涤两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发溶剂。得到1.7g所需产物。

制备例2.2

2-[4-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醛，单异构体

(II)：B＝直接键；

A)(2，3-二氯苯基)[2-(3，4-二氯苯基)-2-(羟乙基)吗啉-4-基]甲酮，单-异构体

在2.5g在制备例2.1的步骤A)中得到的化合物、1.2g 2，3二氯苯甲酸和0.75g三乙胺在50mL DCM中的溶液里加入3.3g BOP，在TA和搅拌下放置30min。真空浓缩，用乙酸乙酯萃取残渣，用水、pH值＝2的缓冲溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在30mL甲醇中处理残渣，加入3mL 30％的NaOH溶液，在TA和搅拌下放置30min。真空浓缩并用乙醚萃取残渣，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶H上，用DCM/MeOH(100/0.1；v/v)～(100/1；v/v)混合物进行梯度洗脱对残渣进行色谱提纯。得到1.55g所需产物。

B)2-[4-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]-乙醛，单异构体

将1.5g在前面步骤中得到的化合物和1.5g DMSO在20mL DCM中的溶液冷却到-60℃，滴加1.25g草酰氯，并在-60℃和搅拌下放置1h。然后加入2g三乙胺，并在搅拌下放置让其恢复到TA。用DCM萃取反应混合物，用1N的盐酸溶液和水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到1.4g所需产物。

制备例2.3

2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)-乙酰基]吗啉-2-基]乙醛，单-异构体

(II)：B＝-CH₂-；

A)苯甲酸-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]吗啉-2-基]-乙酯，单-异构体

将4g在制备例2.1步骤A中得到的化合物在43mL DCM中的溶液冷却到0℃，加入2.16g 2-(2，6-二氯苯基)乙酸，然后加入3mL三乙胺在50mL DCM和4.7g BOP中的溶液，然后在搅拌下放置，让其恢复到TA。真空浓缩并用乙酸乙酯萃取残渣，先后用2N的盐酸、水、10％的碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到6g所需产物。

B)2-(2，6-二氯苯基)-1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉-4-基]-1-乙酮，单-异构体

将6g在前面步骤中得到的化合物在100mL中甲醇中的混合物回流加热，加入3.5mL 30％的NaOH溶液，在搅拌和回流下放置1h。真空浓缩并用水处理残渣，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在硅胶H上用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)～(100/3；v/v)进行梯度洗脱将残渣进行色谱提纯。得到2.42g所需产物。

C)2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基]吗啉-2-基]乙醛，单-异构体

将0.6mL草酰氯在11mL DCM中的混合物冷却到-60℃，加入1.2mLDMSO在5mL DCM中的溶液，然后滴加2.42g在前面步骤中得到的化合物和1.6mL DMSO在11mL DCM中的溶液，在-50℃搅拌下放置30分钟。然后加入4.6mL三乙胺，在搅拌下让温度恢复到TA。用DCM萃取反应混合物，用2N盐酸、水、10％的碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到2.24g所需产物。

制备例2.4

2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，3-二氯苯基)-乙酰基]吗啉-2-基]乙醛，单-异构体

：B＝-CH₂-

A)苯甲酸-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(2，3-二氯苯基)乙酰基]吗啉-2-基]乙酯，单-异构体

按照制备例2.3步骤A中叙述的操作模式，由4.9g在制备例2.1的步骤A中得到的化合物在52mL DCM中的溶液、2.67g在制备例1.1中得到的化合物、3.62mL三乙胺在36mL DCM中的溶液和5.76g BOP制备此化合物。得到7.11g所需产物。

B)2-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)-吗啉-4-基]-1-乙酮，单-异构体

在7.11g在前面步骤中得到的化合物在100mL甲醇中的溶液里加入5mL 30％的NaOH溶液，在TA和搅拌下放置1h。真空浓缩、用乙酸乙酯萃取残渣，用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在硅胶H上先用DCM，再用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到2.21g所需产物。

C)2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]吗啉-2-基]乙醛，单-异构体

按照在制备例2.3的步骤C中叙述的操作模式，由0.5mL草酰氯在10mL DCM中的溶液、1.02mL DMSO在5mL DCM中的溶液、2.21g在前面步骤中得到的化合物和1.43mL DMSO在10mL DCM和4.2mL三乙胺中的溶液制备此化合物。得到2.1g所需产物。

3.通式(III)的化合物的制备

制备例3.1

N，N-二甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺

(III)：R₁＝-CH₃

A)1-苄基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶

在TA下，在18.6g 1-苄基哌啶-4-酮和12.16g哌啶盐酸盐在25mL甲醇和25mL水中的溶液里滴加5.3g氰化钠在20mL水中的溶液，在TA和搅拌下放置48h。沥干形成的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥。得到27g所需产物。

B)1-苄基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺

在80mL 95％的硫酸中加入28.3g在前面步骤中得到的化合物，在100℃下加热10分钟。在冷却到TA以后，将反应混合物倒入冰中，加入25％的氢氧化铵溶液将pH值调节到7，用DCM萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在丙酮中处理残渣，在TA和搅拌下放置2h，沥干形成的沉淀。得到20.8g所需产物。

C)N，N-二甲基-1-苄基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺和N-甲基-1-苄基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺

在TA下，向3.6g在油中的60％氢化钠在120mL THF中的悬浮液中滴加9.87在前面步骤中得到的化合物在120mL THF中的溶液并在60℃下加热2h。在冷却到TA后，滴加8.52g甲基碘在60mL DMF中的溶液，在TA和搅拌下放置4h。将反应混合物倒入冰上，用乙醚进行萃取，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在硅胶H上用DCM/MeOH/NH₄OH混合物(100/1/0.1；v/v/v)洗脱将残渣进行色谱纯化并分离出：

—极性较小的化合物：得到6g N，N-二甲基-1-苄基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺；

—极性较大的化合物：得到2.6g N-甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺；

D)N，N-二甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺

在TA和搅拌下，将5.9g在前面步骤中得到的极性较小的化合物、3.4g甲酸铵和1.5g 10％的碳载钯在60mL甲醇中的混合物放置3h。用Célite过滤出催化剂并在真空下浓缩过滤液。在60℃下真空干燥后得到1.9g所需产物。

制备例3.2

N-甲基-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺甲酸盐

(III)HCOOH：R₁＝H

在TA和搅拌下，将4g在制备例3.1的步骤C中得到的极性较大的化合物、2.43g甲酸铵和1g 10％的碳载钯在50mL甲醇中的混合物放置30分钟。在Célite上过滤出催化剂并真空浓缩过滤液。在真空下干燥以后得到2.6g所需产物。

实施例1

N，N-二甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，右旋异构体

(I)，2HCl：R1＝-CH₃；B＝直接键；

在0.8g在制备例2.1中得到的化合物在15mL DCM中的溶液里加入0.6g在制备例3.1中得到的化合物，然后加入0.9g三乙酰氧基硼氢化钠和8滴醋酸，在TA下搅拌过夜。加入10％的碳酸钠溶液碱化反应混合物，用DCM萃取，用水洗涤有机相3次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和在真空下蒸发溶剂。在硅胶H上用DCM/MeOH混合物(100/0.5；v/v)～(100/2：v/v)进行梯度洗脱对残渣进行色谱处理。在盐酸乙醚中处理得到的产物并真空蒸发溶剂。在戊烷/异醚混合物中结晶以后得到0.45g所需产物。

(c＝0.25；MeOH)

¹H NMR：DMSO-d₆+TFA，350°K：δ(ppm)：1.3-1.8：m：6H；2.0-3.3：m：20H；3.3-4.2：m：8H；7.2-7.7：m：8H.

实施例2

N-甲基-1-[2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，右旋异构体

R₁＝H

按照在实施例1中叙述的操作模式，由0.58g在制备例2.1中得到的化合物、15mL DCM、0.345g在制备例3.2中得到的化合物、0.65g三乙酰氧基硼氢化钠和8滴醋酸制备此化合物。在戊烷/异醚混合物中结晶后得到0.6g所需产物。

(c＝0.25；MeOH)

实施例3

N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，左旋异构体

R₁＝-CH₃

按照在实施例1中叙述的操作模式，由0.75g在制备例2.2中得到的化合物、20mL DCM、0.43g在制备例3.1中得到的化合物、0.7g三乙酰氧基硼氢化钠和8滴醋酸制备此化合物。在戊烷/乙醚混合物中结晶后得到0.8g所需产物。

(c＝0.5；MeOH)。

实施例4

N，N-二甲基-1-[2-[4-(2，6-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，右旋异构体

R₁＝-CH₃

B＝-CH₂-

按照在实施例1中叙述的操作模式，由0.45g在制备例2.3中得到的化合物、50mL DCM、0.28g在制备例3.1中得到的化合物、0.424g三乙酰氧基硼氢化钠和3滴醋酸制备此化合物。在乙醚中结晶后得到0.419g所需产物。

(c＝0.25；MeOH)。

实施例5

N，N-二甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，右旋异构体，二水合物

R₁＝-CH₃

B＝-CH₂-

按照在实施例1中叙述的操作模式，由0.5g在制备例2.4中得到的化合物、7mL DCM、0.312g在制备例3.1中得到的化合物、0.47g三乙酰氧基硼氢化钠和3滴醋酸制备此化合物。在乙醚中结晶后得到0.446g所需产物。

(c＝0.25；MeOH)。

实施例6

N-甲基-1-[2-[4-[2-(2，3-二氯苯基)乙酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基)哌啶-4-羧酸酰胺的二盐酸盐，右旋异构体，二水合物

R₁＝HB＝-CH₂-

按照在实施例1中叙述的操作模式，由0.6g在制备例2.4中得到的化合物、60mL DCM、0.3g在制备例3.2中得到的化合物、0.56g三乙酰氧基硼氢化钠和3滴醋酸制备此化合物。在乙醚中结晶后得到0.556g所需产物。

(c＝0.25；MeOH)。