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CN1247865A - 制备喹诺酮和1,8－二氮杂萘酮羧酸的方法 - Google Patents

制备喹诺酮和1,8－二氮杂萘酮羧酸的方法 Download PDF

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CN1247865A
CN1247865A CN99119527A CN99119527A CN1247865A CN 1247865 A CN1247865 A CN 1247865A CN 99119527 A CN99119527 A CN 99119527A CN 99119527 A CN99119527 A CN 99119527A CN 1247865 A CN1247865 A CN 1247865A
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CN
China
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compound
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acid
amino
nitrogen
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CN99119527A
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T·诺利斯
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Pfizer Products Inc
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Abstract

制备具有连接到其7－取代基上的外部氨基的抗细菌喹诺酮羧酸和1,8－二氮杂萘酮羧酸的方法,该方法不需使用、和随后除去外部氨基上的保护基团。在优选实施方案中,1,8－二氮杂萘酮羧酸是抗菌素托诺氟沙星(trovafloxacin)。

Description

制备喹诺酮和1，8-二氮杂萘酮羧酸的方法
本发明涉及制备抗菌喹诺酮和具有外部伯氨基的1，8-二氮杂萘酮(naphthyridone)羧酸的方法。进行该方法不需使用外部伯氨基上的保护基团、或随后除去该保护基团。
喹诺酮和1，8-二氮杂萘酮羧酸、它们的两性离子盐及其药物上可接受的盐可用作抗菌剂，并且这些化合物可根据下列专利所述的方法制备：例如，Matsumoto等人的US4738968，Matsumoto等人的US4382937，Hayakawa等人的US4382892，Hutt等人的US4571396，Ishikawa等人的US4416884，Jefson等人的US4775668，Brighty的US5164402和Toyama Chemical Co.Ltd的公开号为2191776的英国专利。这些喹诺酮和1，8-二氮杂萘酮羧酸及其两性离子盐可通过式I的化合物与式II的具有氨基的环状化合物偶合而得到(参见，例如Brighty的US5164402)，
Figure A9911952700051
其中R2是C1-C6烷基，尤其是乙基或甲基，或氢；A是CH，CF，CCl，COCH3，CCH3，CCN或N；Y，当独立存在时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对-氟苯基或邻，对-二氟苯基；或A是碳原子并与Y和连接到A和Y上的碳和氮一起形成5元或6元环，该环可带有氧或双键，并且可具有连接到该环上的甲基或亚甲基；W是H，F，Cl，Br，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基或NHCH3；
             HR1(CH2)aNHX            II
其中a是0或1；R1是环状仲氨基；X是保护基团，例如叔丁氧基羰基氨基、
式I化合物与式II化合物的偶合替换了式I化合物的7碳原子上的氯基，并将仲氨基连接到该7碳原子上。
式II化合物的例子是3-氮杂双环[3.1.0]己烷和3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(Brighty的US5164402)，和吡咯烷(Matsumoto等人的US4382937和US4738968)，每个化合物都带有保护基团。
在式II化合物的伯氨基上有必要有1个保护基团(以“X”形式)，以防止另外未保护的伯氨基和仲氨基竞争与式I化合物的7-碳原子形成键。然而，对该保护基团需要加上至少2个额外的步骤以合成喹诺酮和1，8-二氮杂萘酮羧酸：(1)在与式I化合物反应之前将保护基团加到式II化合物的伯氨基上，和(2)除去保护基团随后与式I化合物反应。这些附加步骤自然增加了合成的成本，延长了合成反应完成的时间，限制了工人进行其他实验的时间。因此，省去了使用保护基团的用于得到喹诺酮和1，8-二氮杂萘酮羧酸的方法将是非常需要和有利的。
在本申请第2部分中任何参考文献的引用或确定都不能解释为可以承认这些参考文献可作为本申请的现有技术。
根据本发明，提供了一种制备式III化合物的或其两性离子盐的方法，
Figure A9911952700061
该方法包括步骤：在叔胺碱存在下，
(a)式IV化合物
Figure A9911952700062
其中A是CH，CF，CCl，COCH3，CCH3，CCN或N；
Y，当独立存在时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对-氟苯基或邻，对-二氟苯基；
或A是碳原子并与Y和连接到A和Y上的碳和氮原子一起形成5元或6元环，该环可含有氧或双键，并且可以有甲基或亚甲基连接到该环上；W是H，F，Cl，Br，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基或NHCH3；和
X是卤素，
与(b)式V化合物接触，
       HR1(CH2)aNH2(ZH)b           V其中R1是具有亲核氮原子的环状仲氨基；
ZH是酸；
a是0或1；和
b是1至式V化合物中碱性氮原子的数量。
在本发明的优选实施方案中，式IV化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸：式V的化合物是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二酸式盐并具有式VI：
Figure A9911952700072
式III的化合物是(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，还被称作托诺氟沙星(trovafloxacin)：
本文所用的术语“烷基”包括直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文所用的术语“芳基”包括芳烃基，例如苯基或萘基，任意被1-3个取代基取代的苯基或萘基，该取代基独立地选自氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C8)烷基。
本文所用的术语“碱性氮原子”是指可与ZH形成盐的式V化合物的氮原子。
本文所用的术语“偶合反应”是指式IV化合物和式V化合物之间的反应以得到式III化合物或其两性离子盐。
本文所用的术语“环状仲氨基”是指单、二或三环烷基或链烯基，其中至少1个环具有亲核氮原子。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“亲核氮原子”是指形成3个sp3键的氮原子，其中1个键带有氢原子，并且可以替换式IV化合物的7碳原子上的卤原子。
本文所用的术语“叔胺碱”是指具有形成3个键的氮原子的有机化合物，其中每个键是仅仅与碳原子形成的sp2或sp3键。
本文所用的术语式III的“其两性离子盐”是指其中羧酸质子存在于任何一个氮原子上、以内盐形式存在的式III化合物。
式IV化合物可通过式IV化合物的简单酯的水解得到，这些化合物可依次根据下列专利的方法制备：Matsumoto等人的US4738968，Hayakawa等人的US4382892，Ishikawa等人的US4416884，或Toyama Chemical Co.Ltd的公开号为2191776的英国专利。
另外，其中A是N，W、X和Y定义如上的式IV的化合物可根据下列方案1制备：
将烟酸1转化成它的酰基氯衍生物，然后与乙酰醋酸乙酯缩合得到酯2a。用甲苯磺酸吡啶))对2a脱乙酰得到β-酮酯2b，该酮酯可在丁基锂存在下通过与丙二酸乙酯缩合直接从1的酰基氯衍生物得到。用原甲酸三乙酯和乙酐处理2b得到烯醇醚3，烯醇醚3用胺HN-Y进行加成消除反应得到烯胺4。用碱如碳酸钠或氢化钠进行4的环化得到1，8-二氮杂萘酮羧酸酯5，在9∶1的四氢呋喃/水中用甲磺酸水解1，8-二氮杂萘酮羧酸酯5得到1，8-二氮杂萘酮羧酸6，即式IV化合物。
Figure A9911952700091
优选X是氯。更优选Y是2，4-二氟苯基或环丙基，W是氢，X是氯。A是N或CH。更优选Y是2，4-二氟苯基，W是氢，X是氯，A是氮。
更优选的是，式IV化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，该化合物优选使用甲磺酸和9∶1四氢呋喃∶水水解7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯制备。7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯可根据Toyama Chemical Co.Ltd的公开号为GB2191766的英国专利制备。
式V的化合物用下式表示：
       HR1(CH2)aNH2.(ZH)b           V
其中R1是环状仲氨基，a是0或1，ZH是酸，b是1至式V化合物中碱性氮原子的数量。
适用的环状仲氨基包括，但不限于，氮杂环丙烯基，氮杂环丁基，吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3-二甲基氨基吡咯烷基，3-乙酰基氨基吡咯烷基，3-甲基乙酰基氨基吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，3-甲基氨基吡咯烷基，哌啶基，4-甲基氨基哌啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，N-甲基-2-甲基哌嗪基，N-甲基-3-甲基哌嗪基，N-烯丙基哌嗪基，N-乙氧基羰基-2-甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，2，5-二甲基哌嗪基，N-(羟基乙基)哌嗪基，吗啉基，六亚甲基亚胺基，七亚甲基亚胺基，3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基，该环状仲氨基任意地被1个或多个硝基、氯、溴、氟、碘或烷基磺酰基取代。任意取代的3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基的例子可在Brighty的US5164402中找到。
式V化合物是HR1(CH2)aNH2和ZH的盐。任何羧酸适合作为ZH；优选ZH是无机酸如HCl，HBr，硝酸，或硫酸；C1-C6烷基磺酸如甲基磺酸，三氟甲基磺酸或乙基磺酸；或C6-C10芳基磺酸如苯磺酸，甲苯磺酸或萘磺酸。
通常，在任何适合的有机溶剂中，通过混合ZH和HR1(CH2)aNH2得到式V化合物，其中ZH的用量为从每当量HR1(CH2)aNH2使用1当量ZH或稍微过量至HR1(CH2)aNH2中每当量碱性氮原子高达1当量ZH或稍微过量。可通过常规方法除去溶剂以提供式V化合物，或者根据本发明溶液可用于进一步的反应。应当理解，因为R1是环状仲氨基，所以HR1(CH2)aNH2具有至少2个碱性氮原子，即-NH2和R1的仲氨基；因此“b”在式V化合物中ZH单元的优选数量，是至少2。另外，在HR1(CH2)aNH2的前体是在-NH2和仲氨基上具有酸不稳定的保护基团的化合物的情况下(见Brighty的US5164402)，式IV化合物可通过用ZH除去保护基团就地形成。
在本发明的一个实施方案中，HR1(CH2)aNH2是3-氨基吡咯烷或3-胺乙基吡咯烷。在本发明的另一个实施方案中，R1是双环基团，其包括3元环和4元环，这些双环基团的例子可在Brighty的US5164402中找到。
在本发明的一个优选实施方案中，b是式V化合物中碱性氮的数量。
优选的是，HR1(CH2)aNH2是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。最优选的是，式V化合物是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐。
式III化合物具有下列结构式：并包括其两性离子盐。
式III化合物及其两性离子盐通过下列方法制备，该方法包括步骤：在叔胺碱存在下，
(a)式IV化合物
其中A是CH，CF，CCl，COCH，CCH3，CCN或N；
Y，当独立存在时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对-氟苯基或邻，对-二氟苯基；
或A是碳原子并与Y和连接到A和Y上的碳和氮原子一起形成5元或6元环，该环可含有氧或双键，并且可以有甲基或亚甲基连接到该环上；
W是H，F，Cl，Br，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基或NHCH3；和
X是卤素，
与(b)式V化合物接触，
      HR1(CH2)aNH2(ZH)b          V其中R1是具有亲核氮原子的环状仲氨基；
ZH是酸；
a是0或1；和
b是1至式V化合物中碱性氮原子的数量。
偶合反应在高收率，例如75％或更高的收率下进行，并且避免了使用(即加入和除去)保护基团。
不受任何特殊理论的约束，申请人认为，式V化合物的仲氨基的亲核氮原子替换了式IV化合物的7碳原子上的卤素基团(X)，并以其形成了键。应当理解，由于偶合反应是在叔胺碱存在下进行的，所以式IV化合物的质子化形式将以与叔胺碱的质子化形式大约平衡的浓度存在。我们认为，式V化合物的-NH2基团的质子化使-NH2基团非亲核，从而使得-NH3 +基团不能与式V化合物的环状仲氨基有效地竞争式IV化合物的7-碳原子。加入环状仲氨基和X-离开之后，得到的式III化合物可自然地形成两性离子形式的稳定的内盐，并根据所存在的偶合反应溶剂的类型，从溶液中沉淀出。
通常，式III化合物或其两性离子盐通过无优选次序地结合式IV化合物、式V化合物和叔胺碱而得到。
优选的是，叔胺碱具有式(R2)(R2)(R2)N，其中每个R2独立地是C1-C6烷基或(C6-C10)芳基；或叔胺碱是具有桥环氮原子的芳族化合物。适合的叔胺碱包括，但不限于，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、甲基二丁基胺、三苯基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲吡啶、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺等等。
虽然可以使用稍微过量的式IV化合物或式V化合物，但式IV化合物与式V化合物的比率通常为约1∶1。叔胺碱与式IV化合物或式V化合物的比率通常为约1∶1-约10∶1，优选约2∶1-约5∶1，最优选约3∶1。
使用叔胺碱基本上避免了偶合反应中不需要的副产物的形成，即式V化合物的仲氨基和伯氨基与至少1当量和优选至少2当量的式IV化合物的在7碳原子上的卤素基团(X)反应形成的产物。例如，在7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐之间的偶合反应中使用三乙胺大大地减少了式VII化合物的形成：
Figure A9911952700131
另外，在7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐之间的偶合反应中使用三乙胺时，没有发现假设化合物VIII的形成：
Figure A9911952700132
适合的偶合溶剂包括(C1-C6)醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；醚，例如四氢呋喃(THF)和二乙醚；极性非质子传递溶剂，例如二甲基亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；及其混合物。式IV和式V化合物应当至少部分溶于所选择的偶合反应溶剂中；因此，本领域的技术人员会适当地选择适合的溶剂或溶剂混合物。优选的偶合反应溶剂是甲醇或乙醇。更优选的偶合反应溶剂是甲醇。
偶合反应适合在约60℃或更高温度下进行约1-约48小时，优选进行约2-约24小时。更优选的是，偶合反应在所用的特定溶剂的回流温度下进行约6-约20小时。
通常，偶合反应产物，即式III化合物或其两性离子盐不溶于偶合反应溶剂中，并且形成沉淀。因此，式III化合物或其两性离子盐仅仅通过过滤就可从偶合反应溶剂中分离出，并用相同类型的偶合反应溶剂任意洗涤。在式III化合物或其两性离子盐可溶于偶合反应溶剂的情况下，式III化合物或其两性离子盐可任意的在真空下通过浓缩偶合反应混合物来分离，并使用柱，例如硅胶柱，色谱提纯得到的残余物；用普通的实验溶剂结晶；或者用本领域技术人员已知的其他提纯方法。
优选的式III化合物是trovafloxacin，它可以以其两性离子盐的形式存在。在上述叔胺碱存在下，通过7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与式VI化合物接触可方便地制备trovafloxacin。优选的式VI化合物是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐，叔胺碱是三乙胺。
我们认为，式VI化合物的仲氨基的亲核氮原子，即(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的桥环氮原子替换了7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的7-碳原子上的氯基团，并且随即形成了键以提供trovafloxacin或其两性离子盐。
在上述偶合反应溶剂的存在下有助于进行7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与式VI化合物的反应。优选的偶合反应溶剂是甲醇。
式III化合物、其两性离子盐及其药物上可接受的盐可用于治疗广谱细菌感染，特别是治疗格兰氏阳性细菌菌株。这些药物上可接受的盐，包括，但不限于，氢氯酸盐、氢溴酸盐、甲基磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、和马来酸盐，可通过在惰性溶剂存在下混合1当量的上述酸和式III化合物或其两性离子盐来得到。可浓缩溶剂以提供分离形式的式III化合物的药物上可接受的盐或其两性离子盐。
式III化合物、其两性离子盐及其药物上可接受的盐可单独给药，但通常是与药物载体混合给药，该药物载体是根据试图的给药方式和标准的药物实践来选择的。例如，它们可以口服给药，或者以下列形式给药：含有如淀粉或乳糖赋形剂的片剂形式，或单独的或与赋形剂混合的胶囊形式，或含有增香剂或着色剂的酏剂或悬液形式。在动物的情况下，它们最好是以5-5000ppm，优选25-500ppm的浓度含在动物饲料或饮水中。它们可以肠胃外注射，例如，肌内注射、静脉注射或皮下注射。为了肠胃外给药，它们最好以消毒水溶液的形式使用，该水溶液可含有其他的溶质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液是等渗的。在动物的情况下，这些化合物可以肌内给药或皮下给药，其剂量为约0.1-50毫克/公斤/天，优选是0.2-10毫克/公斤/天，一日可一次给药或分3次给药。
式III化合物、其两性离子盐及其药物上可接受的盐可通过口服或肠胃外方式对人给药以治疗细菌疾病，口服给药的剂量为约0.1-500毫克/公斤/天，优选是0.5-50毫克/公斤/天，一日可一次给药或分3次给药。对于肌内或静脉给药，剂量为约0.1-200毫克/公斤/天，优选是0.5-50毫克/公斤/天。肌内给药可以是单次量或高达3次均分剂量，静脉给药可以包括连续滴注法。根据受治疗者的体重和状态可进行必要的改变，选择给药的特定方式对本领域技术人员来说是已知的。
用根据Steer的复制基因技术的试验显示式III化合物、其两性离子盐及其药物上可接受的盐的抗菌活性，Steer的复制基因技术是E.Strees等人的Antibiotics and Chemotherapy，9，307(1959)所述的标准的体外细菌试验方法。
给出的下列实施例有助于理解本发明，当然，这些实施例不应当解释为是对本文所述的和要求保护的发明特定的限制。将在本发明范围内的本发明的各种变化，包括目前已知的或将来开发的所有等同物的替代，都被认为落在本发明的范围内。在下列实施例中，除非另有说明，“Ac”是指乙酰基，“Et”是指乙基，“Me”是指甲基，“THF”是指四氢呋喃。实施例1
(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。在氮气下在-10℃搅拌苄基马来酰亚胺(500克，2.67摩尔)，90％溴硝基甲烷(831克，5.34摩尔)，粉状分子筛，200目(2020克)和甲苯(12dm3)。在约3小时内缓慢加入1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶(616克，5.49摩尔)，在整个加入过程保持反应温度在＜-8℃。加入完成后，在25℃下搅拌反应混合物1.5小时，在氮气分下在密闭的压力过滤器中过滤，除去分子筛和生成的焦油，并用甲苯(2L)洗涤分子筛。用2N稀盐酸(3×750厘米3)洗涤合并的滤液，在70℃下用炭(50克)处理1小时，过滤，浓缩，并用2-丙醇(～4dm3)研磨，得到上述标题产物的晶体(223克，34％)熔点116-118℃；(测定值：C，58.2；H，4.1；N，11.3.C12H10M2O4计算值58.5；H，4.1；N，11.4％)；m/z 246(M+)，200(M+-NO2，100％)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.54(s，2H苄基的)，4.45(s，1H，6b)，3.35(s，2H，3环)实施例2
(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。在氮气下将四氢呋喃(350厘米3)，硼氢化钠(14.1克)和上述得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(35.0克，毫摩尔)搅拌0.25小时，然后用含有21.5％BF3(44.9厘米3)的三氟化硼THF配合物逐滴处理，以便放热控制在＜40℃。加入完成后，在40℃下搅拌反应混合物3小时，用水/THF1∶1(70厘米3)缓慢地淬火以避免过量地起泡，在50℃下搅拌0.5小时以确保就地产生的未反应的乙硼烷的淬火完全。过滤淬火形成的盐浆料并用THF(140厘米3)洗涤；部分浓缩合并的的滤液，用水(350厘米3)洗涤并进一步浓缩除去大多数THF，然后用乙酸乙酯(140厘米3)萃取。浓缩生成的乙酸乙酯溶液得到透明油状上述标题产物(30.6克，97％)。从其甲磺酸盐(mesylatesalt)得到元素分析，该甲磺酸盐是通过在醇溶剂中混合等量的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与等量的甲基磺酸并浓缩得到的混合物制备的(测定值：C，49.8；H，6.0；N，9.1；S，10.2. C12H14N2O2CH4O3S计算值C，49.7；H，5.8；N，8.9；S，10.2％)；m/z 218(M+)；δH(300MHz；CDCl3)7.3(m，5H，Ph)，4.63(s，1H，6b)，3.6(s，2H，苄基的)，3.14(d，2H，5-环)，2.51(m，2H，3-环)实施例3
(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。在Parr装置中在50℃3.5atm.下将上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(25.05克，114.8毫摩尔)，5％载铂碳催化剂，水含量66％(10.02克)和甲醇(250厘米3)氢化24小时。过滤出催化剂，在真空下浓缩滤液得到油状上述标题产物(20.24克，93.6％)，纯度GC81.5％。从己烷中得到白色晶体，熔点99-102℃(已烷)。
δH(300MHz；CDCl2)7.31-7.18(m，5H)，3 53(s，2H)，2.94(d，J＝8.8Hz，2H)，2.64(s，1H)，2.36(dm，J＝8.6Hz，2H)，1.53(s，2H)，1.32(dd，J＝1.9 & 3.3Hz)：δC(75.5MHz；CDCl3)139.5，128.5，128.1，126.7，59.2，54.5，32.5，25.8；m/z 189(M+H)+
从其甲磺酸盐得到元素分析，该甲磺酸盐是通过在醇溶剂中混合等量的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷与等量的甲基磺酸并浓缩得到的混合物制备的(测定值：C，54.7；H，7.1；N，9.75；S，11.5.C12H16N2CH4O3S计算值C，54.9；H，7.1；N，9.85；S，11.3％).实施例4
(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。将乙酸乙酯(225厘米3)，二碳酸二叔丁基酯(30.8克，141毫摩尔)和上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(21.6克，115毫摩尔)在室温下搅拌，在＜30℃下加入在水(200厘米3)中的碳酸钠(24.7克，233毫摩尔)和氢氧化钠(9.35克，234毫摩尔)溶液。在30℃下将得到的2相反应混合物搅拌3小时，然后分离。将得到的有机相浓缩至其原体积的25％，并用己烷(150厘米3)处理。过滤分离生成的晶体，用己烷(50厘米3)洗涤得到白色针状物的上述标题化合物(18.4克，56％)，熔点132-133℃(EtOAc-己烷)；(测定值：C，71.0；H，8.45；N，9.8.C17H24N2O2计算值C，70.8；H，8.4；N，9.7％)；m/z 289 (M++1)；δH(300MHz；CDCl3)7.29(m，5H，Ph)，4.62(brs，NH)，3.61(s，2H苄基的)，3.1(d，2H，5-环)，2.92(s，1H，6b)，2.50(d，2H，5-环)，1.56(s，2H，3-环)，1.4(s，9H)，vmax(漂移)cm-13370(NH)，1687(尿烷羰基)，实施例5
(1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。在Parr装置中将甲醇(200厘米3)，含有55％水(10克)的10％载钯碳催化剂和上面得到的(1α，5α，6α)-3-N-苄基-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(20克，101毫摩尔)在室温下氢化一整夜，过滤出催化剂并用甲醇(20厘米3)洗涤，浓缩合并的滤液并用环己烷(300厘米3)置换。进一步浓缩生成的晶体浆料至约100厘米3，分离产物作为白色晶体形式的上述标题化合物(12.2克，89％)，熔点119-125℃(环己烷)；(测定值：C，60.35；H，9.3；N，14.1.C10H18N2O2计算值C，60.6；H，9.15；N，14.1％)；m/z 199(M++1)；δH(300MHz；CDCl3)4.8(brs，NH)，3.13(d，2H，5-环)，3.0(s，NH)，2.9(d，2H，5-环)，2.29(s，1H，6b)，1.57(s，2H，3-环)，1.39(s，9H)，vmax(漂移)cm-13321(NH)，3174(NH)。实施例6
(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐。将上面得到的(1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]已烷(15.0克，75.8毫摩尔)，甲醇(300厘米3)和甲苯磺酸(28.8克，151.6毫摩尔)加热回流2小时。浓缩反应溶液至晶体浆料，过滤分离晶体，用甲醇洗涤并真空干燥，得到上面标题化合物(25.6克，76％)，熔点247-248℃(甲醇)；(测定值：C，51.5；H，6.0；N，6.3；S，14.55 C5H10N2. C14H16O6S2计算值C，51.8；H，5.9；N，6.3；S，14.5％)；m/z 96(M+-2)；δH(400MHz；d6-DMSO)8.49(brs，5H，NH和SO3H)，7.51(d，2H，Abq)，7.12(d，2H，Abq)，3.3(m，4H，5-环)，2.6(s，1H，6b)，2.27(s，6H，ArMe)，2.11(s，2H，3-环)。实施例7
7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。将四氢呋喃(450厘米3)，水(50厘米3)，甲基磺酸(127厘米3)和7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(英国专利公开号GB2191776)的混合物在回流下加热1小时，然后冷却至25℃。分离生成的晶体，用四氢呋喃洗涤，真空干燥得到41.3克(89％)上述标题化合物：熔点＝250℃；
             (测定值C，50.4；H，1.7；Cl，9.9；F，16.0；N，8.0C15H6ClF3N2O3计算值C，50.8；H，1.7；Cl，10.0；F，16.1；N，7.9％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(s，1H)，9.09(s，1H)，8.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(td，J＝5.9和8.8Hz，1H)，7.66(ddd，J＝2.7，9.0和11.8Hz，1H)，7.39(tm，J＝8.6Hz，1H)，7.39(tm，J＝8.6Hz，1H)；vmax(漂移)cm-1 3130，3060，2947，2885，2821，2723，2637，2594，1734，1641，1623，1579，1544，1516.实施例8
Trovafloxacin将上面得到的7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(500毫克，1.41毫摩尔)，上面得到的(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐(624毫克，1.41毫摩尔)，三乙胺(0.6厘米3，4.23毫摩尔)和甲醇(厘米3)加热回流16小时。过滤收集生成的白色固体，在THF中回流和再分离，得到以其两性离子的标题产物(450毫克，75％)，熔点225-228℃(分解)。δH(300MHz；d6-DMSO)；8.81(s，1H)，8.03(d，J＝12.7Hz，1H)，7.80(td，J＝6.0和8.7Hz)，7.63(m，1H)，7.35(tm，J＝8.6Hz，1H)，3.2-3.8(br，m，4H)，1.92(s，1H)，1.53(s，21H).
通过色谱从母液中分离出式VII的化合物。δH(300MHz；d6-DMSO)14.85(bs，2H)，2.85(s，1H)，8.80(s，1H)：8.56(bs，1H，8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.64(td，J＝9.7和2.5Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(bs，1H)，3.50(bs，4H)，2.14(s，1H)，1.87(bs，2H).
已引用了一些参考文献，这些参考文献公开的全部内容在本文引入作为参考。

Claims (20)

1.一种制备式III化合物或其两性离子盐的方法，
Figure A9911952700021
该方法包括步骤：在叔胺碱存在下，(a)式IV化合物
Figure A9911952700022
其中A是CH，CF，CCl，COCH3，CCH3，CCN或N；
Y，当独立存在时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对-氟苯基或邻，对-二氟苯基；
或A是碳原子并与Y和连接到A和Y上的碳和氮原子一起形成5元或6元环，该环可含有氧或双键，并且可以有甲基或亚甲基连接到该环上；
W是H，F，Cl，Br，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基或NHCH3；和
X是卤素，
与(b)式V化合物接触，
           HR1(CH2)aNH2(ZH)b            V其中R1是具有亲核氮原子的环状仲氨基；
ZH是酸；
a是0或1；和
b是1至式V化合物中碱性氮原子的数量。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是双环基团，包括3元环和4元环。
3.根据权利要求1的方法，其中Y是邻，对-二氟苯基或环丙基。
4.根据权利要求1的方法，其中W是氢。
5.根据权利要求1的方法，其中A是N。
6.根据权利要求1的方法，其中b是式V化合物中的碱性氮原子数量。
7.根据权利要求1的方法，其中HR1(CH3)aNH2是3-氨基吡咯烷。
8.根据权利要求1的方法，其中Y是2，4-二氟苯基，W是氢和A是N。
9.根据权利要求1的方法，其中HR1(CH2)aNH2是3-氨基甲基吡咯烷。
10.根据权利要求1的方法，其中HR1(CH2)aNH2是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
11.根据权利要求1的方法，其中式V化合物是(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的二甲苯磺酸盐。
12.根据权利要求1的方法，其中该方法在有机溶剂存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其中有机溶剂是甲醇。
14.根据权利要求1的方法，其中叔胺碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、甲基二丁基胺、三苯基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲吡啶、N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺
15.一种制备托诺氟沙星或其两性离子盐的方法，
Figure A9911952700031
该方法包括步骤：在叔胺碱存在下，(a)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与(b)式VI化合物接触，其中ZH是酸。
16.根据权利要求15的方法，其中酸选自无机酸，C1-C8烷基磺酸和C6-C10芳基磺酸。
17.根据权利要求16的方法，其中C6-C10芳基磺酸是甲苯磺酸。
18.根据权利要求15的方法，其中该方法在有机溶剂存在下进行。
19.根据权利要求18的方法，其中有机溶剂是甲醇。
20.根据权利要求15的方法，其中叔胺碱是三乙胺。
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