CN1245172A - 制造头孢菌素的方法 - Google Patents
制造头孢菌素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1245172A CN1245172A CN98126583A CN98126583A CN1245172A CN 1245172 A CN1245172 A CN 1245172A CN 98126583 A CN98126583 A CN 98126583A CN 98126583 A CN98126583 A CN 98126583A CN 1245172 A CN1245172 A CN 1245172A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reaction
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- -1 styroyl Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- RUKWBTSQVWLBIH-UHFFFAOYSA-N methoxymethylidene(methyl)oxidanium Chemical compound CO[C]OC RUKWBTSQVWLBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N (6s,7s)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N)[C@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- BQIMPGFMMOZASS-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOHGEFZURVLVHR-UHFFFAOYSA-N CCO[C]OCC Chemical compound CCO[C]OCC BOHGEFZURVLVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHMOWXQUYATFA-PACJAATDSA-N CCOC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1C)C(=O)O Chemical compound CCOC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1C)C(=O)O NOHMOWXQUYATFA-PACJAATDSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
通过3－羟甲基头孢菌素与四氟硼酸二氧碳鎓的反应,而使头孢菌素3位上的羟甲基醚化来制造所需的头孢菌素的方法。
Description
本专利申请是中国专利申请号为94117486.7、申请日为1994年10月21日、发明名称为《头孢菌素的制备方法》的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及使头孢菌素3位的羟甲基醚化的方法。
文献中描述的已知方法有例如：在Lewis酸存在下使7-氨基头孢菌素酸(7-ACA)与醇、硼醇三烷基酯、原甲酸三烷基酯或二甲氧基甲烷反应。然而在这些方法中，式I化合物的收率和纯度都很低，而且要使用通常为大量过量的、对生态环境有害的Lewis酸。
在EP 0262744中，7-ACA或其被保护的形式在过量Lewis酸(如SbCl5，BiCl3，FeCl3或ZnCl2)的存在下与醇反应生成7-氨基-3-烷氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，但收率很低。用硼酸三烷基酯或原甲酸三烷基酯代替醇并且使用上述催化剂仅使收率稍有提高(EP 0343926)。
AT 384222(EP 0204657)所述的7-ACA与BF3/甲醇在环丁砜中的反应需要大量过量的BF3和高的反应温度，只能低收率地获得质量很差的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-AMCA)。日本专利申请63/115887描述了一种变通的方法：再加入剧毒的氟磺酸，但对该方法并无决定性改进。
如果使用其它催化剂，如硫酸、甲磺酸(JP59/163387)或三氟甲磺酸(EP0442385)，则式I化合物的收率仅为50％左右。
被护7-ACA衍生物的反应见述于例如专利申请57/192392和DE3244457中。此处，也只能以中等的收率获得适当被护的式化合物。而且还需要增加步骤来分别对原料化合物和最终产物保护和去保护。根据AT303955(GB1241657)所述，如果用被护4-卤甲基化合物作原料化合物来生产适当被护的3-烷氧基甲基化合物则收率更低。
AT 306240(GB1241656)所述的方法是从羧基和氨基均被保护起来的7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-3-羧酸开始，然后在BF3/乙醚化物存在下用重氮甲烷将羟甲基官能团甲基化，从工业安全的角度来看这是有害的。
我们惊奇地发现，用四氟硼酸二氧碳鎓(dioxycarberium-tetrafluoroborate)来醚化头孢菌素3位的羟甲基基团能够克服先有技术方法的缺陷。因此，本发明的一个方面是提供通过使3-羟甲基头孢菌素与四氟硼酸二氧碳鎓反应而使头孢菌素3位的羟甲基醚化的方法。
本发明的另一方面是提供式I化合物的生产方法，它包括使式II化合物在溶剂中与式III化合物反应。式I，II和III如下：式中R代表烷基或芳基。
本发明方法制得的头孢菌素是生产头孢菌素的有用的中间体。
R例如代表烷基，像C1-8烷基，例如C1-6烷基，尤其是甲基或乙基；带有芳环的烷基，像苄基或苯乙基；或芳基，例如：不超过10个碳原子的芳基，像苯基、甲苯基、二甲苯基。所述基团可以是取代或未取代的，例如被在反应条件下为惰性的基团例如卤素、硝基、烷氧基(其中烷基部分具有1-6个碳原子)取代。在本发明的一个实例中R代表烷基：而在另一实例中R是未取代的。
烷基和芳基是例如那些能对类头孢菌素如Cefpodoxine proxetil或J.Antib。45(4)(1992)p.535-537所述化合物产生有利作用的烷基和芳基。
本发明方法可通过将式II化合物悬浮于溶剂中，然后加入预先分离的或就地生成的式III化合物溶液而实施。添加时的温度和反应过程中的温度尤其取决于式III化合物的反应活性。优选-40°到+30℃的温度范围。式III化合物的用量例如为当量，但优选过量。例如，对于每摩尔式II原料化合物，使用1.2-5当量的式III化合物。含式III化合物溶液的添加可一次加入、分多次或连续地在数小时内加入。在本发明的另一变通的方法中，也可预先制好含式III化合物的溶液，而式II化合物以固体或悬浮液的形式加入。反应完全后，可以用例如下述方法分离式I化合物：将反应混合物引入水或冰水混合物中，然后加入稀释的无机或有机碱，优选氨、苛性碱溶液或三乙胺，使式I化合物沉淀下来；或者将反应混合物与过量的乙醇混合，然后加入有机碱如三乙胺使式I化合物沉淀下来，再用例如过滤的方法分离出沉淀物。
在式III化合物的生产及其与式II化合物的反应过程中可用的溶剂可以是有机羧酸的酯，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯；碳酸的酯，例如碳酸二甲酯或碳酸二丙酯；硝基烷烃，例如硝基甲烷；氯代烃，例如二氯甲烷；和环丁砜；二甲基亚砜或所述稀释剂的混合物。在本发明的一个实例中，使用了环丁砜与甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物。在向式II化合物中引入烷基的又一实例中，使用了烷基与欲引入的烷基相同的甲酸烷基酯与环丁砜的混合物。
尽管本发明方法至此都是相对于式II和III化合物而言的，但应当理解，该方法也可用任何3-羟基甲基头孢菌素和四氟硼酸二氧碳鎓来实施。
在本发明方法中，收率比文献中所述方法的收率高得多。此外，与文献所述方法相比，本发明的反应可在中温或低温下进行。特别是可通过选择适宜的反应条件来避免生成不期望的副产物，而所述副产物出现在文献所述方法中，对产物质量产生不利影响或者使随后的产物纯化变得复杂。例如，在所述7-ACA的酸催化反应中都出现这样一个严重的问题，即生成能降低产品质量和收率的内酯。令人惊异的是，本发明方法成功地抑制了内酯的生成。而且，本发明方法具有重要的生态学和经济学方面的优点，因为式III化合物只需稍许过量，因而只需稍许过量的BF3。
通过乙酰基的化学或酶裂解，可从7-ACA高收率地制得II化合物；或者简单地从脱乙酰基-头孢菌素C出发，裂解7位上的侧链后制得式II化合物。
式III化合物的制备方法文献已有描述，可通过使BF3与适当取代的原甲酯反应来进行。例如，使BF3/乙醚化物与原甲酸三乙酯反应便可得到四氟硼酸二甲氧基碳鎓。用二氯甲烷将初始生成的油状四氟硼酸二甲氧基碳翁蒸煮数次，在低温下最终分离出白色固体状所需产品。这样式III化合物可以纯物质的形式得到分离。
正如文献所述的制备四氟硼酸二甲氧基碳翁的方法那样，BF3是以BF3/乙醚化物溶液的形式使用的，其原因之一是这样操作起来更简单。但是，也有可能使用BF3在其它溶剂中的溶液，优选在上述溶剂之一中的溶液，并使其与相应的原甲酸酯反应生成式III化合物。必要时，在反应通过加入适当的溶剂使式III化合物沉淀，按文献所述方法在适当溶剂中蒸煮进行纯化。用来进行沉淀和蒸煮的较好的溶剂是氯代烃、线型烷烃如正己烷或其混合物。
下述实施例用来更充分地说明本发明，其中所有温度均是摄氏度。
实施例1
用分离的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
将20g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于甲酸甲酯和环丁砜中，使浓度为10％(W/V)。冷却至-20℃后，加入46ml5mol/ml的四氟硼酸二甲氧基碳鎓的甲酸甲酯溶液。然后于-25℃搅拌1小时。随后升温至-15℃，将反应液搅拌12小时。反应完成后，用300ml冷甲醇稀释反应混合物，加入三乙胺将溶液的pH值调至3.5。过滤分离沉淀产物，用甲醇洗涤并真空干燥。
产量：16.5g(理论值的77.8％)
产物中7-ACA-内酯含量为0.2％。
实施例2
用就地生成的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将30g BF3/甲酸甲酯配合物冷却至-20℃，与10.5ml原甲酸三甲酯混合。然后加入冷的10g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸在甲酸甲酯和环丁砜中的悬浮液。将反应液加热至-3℃，在该温度下搅拌12小时，直至反应完成。然后，将反应液倒入冰水混合物中，加入氨水使pH为3.5。过滤分离沉淀产物，用冷水和甲醇洗涤，真空干燥。
产量：6.5g(理论值的61.3％)
产物中7-ACA-内酯的含量为0.4％
实施例3
用分离的四氟硼酸二乙氧基碳鎓制备7-氨基-3-乙氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
将20g 7-氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于甲酸甲酯和环丁砜中，使浓度为11％(W/V)。冷却至-20℃后，加入53ml4.8mol/ml的四氟硼酸二乙氧基碳鎓的甲酸乙酯溶液。然后于-25℃搅拌1小时。随后升温至+11℃，反应完成后，将反应混合物倒入冷水中，加入氨水将反应液的pH值调至3.5。过滤分离沉淀产物，用冷水和甲醇洗涤并真空干燥。
产量：17.7g(理论值的79.0％)
产物中7-ACA-内酯含量为0.5％。
Claims (8)
1.制造一种所需的头孢菌素的方法，该方法包括下述步骤：(i)制造如下所示的式(I)化合物
式中R表示C1-8烷基、苄基、苯乙基、苯基、甲苯基或二甲苯基，该步骤包括在一种溶剂中将如下所示的式(II)化合物
与如下所示的式(III)化合物反应
式中R的定义如上所述。
(ii)将步骤(i)中所得到的化合物进一步进行反应，以得到所需的头孢菌素
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)是在如下所述的一种溶剂中进行，该溶剂是：有机酸酯、硝基烷、氯化烃、四氢噻吩砜成二甲基亚砜。
3.根据权利要求2的方法，其中步骤(i)是在四氢噻吩砜和甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物中进行。
4.根据权利要求1至3的任一项权利要求的方法，其中步骤(i)是在-40℃至+30℃的温度范围进行。
5.根据权利要求1至3的任一项权利要求的方法，其中在步骤(i)中R是C1-6烷基。
6.根据权利要求4的方法，其中在步骤(i)中R是C1-6烷基。
7.根据权利要求5的方法，其中在步骤(i)中R是甲基或乙基。
8.根据权利要求6的方法，其中在步骤(i)中R是甲基或乙基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0214393A AT401177B (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten |
| ATA2143/93 | 1993-10-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94117486A Division CN1050842C (zh) | 1993-10-22 | 1994-10-21 | 头孢菌素的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1245172A true CN1245172A (zh) | 2000-02-23 |
Family
ID=3528693
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94117486A Expired - Lifetime CN1050842C (zh) | 1993-10-22 | 1994-10-21 | 头孢菌素的制备方法 |
| CN98126583A Pending CN1245172A (zh) | 1993-10-22 | 1998-12-29 | 制造头孢菌素的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94117486A Expired - Lifetime CN1050842C (zh) | 1993-10-22 | 1994-10-21 | 头孢菌素的制备方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597914A (zh) |
| EP (2) | EP0649849B1 (zh) |
| JP (1) | JP2875170B2 (zh) |
| KR (1) | KR100331251B1 (zh) |
| CN (2) | CN1050842C (zh) |
| AT (2) | AT401177B (zh) |
| DE (1) | DE69426006T2 (zh) |
| DK (1) | DK0649849T3 (zh) |
| ES (1) | ES2151525T3 (zh) |
| GR (1) | GR3034813T3 (zh) |
| PT (1) | PT649849E (zh) |
| SG (1) | SG64928A1 (zh) |
| SI (1) | SI0649849T1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030135041A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India | Synthesis of ceftiofur intermediate |
| AR090964A1 (es) * | 2012-05-09 | 2014-12-17 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos |
| WO2017153824A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241656A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| JPS57192392A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-26 | Sankyo Co Ltd | Production of 3-alkoxymethylcephalosporin |
| JPS59163387A (ja) * | 1983-03-07 | 1984-09-14 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリンの製造方法 |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| ES2061485T3 (es) * | 1986-10-02 | 1994-12-16 | Asahi Chemical Ind | Procedimiento para la fabricacion de 3-alcoximetilcefalosporinas. |
| JPS63115887A (ja) * | 1986-11-04 | 1988-05-20 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ７−アミノ−３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造方法 |
| JP2612493B2 (ja) * | 1988-05-24 | 1997-05-21 | 旭化成工業株式会社 | ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法 |
| DE4004370A1 (de) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaeure |
| ATE123286T1 (de) * | 1990-11-07 | 1995-06-15 | Sankyo Co | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxymethyl cephalosporinderivate. |
| US5221739A (en) * | 1992-01-09 | 1993-06-22 | Eli Lilly And Company | Acetylation of 3-hydroxymethyl cephalosporins |
-
1993
- 1993-10-22 AT AT0214393A patent/AT401177B/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-20 US US08/326,578 patent/US5597914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 EP EP94116660A patent/EP0649849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 JP JP6256556A patent/JP2875170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 AT AT94116660T patent/ATE196632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 PT PT94116660T patent/PT649849E/pt unknown
- 1994-10-21 SG SG1996009474A patent/SG64928A1/en unknown
- 1994-10-21 EP EP98124140A patent/EP0908461A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-21 CN CN94117486A patent/CN1050842C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 ES ES94116660T patent/ES2151525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 SI SI9430351T patent/SI0649849T1/xx unknown
- 1994-10-21 DK DK94116660T patent/DK0649849T3/da active
- 1994-10-21 KR KR1019940026936A patent/KR100331251B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-21 DE DE69426006T patent/DE69426006T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-29 CN CN98126583A patent/CN1245172A/zh active Pending
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402500T patent/GR3034813T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950011449A (ko) | 1995-05-15 |
| ATA214393A (de) | 1995-11-15 |
| DE69426006D1 (de) | 2000-11-02 |
| ATE196632T1 (de) | 2000-10-15 |
| SI0649849T1 (en) | 2001-06-30 |
| SG64928A1 (en) | 1999-05-25 |
| JP2875170B2 (ja) | 1999-03-24 |
| US5597914A (en) | 1997-01-28 |
| DK0649849T3 (da) | 2000-12-18 |
| AT401177B (de) | 1996-07-25 |
| JPH07149767A (ja) | 1995-06-13 |
| EP0649849A1 (en) | 1995-04-26 |
| GR3034813T3 (en) | 2001-02-28 |
| CN1106409A (zh) | 1995-08-09 |
| PT649849E (pt) | 2001-02-28 |
| DE69426006T2 (de) | 2001-05-17 |
| CN1050842C (zh) | 2000-03-29 |
| ES2151525T3 (es) | 2001-01-01 |
| EP0649849B1 (en) | 2000-09-27 |
| EP0908461A1 (en) | 1999-04-14 |
| KR100331251B1 (ko) | 2002-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU655718B2 (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| CN1447812A (zh) | 制造高纯度结晶(r,s)一头孢呋辛酯的方法 | |
| CN1245172A (zh) | 制造头孢菌素的方法 | |
| US6458558B1 (en) | Process for the preparation of β-lactam derivatives | |
| KR100343434B1 (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 | |
| CA2083108A1 (en) | Process for the production of .alpha.-hydroxy-.beta.-aminocarboxylic acids | |
| CN1204337A (zh) | 棒酸盐的制备 | |
| EP0528941A1 (en) | Process for preparing cephalexin monohydrate | |
| CN1137568A (zh) | 酶抑制剂存在下酶法合成β-内酰胺抗生素的方法 | |
| KR100477763B1 (ko) | 세파트리진 프로필렌글리콜 중간체의 신규한 제조방법 | |
| EP1196420B1 (en) | A process for the synthesis of beta-lactam derivatives | |
| EP0748802B1 (en) | Process for the preparation of alpha-methyl-2-thiopheneacetic acid derivatives | |
| CN119390711A (zh) | 一种环状共轭酸酯的制备方法 | |
| KR100388108B1 (ko) | 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법 | |
| KR101117512B1 (ko) | ４，１０β?디아세톡시?２α?벤조일옥시?５β，２０?에폭시?１，１３α?디하이드록시?９?옥소?１９?노르사이클로프로파［ｇ］탁스?１１?엔의 제조 방법 | |
| CN1111617A (zh) | 制备取代的苯腙的方法 | |
| KR830002722B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH01304896A (ja) | β―ラクタム化合物の変換法 | |
| EP0437567A1 (en) | PHENYL-GLYCIN DERIVATIVES. | |
| HK1088306B (zh) | 制备4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[G]紫杉-11-烯的方法 | |
| JP2002531571A (ja) | ペニシラン酸スルホキシドエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |