CN1241921C - 含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途。通过药理实验证明，本发明的含氟异黄酮衍生物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。因此，本发明的含氟异黄酮衍生物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的含氟异黄酮衍生物具有疗效高、毒性低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一类含氟异黄酮衍生物、制造方法及其用途，具体地说，涉及一类具有抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用的含氟异黄酮类衍生物。
背景技术
异黄酮类化合物广泛分布于植物界，异黄酮类化合物具有扩张冠状动脉、抗炎、抗菌、抗肿瘤、降血压、防治气管炎和保肝等多种生理活性和药理作用。但是异黄酮类化合物的生物活性较弱，因而限制了其在医药领域的应用。为了增强其作用，文献(闫炳双，等。中国药物化学杂志，1995，5(1)：44)报道将咪唑、氨基、烷基等基团引入异黄酮类化合物基本骨架中而合成一系列衍生物，虽然能在一定程度上改善异黄酮类化合物的作用(如增强对血小板的抑制作用)，但仅仅可作为先导化合物而未能用于临床。所以上述文献报道的技术未能有效地解决问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种新的含氟异黄酮衍生物，以满足医药领域的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是提供上述含氟异黄酮衍生物的制备方法；
本发明再一个需要解决的技术问题是提供所述含氟异黄酮衍生物在制备治疗癌症、高血压、高血糖、焦虑失眠、菌类或者病毒感染等疾病的药物中的应用。
本发明的技术构思是这样的：为了增强异黄酮类化合物的活性，发明人将含氟基团引入异黄酮类化合物中，以获得一种新型的含氟异黄酮衍生物，以提高异黄酮类化合物的生物活性，以满足临床用药的需要。
本发明的含氟异黄酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RN，-SR，-NR2，-NRR’或-RCF2R’
其中，R代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-CF2R’。
优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10包括C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基以及二氟代甲氧基。
本发明优选的化合物包括：
4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮(代号102)
4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)
4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)
4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)
4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)
4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)
4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)
4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)
4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)
4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)
5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)
5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
本发明还包括所述及的化合物的盐，所说的盐包括钠盐、钾盐或钙盐，优选钠盐。
本发明的化合物的制备方法如下：
其中：
具有通式(1)的化合物的制备方法包括如下步骤：将市售产品A与B在催化剂和溶剂作用下得到具有通式C的化合物。
反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；
所说的溶剂为乙醇、甲醇或水中的一种或者混合物，优选水；
所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
参照文献(Nirada Devi，et al.Indian J.Chem.1993，2B：874)公开的方法，具有通式C的化合物在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；
反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；
所说的溶剂为DMF、吡啶或三乙胺中的一种或者混合物，优选DMF；
所说的催化剂为ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，优选ZnCl2/POCl3。
反应通式如下：
具有通式(2)的化合物的制备方法包括如下步骤：
将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；
所说的催化剂为Zn、Pt或Pd中的一种或者混合物，优选Zn；
反应通式如下：
具有通式(3)的化合物的制备方法包括如下步骤：
将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；
所说的催化剂为KOH、NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH；
反应通式如下：
具有通式(4)的化合物的制备方法包括如下步骤：
将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；
所说的催化剂为KOH，NaOH或Ca(OH)2中的一种或者混合物，优选NaOH。
反应通式如下：
本发明的化合物的制备方法还包括如下方法：
4’，5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮。
所说的溶剂为二氧六环、氢氧化钠水溶液；反应式如下：
将具有结构通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选氢氧化钠。
对本发明的化合物进行了如下的药理实验：
抗癌方面包括体内和体外实验。其中体外实验系用MTT法与SRB法检测通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的细胞毒作用，其IC50值为0.06～25.0nM。体内实验是这样进行的：给荷Lewis肺瘤小鼠腹腔注射通式(I)的化合物，连续9天，可显著抑制Lewis肺瘤的生长，抑制率为92.3％。若腹腔注射5-25mg/kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，可抑制ICR-Jc1小鼠皮下接种的S-180瘤生长，半数抑制率为0.1-10mg/kg。
镇静催眠方面：
0.01-0.50mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的镇静催眠作用。
抗菌方面：通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物具有显著的抗菌作用，其MIC为0.0016-23.10μg/ml。
降血糖方面：口服0.1-40mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物7天后检测血糖浓度发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血糖浓度降低50.1-90.1％。
降血压方面：口服1.0-25mg/Kg通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物14天后检测血压发现通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能使血压降低40-60mmHg。
抗病毒方面：通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物能显著抑制HIV-1病毒的生长繁殖。
急性毒性实验：以1次大剂量给小白鼠灌胃通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物，连续观察小白鼠行为活动等指标和毒性反应程度，并在实验结束时处死小白鼠进行剖解，以获得通式(1)，(2)，(3)或(4)的化合物毒性资料。连续观察14天，小白鼠无明显行为异常，也未出现死亡，实验设定的最高剂量1000mg/kg及其以下剂量对小白鼠均无明显毒性。
通过药理实验证明，本发明的化合物具有不同程度的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用。并且毒性较低。
因此，本发明的化合物及其盐可用于制备抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物。
本发明的化合物可以组合物的形式施用于需要治疗的患者，所说的组合物包括治疗有效量的本发明的化合物及其盐和医药学上可接受的载体，所说的载体包括稀释剂，如水、填充剂，如淀粉、润湿剂，如甘油、粘合剂，如纤维素衍生物等，并以本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、悬浊液和溶液，按常规给药，优先口服给药，剂量为0.001～25mg/kg体重。
由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物具有优良的抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒作用，并且毒性较小，制备方法容易，便于工业化生产，能够满足医药领域的需要。本发明的化合物具有疗效高、毒性低等优点。
具体实施方式
实施例1
4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮(代号102)的制备：
将0.01mol4’，5，7-三羟基异黄酮1在10ml浓度为40％的二氧六环与氢氧化钠水溶液中于72℃下与0.03molHCF2Cl反应9小时，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，然后用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3柱层析，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2得率45.2％与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮3，得率52.6％。
相关数据如下：
4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2(代号101)MS(EI，70ev)m/z：320；IRυmax(cm-1，KBr)：1662(C＝O)，3319，3528(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.599(1H，d，J＝2.4)，6.820(2H，d，J＝12.0)，6.867(1H，d，J＝2.4)，7.371(2H，d，J＝12.0)，7.427(1H，t，J＝72.8)，8.244(1H，s)，9.550(1H，s)，12.994(1H，s)；19FNMR(300MHz)-84.372(d，J＝72.8).Anal.Calcd.for C16H10F2O5：C，60.08，H，3.15；Found C，60.07，H，2.94.
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮3(代号102)MS(EI，70ev)m/z：370；IR υmax(cm-1，KBr)：1653(C＝O)，3074(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.561(1H，t，J＝73.8)，6.590(1H，d，J＝2.4)，6.638(1H，t，J＝72.3)，6.684(1H，d，J＝2.4)，7.229(2H，d，J＝9.0)，7.551(2H，d，J＝9.0)，7.975(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.953(d，J＝73.8)，-82.414(d，J＝72.3).Anal.Calcd.for C17H10F4O5：C，55.31，H，2.74；Found C，55.40，H，2.53.
实施例2
4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)的制备
将0.03mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解于25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在60℃反应4小时得目标产物4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。
相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：348；IR υmax(cm-1，KBr)：1637(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.834(3H，s)，3.970(3H，s)，6.546(1H，d，J＝2.1)，6.642(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.940(2H，d，J＝8.7)，7.472(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.150(d，J＝72.4).
实施例3
4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)的制备
用0.03mol溴乙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：376；IRυmax(cm-1，KBr)：1613(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.386-1.572(6H，m)，4.023-4.181(4H，m)，6.525(1H，d，J＝2.4)，6.628(1H，t，J＝72.6)，6.699(1H，d，J＝2.4)，6.931(2H，d，J＝8.4)，7.436(2H，d，J＝8.4)，7.780(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.085(d，J＝72.6).
实施例4
4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)的制备
用0.03mol溴丙烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：404；IRυmax(cm-1，KBr)：1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.972-1.120(4H，m)，1.157(3H，t，J＝7.5)，1.223(3H，t，J＝7.5)，3.987-4.164(4H，m)，6.643(1H，d，J＝2.4)，6.761(1H，t，J＝72.6)，6.807(1H，d，J＝2.4)，7.053(2H，d，J＝9.0)，7.547(2H，d，J＝9.0)，7.886(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.142(d，J＝72.6).
实施例5
4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)的制备
用0.03mol溴苄烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：500；IRυmax(cm-1，KBr)：1647(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：4.636(4H，s)，7.314-7.342(18H，m)；19F NMR(300MHz)-82.161(d，J＝72.2).
实施例6
4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)的制备
用0.03mol溴庚烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：516；IR υmax(cm-1，KBr)：1652(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.906-2.016(26H，m)，3.950(2H，t，J＝6.6)，4.047(2H，t，J＝6.6)，6.512(1H，d，J＝2.1)，6.648(1H，d，J＝2.1)，6.764(1H，t，J＝72.9)，6.893(2H，d，J＝9.0)，7.412(2H，d，J＝9.0)，7.759(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.897(d，J＝72.9).
实施例7
4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)的制备
用0.03mol溴辛烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：544；IR υmax(cm-1，KBr)：1651(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.860-12.181(30H，m)，3.985-4.064(4H，m)，6.378(1H，d，J＝2.1)，6.423(1H，d，J＝2.1)，6.531(1H，t，J＝74.1)，7.155(2H，d，J＝8.7)，7.543(2H，d，J＝8.7)，7.748(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.555(d，J＝74.1).
实施例8
4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)的制备
用溴癸烷代替碘甲烷按照实施例2的操作可以得到化合物4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：600；IRυmax(cm-1，KBr)：1658(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.848-1.783(38H，m)，3.966(2H，t，J＝6.6)，4.040(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.627(1H，t，J＝72.3)，6.674(1H，d，J＝2.1)，6.925(2H，d，J＝8.4)，7.423(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.052(d，J＝72.3).
实施例9
4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮的制备(代号110)
用0.01mol4’，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例1的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：384；IR υmax(cm-1，KBr)：1653(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.917(3H，s)，6.535(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.793(1H，d，J＝2.4)，6.802(1H，d，J＝2.40)，7.167(2H，d，J＝8.7)，7.516(2H，d，J＝8.7)，7.867(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C18H12F4O5：C，56.26，H，3.15；Found C，56.28，H，3.23.
实施例10
4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮的制备(代号111)
用0.01mol4’，5-二羟基-7-癸氧基异黄酮代替4’，5，7二羟基异黄酮按照实施例8的操作得到化合物4’，5-二-二氟代甲氧基7-癸氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：510；IR υmax(cm-1，KBr)：1650(C＝O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.848-1.783(19H，m)，3.968(2H，t，J＝6.6)，6.516(1H，d，J＝2.1)，6.620(1H，t，J＝73.8)，6.684(1H，t，J＝75.6)，6.670(1H，d，J＝2.1)，6.927(2H，d，J＝8.4)，7.426(2H，d，J＝8.4)，7.758(1H，s)；19F NMR(300MHz)-80.775(d，J＝73.8)，-83.750(d，J＝75.6).Anal.Calcd.for C27H30F4O5：C，63.52，H，5.88；Found C，63.28，H，6.23.
实施例11
5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)的制备
将0.02mol碘甲烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入10克催化剂K2CO3，在0℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：334；IR υmax(cm-1，KBr)：1630(C＝O)，3326(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.868(3H，s)，6.542(1H，d，J＝2.1)，6.630(1H，t，J＝72.4)，6.724(1H，d，J＝2.1)，6.955(2H，d，J＝8.7)，7.422(2H，d，J＝8.7)，7.811(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.154(d，J＝72.4).
实施例12
5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)的制备
将0.03mol溴癸烷烷与0.01mol4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮2溶解在25ml丙酮中，加入？克催化剂K2CO325℃反应24小时得目标产物5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮。相关数据如下：MS(EI，70ev)m/z：460；IR υmax(cm-1，KBr)：1655(C＝O)，3324(OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.848-1.783(19H，m)，3.954(2H，t，J＝6.6)，6.513(1H，d，J＝2.1)，6.622(1H，t，J＝72.3)，6.654(1H，d，J＝2.1)，6.965(2H，d，J＝8.4)，7.425(2H，d，J＝8.4)，7.753(1H，s)，12.995(1H，s)；19F NMR(300MHz)-82.050(d，J＝72.3).
实施例13
参照Mosman的方法(Mosman，T.J.Immunol Methods.1983，65，55)，通过MTT比色法测定了本发明化合物的细胞毒作用，结果见表1。
表1
| 活性化合物代号 | IC50nM抗胃癌 | IC50nM抗前列腺癌 | IC50nM抗宫颈癌 | IC50nM抗肺癌 | IC50nM抗乳腺癌 |
| 101 | 0.06 | 0.36 | 0.24 | 6.55 | 0.45 |
| 102 | 0.23 | 1.65 | 8.86 | 5.03 | 22.32 |
| 103 | 5.56 | 3.33 | 3.42 | 1.05 | 2.87 |
| 104 | 2.58 | 0.06 | 1.03 | 4.35 | 2.21 |
| 105 | 7.89 | 20.89 | 23.67 | 0.39 | 10.26 |
| 106 | 11.25 | 9.07 | 10.24 | 0.82 | 2.28 |
| 107 | 0.06 | 16.33 | 20.13 | 1.07 | 8.62 |
| 108 | 5.46 | 9.73 | 10.03 | 8.36 | 0.02 |
| 109 | 4.25 | 3.87 | 11.47 | 1.33 | 1.83 |
| 110 | 0.69 | 6.23 | 16.26 | 4.65 | 5.38 |
| 111 | 7.13 | 1.26 | 6.56 | 8.41 | 0.25 |
| 112 | 20.34 | 3.27 | 5.42 | 7.61 | 1.05 |
| 113 | 10.23 | 1.19 | 6.12 | 5.85 | 2.90 |
| 114 | 3.16 | 1.65 | 7.76 | 8.35 | 1.78 |
实施例14
参照文献(李树新，等。中国药理学报，1996，12：479)利用家兔ASS，研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对大鼠清醒以及睡眠的影响。其结果见表2。
表2
| 活性化合物 | 剂量mg/Kg | 清醒 | 浅睡眠 | SWS | REMS％ |
| 实施例1 | 0.01 | 32.04 | 27.20 | 26.47 | 5.04 |
| 实施例2 | 0.26 | 28.04 | 30.09 | 27.36 | 4.34 |
| 实施例3 | 0.50 | 27.31 | 22.42 | 18.23 | 2.51 |
| 实施例4 | 0.01 | 20.06 | 22.52 | 22.42 | 1.22 |
| 实施例5 | 0.35 | 16.22 | 30.23 | 29.02 | 2.36 |
实施例15
参照文献(张均田主编，现代药理实验方法。)研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物对细菌、真菌的作用。其结果见表3。
表3
| 活性化合物 | 葡萄球菌MIC μg/ml | 链球菌MIC μg/ml | 大肠杆菌MIC μg/ml | 白色念珠菌MIC μg/ml | 新型隐球菌MIC μg/ml |
| 实施例1 | 0.023 | 2.29 | 2.85 | 0.19 | 9.72 |
| 实施例2 | 0.12 | 0.011 | 7.22 | 10.33 | 2.54 |
| 实施例3 | 5.21 | 2.78 | 0.0026 | 0.0030 | 0.18 |
| 实施例4 | 8.54 | 2.65 | 0.094 | 19.22 | 9.69 |
| 实施例5 | 0.10 | 8.10 | 1.46 | 3.17 | 0.029 |
| 实施例6 | 1.32 | 12.02 | 2.25 | 5.01 | 0.0074 |
实施例16
参照文献(Joon-Su Shin，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9：869)的方法研究不同剂量通式(1)，(2)，(3)的化合物的降血糖作用。其结果见表4。
表4
| 活性化合物 | 剂量mg/Kg | 血糖降低(％) |
| 实施例1 | 0.2 | 80.2 |
| 实施例2 | 0.4 | 66.5 |
| 实施例3 | 0.8 | 82.1 |
| 实施例4 | 2.0 | 76.4 |
| 实施例5 | 10 | 69.3 |
| 实施例6 | 20 | 79.5 |
| 实施例7 | 40 | 99.1 |
实施例17
含有通式(I)的化合物的片剂，可由本领域公知的方法制备。
通式(I)的化合物 125mg
硬脂酸镁 4mg
滑石粉 6mg
乳糖 45mg
淀粉 50mg
实施例18
含有通式(I)的化合物的胶囊剂，可由本领域公知的方法制备。
通式(I)的化合物 120mg
硬脂酸镁 20mg
滑石粉 20mg
乳糖 45mg
淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 10mg
Claims (13)
1.一种含氟异黄酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式之一的化合物：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10可以相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10代表氢、氧、卤素、羟基、烷基、烷氧基、酰烷氧基、炔基、烯基，环烷基、芳烷基、苯基、氰基烷基、硝基烷基、羧基、卤烷基、单或多羟基烷基、烷基硫代烷基、烷基磺酰烷基、酰氧基烷基、酰基烷基、硝基、磺酸基、-RNH、SR、NR2、NRR’或-CF2R；
其中，R与R’可以相同也可以不同，R与R’代表氢、氧、硫、卤素、烷基、烯基、炔基、苯、芳烷基或羟基中的一个，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10中至少一个为-CF2R’。
2.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10选自C1-C8的烷基、C1-C16烷氧基、C2-C6的炔基、烯基，C3-C9的环烷基、C1-C10全氟烷基或二氟代甲氧基中的一个。
3.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物，其特征在于，所述含氟异黄酮衍生物选自：
4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号101)；
5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮(代号102)；
4’，5-二-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号103)；
4’，5-二-乙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号104)；
4’，5-二-丙氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号105)；
4’，5-二-苄氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号106)；
4’，5-二-庚氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号107)；
4’，5-二-辛氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号108)；
4’，5-二-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号109)；
4’，5-二-二氟代甲氧基7-甲氧基异黄酮(代号110)；
4’，5-二-二氟代癸氧基7-癸氧基异黄酮(代号111)；
5-羟基-4’-甲氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号112)；
5-羟基-4’-癸氧基-7-二氟代甲氧基异黄酮(代号113)。
4.根据权利要求1、2或3所述的含氟异黄酮衍生物的盐。
5.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐，其特征在于，所述的盐为钠盐、钾盐或钙盐。
6.根据权利要求1所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，具有通式(1)的化合物包括如下步骤：
将A与B在催化剂和溶剂作用下得到化合物C，反应温度为5～65℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂选自乙醇、甲醇或水；所说的催化剂选自KOH，NaOH或Ca(OH)2；
化合物C在催化剂和溶剂作用下得到通式(1)的化合物；反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；所说的溶剂选自DMF、吡啶或三乙胺；
所说的催化剂选自ZnCl2/POCl3或DMF/MeSO2Cl，，反应通式如下：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10的含义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与氢气反应，即获得通式(2)的化合物；反应温度为25～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂选自Zn、Pt或Pd。
8.根据权利要求6所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所说的通式(1)的化合物在催化剂作用下与水合肼反应，即获得通式(3)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂选自KOH、NaOH或Ca(OH)2。
9.根据权利要求6所述的含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所说的通式(2)的化合物，在催化剂作用下与水合肼反应，得到通式(4)的化合物，反应温度为0～120℃，反应时间为1～36小时；所说的催化剂选自KOH，NaOH或Ca(OH)2。
10.一种含氟异黄酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4’，5，7-三羟基异黄酮在溶剂中于70～75℃下与HCF2Cl反应6～12小时，获得目标产物4’，5-二-羟基-7-二氟代甲氧基异黄酮与5-羟基-4’，7-二-二氟代甲氧基异黄酮，所说的溶剂为二氧六环与氢氧化钠水溶液，反应通式如下：
11.根据权利要求4所述的含氟异黄酮衍生物的盐的制备方法，其特征在于，将所说的含氟异黄酮衍生物与碱在10～75℃条件下进行反应，即获得所说的化合物的盐，所说的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
12.含有治疗有效量的权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐以及医药学上可接受的载体的组合物。
13.根据权利要求1～3任一项所述的含氟异黄酮衍生物及其盐在制备治疗抗癌、降压、降血糖、镇静抗焦虑、抗菌、抗病毒的药物中的应用。
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