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CN113816965B - 一种具有ido抑制活性的化合物及其制备方法 - Google Patents

一种具有ido抑制活性的化合物及其制备方法 Download PDF

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CN113816965B
CN113816965B CN202111389705.3A CN202111389705A CN113816965B CN 113816965 B CN113816965 B CN 113816965B CN 202111389705 A CN202111389705 A CN 202111389705A CN 113816965 B CN113816965 B CN 113816965B
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孙学涛
刘兰祥
戴信敏
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Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
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Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物领域，提供了一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法。所述具有IDO抑制活性的化合物为具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物。所述式Ⅰ结构为：

Description

一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，更具体地说，是涉及一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO）是色氨酸（Trp）分解代谢的炎症性细胞因子诱导的限速酶，其参与细胞内病原体复制的抑制以及免疫调节。迄今为止，已鉴定出三种类型的色氨酸代谢酶：IDO1、IDO2和色氨酸-2,3-二加氧酶2。IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素。IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障的等多种重大疾病，具有广阔的社会、经济效益前景。同时IDO在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种癌细胞中过表达，通过降低细胞微环境中的L-色氨酸水平，可以帮助癌细胞逃脱免疫系统，因此抑制肿瘤细胞的过度表达，可以通过抑制IDO的表达达到唤起人体自身免疫系统的目的。
发明内容
本发明为了寻找新型的IDO抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对IDO抑制活性较高的(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺类衍生物，并且研究了这一类化合物的抗肿瘤活性。
本发明的一个目的是提供一种(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺类衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物和上述药物组合物作为IDO抑制剂用于治疗肿瘤的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
第一方面，一种具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物：
Figure 964915DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
其中，R代表H、F、Cl、Br、CN；X代表CH、N；n代表0-2。
进一步的，所述化合物选自具有如下结构的化合物：
Figure 223858DEST_PATH_IMAGE002
Figure 915870DEST_PATH_IMAGE003
。
第二方面，本发明提供了当X代表N时，具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的制备方法。
当X代表N时，所述化合物的结构如下：
Figure 652882DEST_PATH_IMAGE004
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 113951DEST_PATH_IMAGE005
其中halo代表F、Cl、Br、I；
中间体Ⅳ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ；
中间体Ⅴ的合成：
中间体Ⅳ和4-哌啶酮在缚酸剂的作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；
具有式Ⅰa结构的化合物的合成：
中间体Ⅴ和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺在还原剂的作用下于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式Ⅰa结构的化合物。
作为本发明所提供的第一种制备方法的一个优选方案，所述第一反应温度为-20~80℃；
和/或，所述第二反应温度为-20~100℃；
和/或，所述第三反应温度为0~25℃。
进一步优选的，所述第一反应温度为50~60℃。
进一步优选的，所述第二反应温度为20~30℃。
作为本发明所提供的第一种制备方法的另一个优选方案，所述第一溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的至少一种；
和/或，所述第二溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
进一步优选的，所述第一溶剂为四氢呋喃。
进一步优选的，所述第二溶剂为乙腈。
进一步优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。
进一步优选的，所述第三溶剂为甲醇。
进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠。
本发明提供的第一种制备方法以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为起始原料，通过合成中间体Ⅳ和中间体Ⅴ，最终制备出具有式Ⅰa结构的化合物。整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
第三方面，本发明提供了当X代表CH时，具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的制备方法。
当X代表CH时，所述化合物的结构如下：
Figure 543795DEST_PATH_IMAGE006
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 519841DEST_PATH_IMAGE007
中间体Ⅶ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅵ结构的化合物Ⅵ在缩合剂的作用下于碱存在的第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
中间体Ⅷ的合成：
中间体Ⅶ和氧化剂于第五溶剂中，在第五反应温度下发生反应生成具有式Ⅷ结构的中间体Ⅷ；
具有式Ⅰb结构的化合物的合成：
中间体Ⅷ和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺在还原剂的作用下于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式Ⅰb结构的化合物。
作为本发明所提供的第二种制备方法的一个优选方案，所述第四反应温度为20~120℃；
和/或，所述第五反应温度为-80~25℃；
和/或，所述第三反应温度为0~25℃。
进一步优选的，所述第四反应温度为20~30℃。
进一步优选的，所述第五反应温度为15~25℃。
作为本发明所提供的第二种制备方法的另一个优选方案，所述第四溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种；
和/或，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；
和/或，所述第五溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种；
和/或，所述氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）、氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin氧化）、斯文氧化剂(Swern氧化)中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
进一步优选的，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步优选的，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液。
进一步优选的，所述第五溶剂为二氯甲烷。
进一步优选的，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂。
进一步优选的，所述第三溶剂为甲醇。
进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠。
本发明提供的第二种制备方法以化合物Ⅱ和化合物Ⅵ为起始原料，通过合成中间体Ⅶ和中间体Ⅷ，最终制备出具有式Ⅰb结构的化合物。整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
本发明提供的两种制备方法中的各种条件，例如反应物、溶剂、碱、缚酸剂、氧化剂、还原剂、缩合剂、所用化合物的用量、反应温度等均不仅限于上面的解释。本发明提供的具有式Ⅰ结构的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，包含具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物。
在本发明中，具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物是作为药物组合物中的活性成分。
本发明提供的药物组合物除了包含治疗有效量的至少一种具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物之外，还包含：
一种或多种药用辅料；
和/或，一种或多种除了具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物之外的其它具有抑制IDO活性的药用活性物质。
制备本发明提供的药物组合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的，包括常见的混合、溶解、冻干等技术。
本发明提供的药物组合物可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、注射剂等。方便提供给患者临床使用，通过各种常见的给药方式向患者施用，例如口服或肠胃外施用(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
第五方面，本发明提供了具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物和包含具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的药物组合物作为IDO抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
就本发明提供的化合物和药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用而言，是采用对需要治疗肿瘤的患者施用治疗有效量的本发明提供的化合物或药物组合物的方式来实现治疗效果。本发明提供的化合物或药物组合物可以作为治疗肿瘤的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗肿瘤的常规治疗手段配合使用。
本发明提供的化合物或药物组合物用于治疗肿瘤的治疗有效量，取决于许多因素。可能会根据需要治疗的肿瘤的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
进一步的，所述肿瘤选自：
肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、黑色素瘤或白血病。
本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：
酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等。
或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。
术语“水合物”是指水分子以配位键或共价键与化合物中的阳离子或阴离子结合，或指水离子不直接与阳离子或阴离子结合而是以一定比例存在于固体晶格的确定位置而形成的物质。
术语“溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的溶剂分子缔合形成的物质，药学上可接受的溶剂一般包括乙醇、乙酸等。
术语“立体异构体”是指具有相同分子式、但是分子中原子在空间排列方式上不同的化合物。由于本发明提供的化合物可具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以单独(R)-立体异构体形式制备或以单独(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本发明中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法是本领域的常规技术(参见《Advanced Organic Chemistry》的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节IDO激酶活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(D-异构体及L-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明所提供的化合物与其它化学成分(例如药用辅料)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
术语“药用辅料”是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药物组合物的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料包括但不限于载体、稀释剂、赋形剂、增溶剂、助溶剂、黏合剂、崩解剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、释放阻滞剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的有益效果包括：
（1）本发明提供了一类（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲胺类衍生物，可以作为有效的IDO抑制剂，其抑制活性较强且副作用较小。
（2）本发明还提供了一种包含（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲胺类衍生物的药物组合物，具有很好的抗肿瘤药理活性。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在本发明的具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的制备方法中，当X代表N时，所述化合物的结构如下：
Figure 998227DEST_PATH_IMAGE004
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 641698DEST_PATH_IMAGE005
其中halo代表F、Cl、Br、I；
第一步要合成中间体Ⅳ：将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ溶于第一溶剂中，在-20~80℃发生反应生成中间体Ⅳ。其中第一溶剂可以选择二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的至少一种。
例如，将1mol化合物Ⅱ和1mol化合物Ⅲ溶于1L二氧六环中，在30℃下搅拌反应生成中间体Ⅳ。反应完毕后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到中间体Ⅳ。
第二步是合成中间体Ⅴ：将中间体Ⅳ、4-哌啶酮和缚酸剂溶于第二溶剂中，在-20~100℃下搅拌反应生成中间体Ⅴ。其中，缚酸剂可以选择碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；第二溶剂可以选择二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅳ、1mol 4-哌啶酮和1mol碳酸氢钠溶于2L二氧六环中，在50℃下搅拌反应生成中间体Ⅴ。反应完毕后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到中间体Ⅴ。
第三步是合成具有式Ⅰa结构的化合物：将中间体Ⅴ、(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺和还原剂溶于第三溶剂中，在0~25℃下发生反应生成具有式Ⅰa结构的化合物。其中，还原剂可以选择硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。第三溶剂可以选择二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅴ、1mol((5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺和1.5mol三乙酰氧基硼氢化钠溶于1L二氯甲烷中，在10℃下搅拌反应生成具有式Ⅰa结构的化合物。反应结束后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到具有式Ⅰa结构的化合物。
在本发明的具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的制备方法中，当X代表CH时，所述化合物的结构如下：
Figure 976864DEST_PATH_IMAGE008
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 136145DEST_PATH_IMAGE007
第一步要合成中间体Ⅶ：将化合物Ⅱ、化合物Ⅵ、缩合剂、碱溶于第四溶剂中，在20~120℃发生反应生成中间体Ⅶ。其中第四溶剂可以选择二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。碱可以选择三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。缩合剂可以选择1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。
例如，将1mol化合物Ⅱ、1mol化合物Ⅵ、1mol 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1mol三乙胺溶于0.3L二氯甲烷中，在50℃下搅拌反应生成中间体Ⅶ。反应完毕后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到中间体Ⅶ。
第二步是合成中间体Ⅷ：将中间体Ⅶ和氧化剂溶于第五溶剂中，在-80~25℃下搅拌反应生成中间体Ⅷ。其中，第五溶剂可以选择二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种。氧化剂可以选择选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）、氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin氧化）、斯文氧化剂(Swern氧化)中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅶ、1mol氯重铬酸吡啶溶于1.5L三氯甲烷中，在0℃下搅拌反应生成中间体Ⅷ。反应完毕后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到中间体Ⅷ。
第三步是合成具有式Ⅰb结构的化合物：将中间体Ⅷ、(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺和还原剂溶于第三溶剂中，在0~25℃下发生反应生成具有式Ⅰb结构的化合物。其中，还原剂可以选择硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。第三溶剂可以选择二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅷ、1mol(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺和1.5mol氰基硼氢化钠溶于1L乙腈中，在15℃下搅拌反应生成具有式Ⅰb结构的化合物。反应结束后经萃取、过滤、浓缩、纯化等常规处理工艺即可得到具有式Ⅰb结构的化合物。
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）-N-（4-氯苯基）哌啶-1-甲酰胺（Ⅰ-01）
Figure 214959DEST_PATH_IMAGE009
第一步：中间体Ⅴ-1的合成
将4-氯苯胺（12.76g，0.1mol）和4-哌啶酮（9.90g，0.1mol）加入到100mL四氢呋喃（THF）中，加入碳酸钾（6.95g，0.05mol）搅拌，然后降温至0-5℃，通入COCl2（9.81g，0.1mol），搅拌30分钟，然后升温至20-25℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到15.40g的中间体Ⅴ-1，收率为60.94%。中间体Ⅴ-1为棕色油状物。
第二步：化合物Ⅰ-01的合成
将中间体Ⅴ-1（10.11g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，在室温下分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得到类白色固体（化合物Ⅰ-01）3.26g，收率为19.32%，ESI(+)m/z＝422.2。
实施例2
4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）-N-（4-氟苯基）哌啶-1-甲酰胺（Ⅰ-02）
Figure 712937DEST_PATH_IMAGE010
第一步：中间体Ⅴ-2的合成
将4-氟苯胺（11.1g，0.1mol）和4-哌啶酮（9.90g，0.1mol）加入到100mL四氢呋喃（THF）中，加入碳酸钾（6.95g，0.05mol）搅拌，然后降温至0-5℃，通入COCl2（9.81g，0.1mol），搅拌30分钟，然后升温至20-25℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到16.50g的中间体Ⅴ-2，收率为69.84%。中间体Ⅴ-2为棕色油状物。
第二步：化合物Ⅰ-02的合成
将中间体Ⅴ-2（9.45g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，在室温下分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得到类白色固体（化合物Ⅰ-02）4.25g，收率为26.20%，ESI(+)m/z＝406.2。
实施例3
3-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）哌啶-1-基）-N-（3-氟苯基）丙酰胺（Ⅰ-03）
Figure 156688DEST_PATH_IMAGE011
第一步：中间体Ⅳ-3的合成
将3-氟苯胺（11.11g，0.1mol）加入100mL四氢呋喃（THF）中，降温至0-5℃，滴加3-溴丙酰氯（17.14g，0.1mol），搅拌30分钟，后升温至50-60℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到15.30g中间体Ⅳ-3，收率为62.17%。中间体Ⅳ-3为类白色固体。
第二步：中间体Ⅴ-3的合成
将中间体Ⅳ-3（12.30g，0.05mol）和4-哌啶酮（4.96g，0.05mol）加入100mL乙腈中，室温下加入碳酸钾（6.95g，0.05mol），室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得到11.89g的中间体Ⅴ-3，收率为89.97%。中间体Ⅴ-3为棕色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-03的合成
将中间体Ⅴ-3（10.57g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得到类白色固体（化合物Ⅰ-03）8.32g，收率为47.98%，ESI(+)m/z＝434.2。
实施例4
2-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）哌啶-1-基）-N-（4-溴苯基）乙酰胺（Ⅰ-04）
Figure 372905DEST_PATH_IMAGE012
第一步：中间体Ⅳ-4的合成
将4-溴苯胺（17.20g，0.1mol）加入100mL四氢呋喃（THF）中，降温至0-5℃，滴加溴乙酰氯（15.74g，0.1mol），搅拌30分钟，后升温至50-60℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到25.38g中间体Ⅳ-4，收率为86.63%。中间体Ⅳ-4为类白色固体。
第二步：中间体Ⅴ-4的合成
将中间体Ⅳ-4（14.65g，0.05mol）和4-哌啶酮（4.96g，0.05mol）加入100mL乙腈中，室温下加入碳酸钾（6.95g，0.05mol），室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得到12.50g的中间体Ⅴ-4，收率为80.34%。中间体Ⅴ-4为棕色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-04的合成
将中间体Ⅴ-4（12.45g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得到类白色固体（化合物Ⅰ-04）4.48g，收率为23.31%，ESI(+)m/z＝480.1。
实施例5
2-（4-（（（5H咪唑[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）哌啶-1-基）-N-（4-氰基）乙酰胺（Ⅰ-05）
Figure 255411DEST_PATH_IMAGE013
第一步：中间体Ⅳ-5的合成
将4-氰基苯胺（11.80g，0.1mol）加入100mL四氢呋喃（THF）中，降温至0-5℃，滴加溴乙酰氯（15.74g，0.1mol），搅拌30分钟，后升温至50-60℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到20.71g中间体Ⅳ-5，收率为86.63%。中间体Ⅳ-5为类白色固体。
第二步：中间体Ⅴ-5的合成
将中间体Ⅳ-5（11.95g，0.05mol）和4-哌啶酮（4.96g，0.05mol）加入100mL乙腈中，室温下加入碳酸钾（6.95g，0.05mol），室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得到10.55g的中间体Ⅴ-5，收率为82.00%。中间体Ⅴ-5为棕色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-05的合成
将中间体Ⅴ-5（10.29g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-05）7.68g，收率为45.02%，ESI(+)m/z＝427.2。
实施例6
3-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）哌啶-1-基）-N-（4-氟苯基）丙酰胺（Ⅰ-06）
Figure 545578DEST_PATH_IMAGE014
第一步：中间体Ⅳ-6的合成
将4-氟苯胺（11.11g，0.1mol）加入100mL四氢呋喃（THF）中，降温至0-5℃，滴加3-溴丙酰氯（17.14g，0.1mol），搅拌30分钟，后升温至50-60℃，反应2小时，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液调节pH=7-8，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2）得到15.45g中间体Ⅳ-6，收率为62.78%。中间体Ⅳ-6为类白色固体。
第二步：中间体Ⅴ-6的合成
将中间体Ⅳ-6（12.30g，0.05mol）和4-哌啶酮（4.96g，0.05mol）加入100mL乙腈中，室温下加入碳酸钾（6.95g，0.05mol），室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得到12.48g的中间体Ⅴ-6，收率为94.44%。中间体Ⅴ-6为棕色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-06的合成
将中间体Ⅴ-6（10.57g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-06）8.35g，收率为48.15%，ESI(+)m/z＝434.2。
实施例7
2-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）环己基）-N-（2-氟苯基）乙酰胺（Ⅰ-07）
Figure 488126DEST_PATH_IMAGE015
第一步：中间体Ⅶ-7的合成
将2-氟苯胺（11.11g，0.1mol）和4-羟基环己基乙酸（15.82g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到24.50g中间体Ⅶ-7，收率为97.49%。中间体Ⅶ-7为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-7的合成
将中间体Ⅶ-7（12.57g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到10.04g的中间体Ⅷ-7，收率为80.55%。中间体Ⅷ-7为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-07的合成
将中间体Ⅷ-7（9.97g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入80mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-07）6.28g，收率为37.51%，ESI(+)m/z＝419.2。
实施例8
2-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）环己基）-N-（2-溴苯基）乙酰胺（Ⅰ-08）
Figure 863744DEST_PATH_IMAGE016
第一步：中间体Ⅶ-8的合成
将2-溴苯胺（17.20g，0.1mol）和4-羟基环己基乙酸（15.82g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到28.55g中间体Ⅶ-8，收率为91.44%。中间体Ⅶ-8为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-8的合成
将中间体Ⅶ-8（15.61g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到11.25g的中间体Ⅷ-8，收率为72.54%。中间体Ⅷ-8为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-08的合成
将中间体Ⅷ-8（12.41g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入60mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-08）7.95g，收率为41.46%，ESI(+)m/z＝479.1。
实施例9
2-（4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）环己基）-N-（4-氰基苯基）乙酰胺（Ⅰ-09）
Figure 284361DEST_PATH_IMAGE017
第一步：中间体Ⅶ-9的合成
将4-氰基苯胺（11.81g，0.1mol）和4-羟基环己基乙酸（15.82g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到24.52g中间体Ⅶ-9，收率为94.92%。中间体Ⅶ-9为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-9的合成
将中间体Ⅶ-9（12.92g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到8.95g的中间体Ⅷ-9，收率为69.84%。中间体Ⅷ-9为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-09的合成
将中间体Ⅷ-9（10.25g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入60mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-09）6.85g，收率为40.24%，ESI(+)m/z＝426.2。
实施例10
4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）-N-（4-氯苯基）环己烷-1-甲酰胺（Ⅰ-10）
Figure 756930DEST_PATH_IMAGE018
第一步：中间体Ⅶ-10的合成
将4-氯苯胺（12.76g，0.1mol）和4-羟基环己基甲酸（14.42g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到19.50g中间体Ⅶ-10，收率为76.85%。中间体Ⅶ-10为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-10的合成
将中间体Ⅶ-10（12.69g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到9.88g的中间体Ⅷ-10，收率为78.50%。中间体Ⅷ-10为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-10的合成
将中间体Ⅷ-10（10.07g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入60mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-10）8.46g，收率为50.24%，ESI(+)m/z＝421.2。
实施例11
4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）-N-苯基环己烷-1-甲酰胺（Ⅰ-11）
Figure 41019DEST_PATH_IMAGE019
第一步：中间体Ⅶ-11的合成
将苯胺（9.31g，0.1mol）和4-羟基环己基甲酸（14.42g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到16.52g中间体Ⅶ-11，收率为75.33%。中间体Ⅶ-11为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-11的合成
将中间体Ⅶ-11（10.96g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到8.96g的中间体Ⅷ-11，收率为82.48%。中间体Ⅷ-11为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-11的合成
将中间体Ⅷ-11（8.69g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入60mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-11）6.59g，收率为42.63%，ESI(+)m/z＝387.2。
实施例12
4-（（（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）甲基）氨基）-N-（4-氟苯基）环己烷-1-甲酰胺（Ⅰ-12）
Figure 966250DEST_PATH_IMAGE020
第一步：中间体Ⅶ-12的合成
将4-氟苯胺（11.11g，0.1mol）和4-羟基环己基甲酸（14.42g，0.1mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（30mL）中，室温条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（21.09g，0.11mol）和1-羟基苯并三唑（HOBt）（14.86g，0.11mol）的DMF（30mL）溶液以及三乙胺（20.24g，0.2mol），室温搅拌反应过夜，反应结束，加入饱和碳酸钠溶液200mL，乙酸乙酯（100mL×2）萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/1）得到18.50g中间体Ⅶ-12，收率为77.97%。中间体Ⅶ-12为类白色固体。
第二步：中间体Ⅷ-12的合成
将中间体Ⅶ-12（11.86g，0.05mol）和戴斯-马丁氧化剂（25.45g，0.06mol）加入80mL二氯甲烷（DCM）中，室温搅拌反应过夜，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=100/1）得到10.05g的中间体Ⅷ-12，收率为85.44%。中间体Ⅷ-12为黄色油状固体。
第三步：化合物Ⅰ-12的合成
将中间体Ⅷ-12（9.41g，0.04mol）和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺（7.41g，0.04mol）加入60mL甲醇中，室温分批加入硼氢化钠（2.27g，0.06mol），室温搅拌反应2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液（20mL）淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残余物加入水100mL以及乙酸乙酯（200mL×2），萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）得类白色固体（化合物Ⅰ-12）7.23g，收率为44.69%，ESI(+)m/z＝405.2。
IDO抑制剂IC50生物学评价
测试化合物Ⅰ-01—Ⅰ-12及对比例Navoximod的IDO抑制效果。
其中，Navoximod是已知的一种IDO抑制剂，其CAS No.为1402837-78-8，结构式如下所示：
Figure 190557DEST_PATH_IMAGE021
采用人IDO1/HEK293细胞进行IDO犬尿氨酸分析，具体方法如下：
采用含有10％FBS的RPM1/无酚红培养基以10.000细胞/50μL/孔在384-孔黑壁清底组织培养板中种植人IDO1/HEK293细胞，然后使用ECHO液体处理系统将125nL特定浓度的化合物加至各孔。在37℃培养器中伴随5％CO2温育细胞20小时，通过加入三氯乙酸至其最终浓度为0.2％以停止化合物处理。50℃下进一步培养细胞30分钟。在新的清底384-孔板中混合等体积的上清液(20μL)和冰醋酸中的0.2％Ehrlich试剂(4-二甲基氨基苯甲醛)。然后在室温下温育此板30分钟。在Envision酶标仪上测量490nm下的吸光度。
使用计数500nm参考标准处理为100％抑制、计数无化合物而采用二甲基亚砜（DMSO）处理为0％抑制面对化合物IC50值进行计算。
实验结果见下表：
Figure 455317DEST_PATH_IMAGE022
。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 697994DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
其中，R代表H、F、Cl、Br、CN；X代表CH、N；n代表0-2。
2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自具有如下结构的化合物：
Figure 428184DEST_PATH_IMAGE002
Figure 207921DEST_PATH_IMAGE003
。
3.一种如权利要求1或2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，当X代表N时，所述化合物的结构如下：
Figure 603131DEST_PATH_IMAGE004
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 479820DEST_PATH_IMAGE005
其中halo代表F、Cl、Br、I；
中间体Ⅳ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ；
中间体Ⅴ的合成：
中间体Ⅳ和4-哌啶酮在缚酸剂的作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；
具有式Ⅰa结构的化合物的合成：
中间体Ⅴ和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺在还原剂的作用下于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式Ⅰa结构的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应温度为-20~80℃；
和/或，所述第二反应温度为-20~100℃；
和/或，所述第三反应温度为0~25℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的至少一种；
和/或，所述第二溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
6.一种如权利要求1或2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，当X代表CH时，所述化合物的结构如下：
Figure 302282DEST_PATH_IMAGE006
所述制备方法包括如下步骤：
Figure 382365DEST_PATH_IMAGE007
中间体Ⅶ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅵ结构的化合物Ⅵ在缩合剂的作用下于碱存在的第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
中间体Ⅷ的合成：
中间体Ⅶ和氧化剂于第五溶剂中，在第五反应温度下发生反应生成具有式Ⅷ结构的中间体Ⅷ；
具有式Ⅰb结构的化合物的合成：
中间体Ⅷ和(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺在还原剂的作用下于第三溶剂中，在第三反应温度下发生反应生成具有式Ⅰb结构的化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第四反应温度为20~120℃；
和/或，所述第五反应温度为-80~25℃；
和/或，所述第三反应温度为0~25℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第四溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种；
和/或，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；
和/或，所述第五溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种；
和/或，所述氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、戴斯-马丁氧化剂、斯文氧化剂中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1或2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求9所述的药物组合物作为IDO抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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Denomination of invention: A compound with IDO inhibitory activity and its preparation method

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20220308

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364

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Effective date of registration: 20240730

Granted publication date: 20220308