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CN113801508B - 一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 - Google Patents

一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法 Download PDF

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CN113801508B CN202010535110.3A CN202010535110A CN113801508B CN 113801508 B CN113801508 B CN 113801508B CN 202010535110 A CN202010535110 A CN 202010535110A CN 113801508 B CN113801508 B CN 113801508B
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栾世方
万雪
孙振龙
张晶
张帅
殷敬华
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Abstract

本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物。本发明设计的小分子两性离子聚合物能够实现与细菌发展历程相符，该光反应小分子起初的磷酸根所带的阴离子与季铵盐所带的阳离子形成两性离子表面，当细菌感染材料表面时起初材料表面为被动防御性表面，起到抗细菌粘附的功能。一旦细菌增长繁殖所代谢产生的磷酸酶易使表面的磷酸根发生释放，表面立即转化为阳离子杀菌表面。此表面的构建不仅有效的预防了细菌的初始粘附而且对机体具有良好的生物相容性，重要的是当初始的防御性被突破，表面能够转化为优异的杀菌功能。而且制备过程更加简单，设备需求低，易操作，可行性高。

Description

一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能 材料及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌医疗器械领域，涉及一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，尤其涉及一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。
背景技术
细菌在环境和人体中无处不在，导致人类疾病的致病菌会对公众健康构成严重威胁，最常见的细菌衍生疾病是食源性疾病，尿路感染，感染性传播和院内感染。材料表面上细菌粘附、增长繁殖，甚至形成生物膜是导致医用材料植入失败的主要原因。同样的，细菌在生物医用材料表面的粘附、增殖乃至形成生物膜是造成医疗器械的污染、引起医疗器械相关感染的主要原因。病人在住院期间需要接受各种诊断和治疗措施，如气管插管、泌尿道插管、手术治疗等，这就为微生物通过各种被污染器械进入患者体内并引发感染提供了条件。医院感染不仅造成患者发病率和病死率显著增加，还给患者及社会造成沉重的经济损失，对全球医疗卫生事业提出了严峻挑战。由此可见，防治医疗器械相关感染具有极大的迫切性。
然而器材表面的细菌感染并非是一个简单的过程，其是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。传统抗菌表面根据其操作机制通常分为两类：(i)被动防御抗菌表面使用非污染材料，以防止细菌的初始附着，如聚乙二醇(PEG)和两性离子聚合物，以及(ii)活性攻击抗菌表面使用合成或天然杀生物剂杀死附着的细菌。被动防御表面没有杀菌能力，一旦粘附在表面上就对细菌无效，甚至一些附着的细菌最终会长成生物膜。然而，主动攻击表面通常会遇到与死细菌和碎屑堆积有关的问题，这不仅会屏蔽功能基团，从而降低杀菌效果，而且还可作为调理膜为后续细菌粘附提供营养，从而导致免疫反应或炎症。
因此，如何能够设计出一种材料，将这两种互补方法组合以在一个表面中形成细菌抗性和杀菌功能，形成动态的反映过程，而且还能与器材构建一体化材料表面，解决上述缺陷，从而能够实现对医疗器械相关感染的预防、诊断、控制和处置，已成为本领域诸多具有前瞻性的研究人员关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法，特别是一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层。本发明提供的抗菌涂层，当细菌感染材料表面时起初材料表面为被动防御性表面，起到抗细菌粘附的功能。一旦细菌增长繁殖所代谢产生的磷酸酶易使表面的磷酸根发生释放，表面立即转化为阳离子杀菌表面。不仅有效的预防了细菌的初始粘附，而且对机体具有良好的生物相容性，重要的是当初始的防御性被突破，表面能够转化为优异的杀菌功能。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure GDA0003741682690000021
其中，R1选自二苯甲酮类衍生物氧基；
R2选自
Figure GDA0003741682690000022
其中m为1～8之间的整数；
R3选自
Figure GDA0003741682690000023
其中n为3～17之间的整数；
R4选自甲基、乙基或丙基；
Figure GDA0003741682690000024
其中，R5选自二苯甲酮类衍生物基；
R6选自—CH3、—CH2CH3、—CH2CH2CH3或—CH(CH3)CH3；
R7选自
Figure GDA0003741682690000025
其中a为1～6之间的整数；
R8选自
Figure GDA0003741682690000026
其中b为3～17之间的整数。
优选的，所述R1选自式(r11)～(r18)所示结构中的任意一种：
Figure GDA0003741682690000027
其中，式(r11)～(r18)所示结构中，苯环上的取代基的位置可以在1～4号碳的任一位置上。
优选的，所述R5选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种：
Figure GDA0003741682690000028
Figure GDA0003741682690000031
其中，式(r51)～(r59)所示结构中，苯环上的取代基的位置可以在1～4号碳的任一位置上。
优选的，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述式(I)所示结构的两性离子聚合物为小分子两性离子聚合物；
所述式(II)所示结构的两性离子聚合物为小分子两性离子聚合物；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～10％；
所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～10％；
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构。
优选的，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物或具有式(II)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案任意一项所述的抗菌涂层。
优选的，所述响应功能包括磷酸酶响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种；
所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
本发明提供了一种如上述技术方案任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、pH值调节剂、催化剂和具有式(III)结构的环氧卤代烷混合后进行反应，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003741682690000041
其中，X选自Cl、Br或I；
2)将上述步骤得到的第一中间体、具有式(IV)结构的单体、pH调节溶液和第一溶剂再次反应后，得到第二中间体；
Figure GDA0003741682690000042
3)将上述步骤得到的第二中间体、三氯化磷、有机碱和第二溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
或，
a)将具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体、具有式(V)结构的单体和第三溶剂混合后进行反应，经沉淀后得到中间体A；
Figure GDA0003741682690000043
所述X选自Cl、Br或I；
b)将上述步骤得到的中间体A、具有式(VI)结构的卤代烷和第四溶剂再次反应后，得到中间体B；
X-R8 (VI)；
所述X选自Cl、Br或I；
c)将上述步骤得到的中间体B、三氯化磷、有机碱和第五溶剂继续反应后，得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
d)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
e)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
优选的，所述具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、K2CO3、四丁基溴化铵与具有式(III)结构的环氧卤代烷的摩尔比为(0.1～1)：(0.2～1)：(1～10)：1；
所述步骤1)中反应的温度为60～150℃；
所述步骤1)中反应的时间为8～24h；
所述第一中间体与具有式(IV)结构的单体的摩尔比为1：(1～8)；
所述pH调节溶液的浓度为1～4mol/L；
所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；
所述步骤2)中再次反应的温度为30～80℃；
所述步骤2)中再次反应的时间为8～24h；
所述步骤2)中再次反应的pH值为8～10.5；
所述第二中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第二中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述第二溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤3)中继续反应的温度为5～40℃；
所述步骤3)中继续反应的时间为0.5～5h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
优选的，所述具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体和具有式(V)结构的单体的摩尔比为1：(1～5)；
所述第三溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤a)中反应的温度为60～150℃；
所述步骤a)中反应的时间为8～24h；
所述中间体A与具有式(VI)结构的卤代烷的单体的摩尔比为1：(1～4)；
所述第四溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤b)中再次反应的温度为50～80℃；
所述步骤b)中再次反应的时间为4～24h；
所述中间体B与所述三氯化磷的质量体积比为(0.1～1)g：(0.005～0.2)mL；
所述中间体B与所述有机碱的质量体积比为(0.1～1)g：(0.01～0.3)mL；
所述第五溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤c)中继续反应的温度为5～40℃；
所述步骤c)中继续反应的时间为0.5～5h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
本发明提供了一种抗菌涂层，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物。与现有技术相比，本发明针对现有的该类涂层无法适应细菌先粘附、再滋生的动态过程，被动防御抗菌表面没有杀菌能力，一旦粘附在表面上就对细菌无效，甚至一些附着的细菌最终会长成生物膜。而主动攻击表面通常会遇到与死细菌和碎屑堆积有关的问题，这不仅会屏蔽功能基团，从而降低杀菌效果，而且还可作为调理膜为后续细菌粘附提供营养，从而导致免疫反应或炎症等问题。
本发明基于机理方向进行研究，器材表面的细菌感染是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。初始状态抗细菌粘附，并兼顾生物相容性，一旦发生细菌感染，表面在细菌相关刺激下切换到杀菌状态，抑制感染发生。刺激响应性两性离子聚合物，分子结构中同时含有负电和正电基团，在一定环境下表现为电中性。在特定刺激下，经特殊设计的响应性官能团结构变化，脱去负电基团，使聚合物表现为正电，从而表现为抗菌性。选用与细菌感染事件相关的因素(如，细菌酶、细菌导致的酸性pH)作为刺激源，即可实现针对细菌的自适应性抗菌。另外，本发明还在聚合物上引入光固化或交联基团，可实现聚合物在表面的高效固定。同时相比于释放杀菌剂抗菌的医疗器械，这种将抗菌剂固定在器材表面的抗菌方式能防止抗菌剂进入人体血液、组织液，造成细胞损伤，具有更好的生物安全性。同时，本发明为了降低季铵盐释放型杀菌所引起的机体的不良反应，需要开发一种具有良好性质的抗微生物聚合物表面固定的新方法，将抗微生物涂层不可逆地或共价地固定在表面上，在不将抗菌剂释放到环境中的情况下获得抵抗材料表面细菌效果。
本发明提供的抗菌涂层是一种磷酸酶响应抗菌涂层，其包含的具有特定结构和基团的两性离子聚合物，可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。这种可受细菌磷酸酶调节的小分子两性离子聚合物，选用二苯甲酮(BP)作为交联剂，二苯甲酮本身在柔和紫外光下就能发生抽氢反应，并且最终形成稳定化学键的优势，成了侧链上带有磷酸根、季铵盐和二苯甲酮基团的光反应性小分子，用作生物材料的表面改性试剂。而且，此小分子结构通过二苯甲酮结构单元固定于富含氢原子的材料表面，此时二苯甲酮不仅从基底表面抽取氢原子，而且也从侧链的季铵盐烷基链上抽取氢原子，此时抗菌光反应性小分子在基底表面形成交联网络结构。
本发明设计的小分子两性离子聚合物的构建目标，是为了实现与细菌发展历程相符的抗菌材料表面，所以，该光反应小分子起初的磷酸根所带的阴离子与季铵盐所带的阳离子形成两性离子表面，当细菌感染材料表面时起初材料表面为被动防御性表面，起到抗细菌粘附的功能。一旦细菌增长繁殖所代谢产生的磷酸酶易使表面的磷酸根发生释放，表面立即转化为阳离子杀菌表面。此表面的构建不仅有效的预防了细菌的初始粘附而且对机体具有良好的生物相容性，重要的是当初始的防御性被突破，表面能够转化为优异的杀菌功能。
本发明设计的自适应抗菌光引发小分子聚合物相比于高分子聚合物，小分子聚合物能更均匀地涂敷于器材表面，同时小分子对细菌磷酸酶具有更高的敏感度，能更好地实现自适应性抗菌。该小分子不仅对机体生理功能没有影响，同时也具备了防御和攻击相结合的生物材料表面，为获得兼具生物相容和杀菌特点的材料表面提供新思路。此外，本发明提供的具有磷酸酶响应的抗菌涂层在制备过程中，仅仅采用加紫外光固化的方式即可形成涂层，设备需求低，过程更加简单，易操作，可行性高。
实验结果表明，本发明提供的磷酸酶响应抗菌涂层，能显著改善高分子材料表面的亲水性，在无细菌滋生时可以有效防止细菌及污染物黏附，在细菌滋生部位可以快速响应，高效杀菌。
附图说明
图1为本发明提供的具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图；
图2为实施例1所得到的抗菌涂层表面，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片；
图3为实施例1所得到的抗菌涂层表面磷酸酶处理后，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片；
图4为未做涂层处理样品表面，在PBS缓冲液中的黏附和杀菌情况的SEM照片；
图5为实施例6中涂层处理表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图6为实施例6中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图7为实施例6中涂层处理表面在加了磷酸酶抑制剂的细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况；
图8为本发明实施例6中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计；
图9为本发明实施例6中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌培养液中培养24h后的个数统计；
图10为本发明在实施例1所得到的具有细菌酶响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况的SEM照片；
图11为在未涂层处理表面的血小板粘附情况的SEM照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所用材料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度或标准没有特别限制，本发明优选医疗器械领域内的常规纯度或医用纯度级别。
在本发明中，本领域技术人员能够正确理解式(*)和式*两种表述方式所代表的涵义等同，有无括号并不影响其实际意义。
在本发明说明书中，结构式中“-取代基”表示取代基可以在所在基团的任意位置。
本发明所有化合物，其结构表达和简称均属于本领域常规结构表达和简称，每个结构表达和简称在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据结构表达和简称，能够清楚准确唯一的进行理解。
本发明提供了一种抗菌涂层，其特征在于，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure GDA0003741682690000071
其中，R1选自二苯甲酮类衍生物氧基；
R2选自
Figure GDA0003741682690000072
其中m为1～8之间的整数；
R3选自
Figure GDA0003741682690000081
其中n为3～17之间的整数；
R4选自甲基、乙基或丙基；
Figure GDA0003741682690000082
其中，R5选自二苯甲酮类衍生物基；
R6选自—CH3、—CH2CH3、—CH2CH2CH3或—CH(CH3)CH3；
R7选自
Figure GDA0003741682690000083
其中a为1～6之间的整数；
R8选自
Figure GDA0003741682690000084
其中b为3～17之间的整数。
在本发明中，该抗菌涂层包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物。
所述R1选自二苯甲酮类衍生物氧基，具体的，R1更优选选自式(r11)～(r18)所示结构中的任意一种：
Figure GDA0003741682690000085
其中，式(r11)～(r18)所示结构中，苯环上的取代基的位置优选可以在1～4号碳的任一位置上。
在本发明中，R2选自
Figure GDA0003741682690000086
其中m为1～8之间的整数，优选为2～7之间的整数，更优选为3～6之间的整数，更优选为4～5之间的整数。
在本发明中，R3选自
Figure GDA0003741682690000087
其中n为3～17之间的整数，优选为6～14之间的整数，更优选为9～11之间的整数。
在本发明中，R4选自甲基、乙基或丙基。
在本发明中，该抗菌涂层包括具有式(II)所示结构的两性离子聚合物。
Figure GDA0003741682690000091
在本发明中，R5选自二苯甲酮类衍生物基，更具体的，所述R5优选选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种：
Figure GDA0003741682690000092
其中，式(r51)～(r59)所示结构中，苯环上的取代基的位置优选可以在1～4号碳的任一位置上。
在本发明中，R6选自—CH3、—CH2CH3、—CH2CH2CH3或—CH(CH3)CH3。
在本发明中，R7选自
Figure GDA0003741682690000093
其中a为1～6之间的整数，优选为2～5之间的整数，更优选为3～4之间的整数。
在本发明中，R8选自
Figure GDA0003741682690000094
其中b为3～17之间的整数，优选为6～14之间的整数，更优选为9～11之间的整数。
本发明原则上对所述式(I)所示结构的两性离子聚合物的具体类别没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述式(I)所示结构的两性离子聚合物优选为小分子两性离子聚合物。
本发明原则上对所述式(II)所示结构的两性离子聚合物的具体类别没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述式(II)所示结构的两性离子聚合物优选为小分子两性离子聚合物。
本发明为完整和细化整体制备工艺，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到。
本发明原则上对所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度优选为0.01％～10％，更优选为0.1％～8％，更优选为0.5％～6％，更优选为1％～4％。
本发明原则上对所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度优选为0.01％～10％，更优选为0.1％～8％，更优选为0.5％～6％，更优选为1％～4％。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
本发明原则上对所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子的微观结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层中优选具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选的，所述相互交联的具体结构为C-C交联结构。即所述两性离子聚合物分子自身和/或两性离子聚合物分子之间，可以实现C-C键相互交联，形成三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子的微观结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层中优选具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构，更优选的，所述相互交联的具体结构为C-C交联结构。即所述两性离子聚合物分子自身和/或两性离子聚合物分子之间，可以实现C-C键相互交联，形成三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层与被涂基体的链接方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层与被涂基体优选通过化学键键连，更具体的，所述化学键优选为C-C键。其中，所述被涂基体的表面，优选通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上。所述被涂基体的表面，优选通过具有式(II)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上。
本发明原则上对所述涂层的厚度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述涂层的厚度优选为0.005～100μm，更优选为0.05～50μm，更优选为0.5～10μm，更优选为1～5μm。
本发明原则上对所述反应的具体方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述反应优选为紫外光固化反应。
本发明上述步骤提供了一种可以随感染程度而实现抗菌程度自适应调节的涂层，其核心是一种两性小分子，将具有光引发功能的二苯甲酮官能团、抗菌的季铵盐官能团和带负电的磷酸盐基团合为一体形成一种两性离子聚合物，该涂层可以通过光固化的方式牢固结合到各类高分子基医疗器材表面。涂层在无菌条件时表现为抗粘附特性，可以有效防止污染物在器材表面黏附。出现感染时，细菌分泌的磷酸酶会脱去小分子的磷酸根基团使小分子表现正电荷杀菌特性。该涂层具有杀菌效率高、生物安全性好和制备简单的优点，是医疗器械抗菌表面构建的新方法。
本发明提供了一种具有抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括上述技术方案中任意一项所述的抗菌涂层。
本发明对上述功能材料中具有响应功能的抗菌涂层的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述基体材料的材质没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料的材质优选包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种，更优选为聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮或丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料。
本发明原则上对所述基体材料的具体分类没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述基体材料优选包括医用材料，更优选包括不同材质的一类、二类或三类介入类高分子医疗器械，具体可以包括医用导管。
本发明原则上对所述功能材料的响应功能没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述响应功能优选包括磷酸酶响应功能。
本发明提供的涂层结构，大大提升了涂层自身以及涂层和被涂基体的稳定性，使得涂层更加牢固地固定在材料表面，从而避免了医疗器械在介入、使用过程和留置过程中的涂层解离脱落，被动防御性、主动杀菌性以及自适应性效果更加持久。
参见图1，图1为本发明提供的具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层的构建的技术路线示意图。
本发明还提供了一种上述技术方案中任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、pH值调节剂、催化剂和具有式(III)结构的环氧卤代烷混合后进行反应，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003741682690000121
其中，X选自Cl、Br或I；
2)将上述步骤得到的第一中间体、具有式(IV)结构的单体、pH调节溶液和第一溶剂再次反应后，得到第二中间体；
Figure GDA0003741682690000122
3)将上述步骤得到的第二中间体、三氯化磷、有机碱和第二溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明对上述制备方法中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、pH值调节剂、催化剂和具有式(III)结构的环氧卤代烷混合后进行反应，经沉淀后得到第一中间体；
Figure GDA0003741682690000131
其中，X选自Cl、Br或I。
本发明所述R1H，分别对应(r11)～(r18)，可以为以下结构：
Figure GDA0003741682690000132
本发明原则上对所述原料的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述pH值调节剂优选包括K2CO3、Na2CO3、NaHCO3和KHCO3中的一种或多种，更优选为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3或KHCO3。所述催化剂剂优选包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙级溴化铵和四丁基氟化铵中的一种或多种。
本发明原则上对所述原料的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体与具有式(III)结构的环氧卤代烷的摩尔比优选为(0.1～1)：1，更优选为(0.3～0.8)：1，更优选为(0.5～0.6)：1。本发明所述pH值调节剂与具有式(III)结构的环氧卤代烷的摩尔比优选为(0.2～1)：1，更优选为(0.35～0.85)：1，更优选为(0.5～0.7)：1。本发明所述催化剂与具有式(III)结构的环氧卤代烷的摩尔比优选为(1～10)：1，更优选为(3～8)：1，更优选为(5～6)：1。
本发明原则上对所述步骤1)中反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤1)中反应的温度优选为60～150℃，更优选为70～130℃，更优选为90～110℃。本发明所述步骤1)中反应的时间优选为8～24h，更优选为11～21h，更优选为14～18h。
本发明随后将上述步骤得到的第一中间体、具有式(IV)结构的单体、pH调节溶液和第一溶剂再次反应后，得到第二中间体；
Figure GDA0003741682690000141
本发明原则上对所述第一中间体与具有式(IV)结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一中间体与具有式(IV)结构的单体的摩尔比优选为1：(1～8)，更优选为1：(2～7)，更优选为1：(3～6)，更优选为1：(4～5)。
本发明原则上对所述pH调节溶液的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述pH调节溶液优选包括盐酸-二氧六环溶液、盐酸-二甲基亚砜溶液和盐酸-二甲基甲酰胺溶液中的一种或多种，更优选为盐酸-二氧六环溶液、盐酸-二甲基亚砜溶液或盐酸-二甲基甲酰胺溶液。在本发明中，所述pH调节溶液中，二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺为反应溶剂，盐酸的作用则是调节体系pH值。
本发明原则上对所述pH调节溶液的浓度没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述pH调节溶液的浓度优选为1～4mol/L，更优选为1.5～3.5mol/L，更优选为2～3mol/L。
本发明原则上对第一溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第一溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
本发明原则上对所述步骤2)中再次反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤2)中再次反应的温度优选为30～80℃，更优选为40～70℃，更优选为50～60℃。本发明所述步骤2)中再次反应的时间为8～24h，更优选为11～21h，更优选为14～18h。本发明所述步骤2)中再次反应的pH值优选为8～10.5，更优选为8.2～10.3，更优选为8.5～10，更优选为8.8～9.7。
本发明然后将上述步骤得到的第二中间体、三氯化磷、有机碱和第二溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
本发明原则上对所述有机碱的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机碱优选包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种，更优选为吡啶、甲醇钠、甲胺或三乙胺。
本发明原则上对所述第二中间体与所述三氯化磷的比例没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二中间体与所述三氯化磷的质量体积比优选为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(1.5～4)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(2.5～3)g：(0.005～0.2)mL，也可以为(0.5～5)g：(0.035～0.17)mL，或者为(0.5～5)g：(0.065～0.14)mL，或者为(0.5～5)g：(0.095～0.11)mL。
本发明原则上对所述第二中间体与所述有机碱的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二中间体与所述有机碱的质量体积优选比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(1.5～4)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(2.5～3)g：(0.01～0.3)mL，也可以(0.5～5)g：(0.06～0.25)mL，或者为(0.5～5)g：(0.11～0.2)mL。
本发明原则上对所述第二溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第二溶剂优选包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯或氯仿。
本发明原则上对所述步骤3)中继续反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤3)中继续反应的温度优选为室温，更优选为5～40℃，更优选为10～35℃，更优选为15～30℃，更优选为20～25℃。本发明所述步骤3)中继续反应的时间优选为0.5～5h，更优选为1.5～4h，更优选为2～3.5h，更优选为2.5～3h。
本发明上述步骤为具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的制备过程。
本发明上述步骤提供了具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
1.将R1H结构的单体(羟基二苯甲酮类衍生物)、K2CO3、四丁基溴化铵与环氧卤代烷按摩尔比共混后，加热反应。使用乙酸乙酯、正己烷、环己烷中的一种或几种稀释产物，沉淀后的产物用饱和食盐水萃取三次，萃取后的有机相用无水硫酸钠除去水分，旋蒸后得到最终产物。反应机理如下；
Figure GDA0003741682690000161
其中，R2结构对应的单体选自以下单体中的一种或几种：
Figure GDA0003741682690000162
m为1～8之间的整数，式中x选自Cl、Br或I；
2.将步骤1的产物与R3、R4结构对应的单体按摩尔比溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，将该溶液中滴加盐酸-二氧六环溶液，反应一段时间后。用旋蒸浓缩产物，蒸干溶剂后用层析硅胶柱对产物提纯。
反应机理如下：
Figure GDA0003741682690000163
其中，R3、R4结构的单体可以选自以下聚合物：
Figure GDA0003741682690000164
其中n为3～17的整数。
3.步骤2的产物溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯、氯仿中的一种或几种配置成溶液，滴加三氯化磷L、吡啶，反应一段时间后，旋蒸除去溶剂后，用层析硅胶柱对产物提纯。
反应机理如下：
Figure GDA0003741682690000165
本发明再将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种。
本发明原则上对所述再次混合的具体条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次混合的方式优选包括机械搅拌混合。所述再次混合的时间优选为5～60min，更优选为15～50min，更优选为25～40min。
本发明继续将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
本发明原则上对所述紫外光固化反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长优选为180～420nm，更优选为220～380nm，更优选为260～340nm。本发明所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为6～25min，更优选为11～20min。
本发明上述步骤后两步提供了包括具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的抗菌涂层的功能材料的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
将上述步骤制得的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂质量占比90％～99.99％，两性离子聚合物质量占比0.01％～10％。使用机械搅拌器搅拌后棕色瓶中密封保存。
该细菌酶响应抗菌涂层为光固化涂层，使用时先将待涂医疗器械在涂层液中浸泡1～30s(更优选为5～25s，更优选为10～20s)，拿出后用室温下晾干1～10min(更优选为3～8min，更优选为5～6min)，最后用随后在紫外光进行光固化处理1～30min，所述紫外光的光源选用低压、中压、高压汞灯，碘钨灯和加滤光片中的一种或几种，其主透过波长为180～420nm。
本发明还公开了包括具体式(II)结构的两性离子聚合物的抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
a)将具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体、具有式(V)结构的单体和第三溶剂混合后进行反应，经沉淀后得到中间体A；
Figure GDA0003741682690000171
所述X选自Cl、Br或I；
b)将上述步骤得到的中间体A、具有式(VI)结构的卤代烷和第四溶剂再次反应后，得到中间体B；
X-R8 (VI)；
所述X选自Cl、Br或I；
c)将上述步骤得到的中间体B、三氯化磷、有机碱和第五溶剂继续反应后，得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
d)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
e)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明对上述制备方法中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基，以及相应的优选原则，与前述抗菌涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物中的结构、材料、具体参数以及取代基的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体、具有式(V)结构的单体和第三溶剂混合后进行反应，经沉淀后得到中间体A；
Figure GDA0003741682690000181
所述X选自Cl、Br或I。
本发明所述R5X，分别对应(r51)～(r59)，可以为以下结构：
Figure GDA0003741682690000182
本发明原则上对所述具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体和具有式(V)结构的单体的摩尔比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体和具有式(V)结构的单体的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～4.5)，更优选为1：(2～4)，更优选为1：(2.5～3.5)。
本发明原则上对所述步骤a)中反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤a)中反应的温度优选为60～150℃，更优选为75～135℃，更优选为90～120℃。本发明所述步骤a)中反应的时间优选为8～24h，更优选为11～21h，更优选为14～19h。
本发明然后将上述步骤得到的中间体A、具有式(VI)结构的卤代烷和第四溶剂再次反应后，得到中间体B；
X-R8 (VI)；
所述X选自Cl、Br或I。
本发明原则上对所述中间体A与具有式(VI)结构的卤代烷的单体的摩尔比为没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述中间体A与具有式(VI)结构的卤代烷的单体的摩尔比优选为1：(1～4)，更优选为1：(1.5～3.5)，更优选为1：(2～3)。
本发明原则上对所述第四溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第四溶剂优选包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯和氯仿，更优选为二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯或氯仿。
本发明原则上对所述步骤b)中再次反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤b)中再次反应的温度优选为50～80℃，更优选为55～75℃，更优选为60～70℃。本发明所述步骤b)中再次反应的时间优选为4～24h，更优选为7～21h，更优选为11～19h，更优选为14～16h。
本发明再将上述步骤得到的中间体B、三氯化磷、有机碱和第五溶剂继续反应后，得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物。
本发明原则上对所述中间体B与所述三氯化磷的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述中间体B与所述三氯化磷的质量体积比优选为(0.1～1)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(0.3～0.8)g：(0.005～0.2)mL，更优选为(0.5～0.6)g：(0.005～0.2)mL，也可以为(0.1～1)g：(0.035～0.17)mL，或者为(0.1～1)g：(0.065～0.14)mL，或者为(0.1～1)g：(0.095～0.11)mL。
本发明原则上对所述中间体B与所述有机碱的质量体积比没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述中间体B与所述有机碱的质量体积比优选为(0.1～1)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(0.3～0.8)g：(0.01～0.3)mL，更优选为(0.5～0.6)g：(0.01～0.3)mL，也可以为(0.1～1)g：(0.06～0.25)mL，或者为(0.1～1)g：(0.11～0.2)mL。
本发明原则上对所述有机碱的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机碱优选包括吡啶、甲醇钠、甲胺和三乙胺中的一种或多种，更优选为吡啶、甲醇钠、甲胺或三乙胺。
本发明原则上对所述第五溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述第五溶剂优选包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯或氯仿。
本发明原则上对所述步骤3)中继续反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述步骤3)中继续反应的温度优选为室温，更优选为5～40℃，更优选为15～35℃，更优选为20～30℃。本发明所述步骤3)中继续反应的时间优选为0.5～5h，更优选为1.5～4h，更优选为2.5～3h。
本发明上述步骤提供了具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
a.将R5X结构的单体(溴代二苯甲酮类衍生物)，与R6和R7结构对应的单体按摩尔比溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯、氯仿中的一种或几种，加热反应一段时间。使用乙酸乙酯、正己烷、乙醚、异丙醚中的一种或几种沉淀产物，多次洗涤后的产物真空干燥12～24h。
反应机理如下；
Figure GDA0003741682690000201
其中，R6选自—CH3、—CH2CH3、—CH2CH2CH3或—CH(CH3)CH3。
R7结构对应的基团选自以下基团中的一种或几种：
Figure GDA0003741682690000202
a为1～6之间的整数。
b.将步骤a的产物与R8X结构的单体(卤代烷)按摩尔比溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、氯仿中的一种或几种，加热反应一段时间。用正己烷、乙醚、异丙醚中的一种或几种沉淀产物，多次洗涤后真空干燥12～24h。
反应机理如下：
Figure GDA0003741682690000211
其中，R8X结构对应的单体选自以下单体中的一种或几种：
Figure GDA0003741682690000212
b为3～17之间的整数，式中X选自Cl、Br或I。
c.步骤b的产物溶于二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、氯仿中的一种或几种配置成溶液，滴加三氯化磷、吡啶，室温下反应一段时间，旋蒸除去溶剂后，饱和食盐水清洗产物，最后用层析硅胶柱对产物提纯。
反应机理如下：
Figure GDA0003741682690000213
本发明随后将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液。
本发明原则上对所述有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、正庚烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种。
本发明原则上对所述再次混合的具体条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述再次混合的方式优选包括机械搅拌混合。所述再次混合的时间优选为5～60min，更优选为15～50min，更优选为25～40min。
本发明最后将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
本发明原则上对所述紫外光固化反应的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长优选为180～420nm，更优选为220～380nm，更优选为280～340nm。本发明所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为6～25min，更优选为11～20min。
本发明上述步骤后两步提供了包括具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的抗菌涂层的功能材料的制备过程，为完整和细化制备方案，更好的保证涂层的被动防御性、主动杀菌性以及更敏感的自适应性，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的抗菌和杀菌效果，上述制备过程具体可以为以下步骤：
将上述步骤制得的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂质量占比90％～99.99％，两性离子聚合物质量占比0.01％～10％。使用机械搅拌器搅拌后棕色瓶中密封保存。
该细菌酶响应抗菌涂层为光固化涂层，使用时先将待涂医疗器械在涂层液中浸泡1～30s(更优选为5～25s，更优选为10～20s)，拿出后用室温下晾干1～10min(更优选为3～8min，更优选为5～6min)，最后用随后在紫外光进行光固化处理1～30min，所述紫外光的光源选用低压、中压、高压汞灯，碘钨灯和加滤光片中的一种或几种，其主透过波长为180～420nm。
本发明上述步骤提供了一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法。本发明基于机理方向进行研究，器材表面的细菌感染是一种先粘附、再滋生的动态过程，这就需要抗菌器材表面具有与细菌感染程度相匹配的自适应性。初始状态抗细菌粘附，并兼顾生物相容性，一旦发生细菌感染，表面在细菌相关刺激下切换到杀菌状态，抑制感染发生。刺激响应性两性离子聚合物，分子结构中同时含有负电和正电基团，在一定环境下表现为电中性。在特定刺激下，经特殊设计的响应性官能团结构变化，脱去负电基团，使聚合物表现为正电，从而表现为抗菌性。选用与细菌感染事件相关的因素(如，细菌酶、细菌导致的酸性pH)作为刺激源，即可实现针对细菌的自适应性抗菌。另外，本发明还在聚合物上引入光固化或交联基团，可实现聚合物在表面的高效固定。同时相比于释放杀菌剂抗菌的医疗器械，这种将抗菌剂固定在器材表面的抗菌方式能防止抗菌剂进入人体血液、组织液，造成细胞损伤，具有更好的生物安全性。同时，本发明为了降低季铵盐释放型杀菌所引起的机体的不良反应，需要开发一种具有良好性质的抗微生物聚合物表面固定的新方法，将抗微生物涂层不可逆地或共价地固定在表面上，在不将抗菌剂释放到环境中的情况下获得抵抗材料表面细菌效果。
本发明提供的抗菌涂层是一种磷酸酶响应抗菌涂层，其包含的具有特定结构和基团的两性离子聚合物，可以通过光固化的方式均匀牢固的涂敷在高分子基医疗器械的表面，实现医疗器械表面的自适应性抗菌。这种可受细菌磷酸酶调节的小分子两性离子聚合物，选用二苯甲酮(BP)作为交联剂，二苯甲酮本身在柔和紫外光下就能发生抽氢反应，并且最终形成稳定化学键的优势，成了侧链上带有磷酸根、季铵盐和二苯甲酮基团的光反应性小分子，用作生物材料的表面改性试剂。而且，此小分子结构通过二苯甲酮结构单元固定于富含氢原子的材料表面，此时二苯甲酮不仅从基底表面抽取氢原子，而且也从侧链的季铵盐烷基链上抽取氢原子，此时抗菌光反应性小分子在基底表面形成交联网络结构。
本发明设计的小分子两性离子聚合物的构建目标，是为了实现与细菌发展历程相符的抗菌材料表面，所以，该光反应小分子起初的磷酸根所带的阴离子与季铵盐所带的阳离子形成两性离子表面，当细菌感染材料表面时起初材料表面为被动防御性表面，起到抗细菌粘附的功能。一旦细菌增长繁殖所代谢产生的磷酸酶易使表面的磷酸根发生释放，表面立即转化为阳离子杀菌表面。此表面的构建不仅有效的预防了细菌的初始粘附而且对机体具有良好的生物相容性，重要的是当初始的防御性被突破，表面能够转化为优异的杀菌功能。
本发明设计的自适应抗菌光引发小分子聚合物相比于高分子聚合物，小分子聚合物能更均匀地涂敷于器材表面，同时小分子对细菌磷酸酶具有更高的敏感度，能更好地实现自适应性抗菌。该小分子不仅对机体生理功能没有影响，同时也具备了防御和攻击相结合的生物材料表面，为获得兼具生物相容和杀菌特点的材料表面提供新思路。此外，本发明提供的具有磷酸酶响应的抗菌涂层在制备过程中，仅仅采用加紫外光固化的方式即可形成涂层，设备需求低，过程更加简单，易操作，可行性高。
实验结果表明，本发明提供的磷酸酶响应抗菌涂层，能显著改善高分子材料表面的亲水性，在无细菌滋生时可以有效防止细菌及污染物黏附，在细菌滋生部位可以快速响应，高效杀菌。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种抗菌涂层、具有抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
a.将4g 3-羟甲基二苯甲酮、5.2g碳酸钾、0.3g四丁基溴化铵和9.25g环氧氯丙烷在烧瓶中共混后110℃油浴锅中反应24h，反应后的产物用100mL乙酸乙酯稀释产物，用50mL饱和食盐水对产物萃取三次，收集有机相用无水硫酸钠干燥产物，旋转蒸发仪旋干溶剂后得到黄色油状产物；
b.步骤a的产物3g与6.42g N，N-二甲基己胺溶于50mL甲醇，将该溶液中滴加2.5mL浓度2mol/L的盐酸-二氧六环溶液，80℃反应9h后产物用旋蒸蒸干溶剂，产物用层析硅胶柱提纯，收集提纯后的产物；
c.步骤b的产物溶于30mL甲醇配成浓度为100mg/mL的溶液，滴加三氯化磷0.018mL、吡啶0.04mL，室温下反应4h，旋蒸除去溶剂后，用层析硅胶柱对产物提纯。
d.将步骤c制得的两性离子小分子1g溶解于50mL乙醇、20mL甲醇、12mL苯甲醇和6.2mL庚烷的混合溶剂中，机械搅拌0.5h，超声10min去除气泡后密封保存；
e.将硅胶导管在涂层液中浸泡18s，室温下晾干5min，最后中压汞灯光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例2
a.将3-溴二苯甲酮3.8g与N-乙基乙醇胺2.5g溶于50mL二甲基亚砜溶液，80℃加热12h。随后使用200mL正己烷沉淀产物，再用50mL正己烷洗涤产物3次后真空干燥12h；
b.将步骤a的产物3.5g与溴代十二烷6.8g溶于70mL二甲基亚砜中，60℃反应8h。300mL乙醚沉淀产物，离心后50mL乙醚多次洗涤，真空干燥12h。
c.步骤b的产物3g溶于70mL甲醇，滴加三氯化磷0.022mL、吡啶0.05mL，室温下反应5h，旋蒸除去溶剂后，使用饱和食盐水清洗产物，最后用层析硅胶柱对产物提纯。
d.将步骤c制得的两性离子小分子1g溶解于50mL乙醇、20mL甲醇、12mL苯甲醇和6.2mL庚烷的混合溶剂中，机械搅拌0.5h，超声10min去除气泡后密封保存；
e.将硅胶导管在涂层液中浸泡18s，室温下晾干5min，最后中压汞灯光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例3
a.将4g 3-羟甲基二苯甲酮、5.2g碳酸钾、0.3g四丁基溴化铵和9.25g环氧氯丙烷在烧瓶中共混后110℃油浴锅中反应24h，反应后的产物用100mL乙酸乙酯稀释产物，用50mL饱和食盐水对产物萃取三次，收集有机相用无水硫酸钠干燥产物，旋转蒸发仪旋干溶剂后得到黄色油状产物；
b.步骤a的产物3g与6.42g N，N-二甲基己胺溶于50mL甲醇，将该溶液中滴加2.5mL浓度2mol/L的盐酸-二氧六环溶液，80℃反应9h后产物用旋蒸蒸干溶剂，产物用层析硅胶柱提纯，收集提纯后的产物；
c.步骤b的产物溶于30mL甲醇配成浓度为100mg/mL的溶液，滴加三氯化磷0.018mL、吡啶0.04mL，室温下反应4h，旋蒸除去溶剂后，用层析硅胶柱对产物提纯。
d.将步骤c制得的两性离子小分子1g溶解于23mL四氢呋喃、20mL环己酮、8mL甲苯、5mL异丙醇和3mL聚乙二醇的混合溶剂中，机械搅拌1h，超声15min去除气泡后密封保存；
e.将硅胶导管在涂层液中浸泡18s，室温下晾干5min，最后中压汞灯光固化处理5min获得抗菌导管。
实施例4
a.将4g 3-羟甲基二苯甲酮、5.2g碳酸钾、0.3g四丁基溴化铵和9.25g环氧氯丙烷在烧瓶中共混后110℃油浴锅中反应24h，反应后的产物用100mL乙酸乙酯稀释产物，用50mL饱和食盐水对产物萃取三次，收集有机相用无水硫酸钠干燥产物，旋转蒸发仪旋干溶剂后得到黄色油状产物；
b.步骤a的产物3g与6.42g N，N-二甲基己胺溶于50mL甲醇，将该溶液中滴加2.5mL浓度2mol/L的盐酸-二氧六环溶液，80℃反应9h后产物用旋蒸蒸干溶剂，产物用层析硅胶柱提纯，收集提纯后的产物；
c.步骤b的产物溶于30mL甲醇配成浓度为100mg/mL的溶液，滴加三氯化磷0.018mL、吡啶0.04mL，室温下反应4h，旋蒸除去溶剂后，用层析硅胶柱对产物提纯。
d.将步骤c制得的两性离子小分子1g溶解于50mL乙醇、20mL甲醇、12mL苯甲醇和6.2mL庚烷的混合溶剂中，机械搅拌0.5h，超声10min去除气泡后密封保存；
e.将聚四氟乙烯医用导丝在涂层液中浸泡30s，室温下晾干10min，最后中压汞灯光固化处理7.5min获得抗菌导丝。
实施例5
测试涂层改性前后器材表面水接触角的变化：
将实施例1～4所制备的涂层表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试水滴在材料表面的接触角，每个样品取间距5mm的3个点进行测量，共6次读数，取算术平均值。参见表1，表1为实施例所制备的涂层表面和未做涂层处理的器械使用水接触角测量仪测试结果。
表1
涂层改性前接触角(°) 涂层改性后接触角(°) 磷酸酶处理涂层后接触角(°)
1 98.2 29.9 47.1
2 98.2 33.7 50.2
3 98.2 28.7 48.8
4 118.4 29.4 49.1
从测试结果可以看出改性后的器材表面水接触角明显减小，说明材料表面改性后亲水性增强。
实施例6
通过一系列实验表征对涂层性能进行测试，验证涂层的抗粘附性和自适应抗菌等性质。
a.抗粘附和杀菌测试(PBS缓冲液条件下)：
将实施例1所述的涂层表面、磷酸酶处理的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的PBS溶液中，2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡8h后使用梯度乙醇脱水，最后用扫描电镜观察器材表面细菌粘附情况。
参见图2，图2为实施例1所得到的抗菌涂层表面，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片。
参见图3，图3为实施例1所得到的抗菌涂层表面磷酸酶处理后，在PBS缓冲液中的细菌黏附和杀菌情况的SEM照片。
参见图4，图4为未做涂层处理样品表面，在PBS缓冲液中的黏附和杀菌情况的SEM照片。
由图2～4可以看出，涂层处理表面因为具有两性离子性质，其特有的抗粘附性时表面黏附很少的活细菌。用磷酸酶处理过的涂层表面黏附有少量细胞膜破裂的死细菌，因为磷酸盐处理过的涂层表面转化为季铵盐杀菌表面，长烷基链和正电的特异性吸附作用穿透了细菌的细胞膜。而没有涂敷涂层的器械表面则有大量活细菌黏附。
将三组器械浸泡在大肠杆菌浓度为1×109的pH值为7.4的PBS溶液中，2h后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
参见图5，图5为实施例6中涂层处理表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图6，图6为实施例6中未做涂层处理的表面在细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图7，图7为实施例6中涂层处理表面在加了磷酸酶抑制剂的细菌培养液中浸泡24h后铺板培养后固体培养基上菌落情况。
参见图8，图8为本发明实施例6中得到的三组器械在大肠杆菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
由统计结果可知，磷酸酶处理过的涂层表面的细菌最少，而未用磷酸酶处理的涂层表面有部分细菌生长，因为PBS缓冲液中无营养物质，细菌不能产生磷酸酶，所以涂层表面不能转化为季铵盐抗菌表面，但此时涂层表面具有抗粘附的特性其表面活细菌明显少于未涂层的导管表面。
b.抗菌性能测试(营养液条件中培养)：
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在金黄色葡萄球菌浓度为1×106的LB培养基中，24h后取出，将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
另外在金黄色葡萄球菌浓度为1×106的LB培养基中加入磷酸酶抑制剂，将导管在该培养基中培养24h，取出后将每根导管分别用50mL无菌PBS冲洗、震荡0.5h，将PBS悬浮液稀释200倍后在LB固体培养板上铺板培养24h，计算培养皿上的菌落个数。
参见图9，图9为本发明实施例6中得到的三组器械在金黄色葡萄球菌培养液中培养24h后的菌落个数统计。
实施例7
通过血小板粘附实验验证涂层改性器材表面在两性离子聚合物状态时抗血小板粘附特性。
首先取新鲜的兔血3mL加入到30mL生理盐水中，离心机中1500rpm/min离心10min，将上层清液和下层的血细胞分离。上层富血小板溶液在离心机中3500rpm/min离心10min以沉淀血小板，吸出上层清液后用生理盐水清洗下层血小板3次后，在生理盐水中配置成浓度为10％的血小板悬浮液。
将实施例1所述的涂层表面和未做涂层处理的器械分别浸泡在10％的血小板悬浮液中，浸泡2h后取出，在戊二醛浓度为2.5％溶液中4℃浸泡4h后使用梯度乙醇脱水，用扫描电镜观察器材表面血小板的粘附情况和血小板形态。
参见图10，图10为本发明在实施例1所得到的具有细菌酶响应性抗菌涂层处理样品表面的血小板粘附情况的SEM照片。
参见图11，图11为在未涂层处理表面的血小板粘附情况的SEM照片。
由图10和11可以看出，在无涂层的器械表面有血小板粘附，且观察血小板形貌可以看出血小板已经活化，而涂层表面没有血小板粘附，这是由于血小板不会造成微环境酸化，所以涂层的生抗菌性未激活，此时，生物相容表面，具有较好的抗粘附特性。
以上对本发明提供的一种具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层、具有磷酸酶响应功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种抗菌涂层，其特征在于，包括具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物：
Figure FDA0003741682680000011
其中，R1选自二苯甲酮类衍生物氧基；
R2选自
Figure FDA0003741682680000012
其中m为1～8之间的整数；
R3选自
Figure FDA0003741682680000013
其中n为3～17之间的整数；
R4选自甲基、乙基或丙基；
Figure FDA0003741682680000014
其中，R5选自二苯甲酮类衍生物基；
R6选自—CH3、—CH2CH3、—CH2CH2CH3或—CH(CH3)CH3；
R7选自
Figure FDA0003741682680000015
其中a为1～6之间的整数；
R8选自
Figure FDA0003741682680000016
其中b为3～17之间的整数。
2.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述R1选自式(r11)～(r18)所示结构中的任意一种：
Figure FDA0003741682680000021
其中，式(r11)～(r18)所示结构中，苯环上的取代基的位置在1～4号碳的任一位置上。
3.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述R5选自式(r51)～(r59)所示结构中的任意一种：
Figure FDA0003741682680000022
其中，式(r51)～(r59)所示结构中，苯环上的取代基的位置在1～4号碳的任一位置上。
4.根据权利要求1所述的抗菌涂层，其特征在于，所述抗菌涂层由具有式(I)或式(II)所示结构的两性离子聚合物，和有机溶剂混合后，得到涂层液，再经反应后得到；
所述式(I)所示结构的两性离子聚合物为小分子两性离子聚合物；
所述式(II)所示结构的两性离子聚合物为小分子两性离子聚合物；
所述涂层液中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～10％；
所述涂层液中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物的质量浓度为0.01％～10％；
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、甲苯、邻苯二甲酸酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、环己酮、丁酮、庚烷、环己烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述涂层中具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的三维网络结构。
5.根据权利要求4所述的抗菌涂层，其特征在于，所述涂层中，所述具有式(I)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(I)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层中，所述具有式(II)所示结构的两性离子聚合物分子内和/或式(II)所示结构的两性离子聚合物分子间相互交联的结构为C-C交联结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述化学键为C-C键；
所述被涂基体的表面，通过具有式(I)所示结构的两性离子聚合物或具有式(II)所示结构的两性离子聚合物，交联在所述三维网络结构上；
所述涂层的厚度为0.005～100μm；
所述反应为紫外光固化反应。
6.一种具有抗菌涂层的功能材料，其特征在于，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有响应功能的抗菌涂层；
所述具有响应功能的抗菌涂层包括权利要求1～5任意一项所述的抗菌涂层。
7.根据权利要求6所述的功能材料，其特征在于，所述响应功能包括磷酸酶响应功能；
所述基体材料的材质包括聚氯乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、天然橡胶、硅胶、乳胶、热塑性弹性体、聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚醚醚酮和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的功能材料，其特征在于，所述基体材料包括医用材料；
所述医用材料包括医用导管。
9.一种如权利要求6～8任意一项所述的具有抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、pH值调节剂、催化剂和具有式(III)结构的环氧卤代烷混合后进行反应，经沉淀后得到第一中间体；
Figure FDA0003741682680000041
其中，X选自Cl、Br或I；
2)将上述步骤得到的第一中间体、具有式(IV)结构的单体、pH调节溶液和第一溶剂再次反应后，得到第二中间体；
Figure FDA0003741682680000042
3)将上述步骤得到的第二中间体、三氯化磷、有机碱和第二溶剂继续反应后，得到具有式(I)所示结构的两性离子聚合物；
4)将上述步骤得到的具有式(I)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
5)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料；
或，
a)将具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体、具有式(V)结构的单体和第三溶剂混合后进行反应，经沉淀后得到中间体A；
Figure FDA0003741682680000051
所述X选自Cl、Br或I；
b)将上述步骤得到的中间体A、具有式(VI)结构的卤代烷和第四溶剂再次反应后，得到中间体B；
Figure FDA0003741682680000052
所述X选自Cl、Br或I；
c)将上述步骤得到的中间体B、三氯化磷、有机碱和第五溶剂继续反应后，得到具有式(II)所示结构的两性离子聚合物；
d)将上述步骤得到的具有式(II)所示结构的两性离子聚合物和有机溶剂再次混合后，得到涂层液；
e)将上述步骤得到的涂层液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有抗菌涂层的功能材料。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述具有R1H结构的羟基二苯甲酮类衍生物单体、K2CO3、四丁基溴化铵与具有式(III)结构的环氧卤代烷的摩尔比为(0.1～1)：(0.2～1)：(1～10)：1；
所述步骤1)中反应的温度为60～150℃；
所述步骤1)中反应的时间为8～24h；
所述第一中间体与具有式(IV)结构的单体的摩尔比为1：(1～8)；
所述pH调节溶液的浓度为1～4mol/L；
所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；
所述步骤2)中再次反应的温度为30～80℃；
所述步骤2)中再次反应的时间为8～24h；
所述步骤2)中再次反应的pH值为8～10.5；
所述第二中间体与所述三氯化磷的质量体积比为(0.5～5)g：(0.005～0.2)mL；
所述第二中间体与所述有机碱的质量体积比为(0.5～5)g：(0.01～0.3)mL；
所述第二溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤3)中继续反应的温度为5～40℃；
所述步骤3)中继续反应的时间为0.5～5h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述具有R5X结构的卤代二苯甲酮类衍生物单体和具有式(V)结构的单体的摩尔比为1：(1～5)；
所述第三溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤a)中反应的温度为60～150℃；
所述步骤a)中反应的时间为8～24h；
所述中间体A与具有式(VI)结构的卤代烷的单体的摩尔比为1：(1～4)；
所述第四溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤b)中再次反应的温度为50～80℃；
所述步骤b)中再次反应的时间为4～24h；
所述中间体B与所述三氯化磷的质量体积比为(0.1～1)g：(0.005～0.2)mL；
所述中间体B与所述有机碱的质量体积比为(0.1～1)g：(0.01～0.3)mL；
所述第五溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、乙醚、乙醇、甲苯和氯仿中的一种或多种；
所述步骤c)中继续反应的温度为5～40℃；
所述步骤c)中继续反应的时间为0.5～5h；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
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