CN113801176B - 一种铁络合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种铁络合物的制备方法及其在铁剂制备中的应用，所述制备方法包括如下步骤：右旋糖酐与氰化试剂反应，所述氰化试剂包括氰化物和亚铁离子；混合物搅拌后，在PH小于7的酸性环境下，保温反应；去除氨气；所得的混合溶液进行氧化反应；所得的混合溶液在碱性条件反应得到葡庚糖酐铁溶液；经过乙醇沉淀、过滤、乙醇打浆、烘干获得葡庚糖酐铁产品。本发明提供的制备葡庚糖酐铁的路线绿色、环保、安全；采用一锅法，制备出的葡庚糖酐铁产品，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体的涉及一种葡庚糖酐铁的制备方法及其应用。
背景技术
葡庚糖酐铁是一种常用抗贫血药，用于肌肉注射治疗缺铁性贫血，主要用于仔猪；该化合物由右旋糖酐(重均相对分子质量5 000)与铁盐络合而成。外观呈褐色或深棕色无定型粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂，重均分子量约为200万；该产品的制剂与右旋糖酐铁比，铁的利用率高，铁吸收快，且仅用于肌肉注射；目前已在多个国家批准上市，国内尚无该产品。
US 3536696(1967)公开的葡庚糖酐铁的制备方法中包括以下步骤：(1)将10克氰化钾加入到200g低分子量右旋糖酐(平均分子量约为5000)的1.5L水中，反应混合物在40℃下过夜，然后将混合物温度升高到90-95℃，水解氰化钾和过量的氰化钾，通入氮气除掉氨气，然后加入盐酸将溶液PH调至7，蒸发浓缩，该浓缩液就是右旋糖酐庚酸水溶液；如果有需要可以加入乙醇沉淀；(2)将36克碳酸钠溶液溶于150ml水中，在30℃下，在2小时内加入到160ml 75克六水合三氯化铁溶液,15分钟内将上述制备的的16克葡庚糖酐庚酸溶于100水中再加入到碳酸钠与六水合三氯化铁混合液中，然后用16％的碳酸钠水溶液调节PH4.3；这个葡庚糖酐铁络合物用60％的乙醇洗两次。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种全新的葡庚糖酐铁的制备方法。
本发明提供了一种铁络合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：右旋糖酐与氰化试剂反应，所述氰化试剂包括氰根，还包括亚铁离子和/或铁离子；
步骤(2)：步骤(1)中的混合物搅拌后，在PH小于7的酸性环境下，保温反应；
步骤(3)：步骤(2)反应所得的混合溶液，去除氨气；
步骤(4)：步骤(3)反应所得的混合溶液进行氧化反应；
步骤(5)：步骤(4)反应所得的混合溶液在碱性条件反应得到葡庚糖酐铁溶液。
本发明在第一步步骤(1)中将氰根和亚铁离子，或者将氰根和铁离子同时加入到反应体系中，与右旋糖酐溶液混合后在酸性条件下反应。优选的，所述氰根和亚铁离子，或者氰根和铁离子包含于两种化合物中，优选的是包含氰根的化合物包括氰化钾、氰化钠等，优选的包括铁离子或亚铁离子的化合物包括氯化铁、氯化亚铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁等。更加优选的，氰根和亚铁离子包括于一种化合物中，或者氰根和铁离子包括于一种化合物中，优选的是亚铁氰化钾、亚铁氰化钠、铁氰化钾、铁氰化钠中的至少一种。
优选的是，步骤(1)中，所述氰化试剂为亚铁氰化钾。本发明的反应体系中不添加氰化钾，而是添加无毒的亚铁氰化钾，提高了制备过程及产物的安全性。在现有技术中，氰化钾的氰根与右旋糖酐作用，在化合物中引入一个碳原子，使之变成葡庚糖酐庚酸。而本发明使用的亚铁氰化钾的稳定性很高，它的氰根和铁的结合力非常强，即使是在亚铁氰化钾的溶液里也很难检测到氰根。理论上，亚铁氰化钾要在至少400℃的高温下才可以分解产生氰化钾。
上述任一项优选的是，步骤(1)中，所述右旋糖酐与亚铁氰化钾质量比为0.2～2。
上述任一项优选的是，步骤(2)中，加入醋酸、盐酸、硫酸、硝酸调节PH，使所述酸性环境为PH小于5。进一步优选的是加入醋酸在弱酸条件下进行反应，所述弱酸条件优选的是指PH为4～6或PH为5～7的条件，所述弱酸条件既能够使亚铁氰化钾水解得到氰根，与右旋糖苷反应，又能保证所得到的氰根或亚铁离子的稳定，不会使亚铁氧化为铁离子，也不会造成水解得到的氰化物分解。
上述任一项优选的是，步骤(2)中，反应温度为30～50℃。进一步优选的反应温度为40℃。本发明提供的反应温度更加有利于反应的进行，反应温度太低反应慢，反应温度太高使反应试剂挥发并不利于氰化物的稳定。
上述任一项优选的是，步骤(3)中，将混合溶液温度升高到80～100℃，持续搅拌。进一步优选的是，温度升高到90-100℃，搅拌2小时，去除反应中生成氨气，并将多余的氰化物水解副产物完全分解。
上述任一项优选的是，步骤(4)中，加入氧化剂进行氧化反应，所述氧化剂包括双氧水、高锰酸钾、氯酸钾、次氯酸钾中的至少一种。进一步优选的是，所述氧化剂为液体氧化剂，包括双氧水溶液、高锰酸钾溶液、氯酸钾溶液、次氯酸钾溶液中的至少一种。
上述任一项优选的是，步骤(5)中，加入碳酸钾水溶液使步骤(4)反应所得的混合溶液的PH大于7。优选的，还可以通过添加碳酸氢钾等碱性溶液调节PH至大于7。
上述任一项优选的是，所述铁络合物的制备方法还包括步骤(6)将葡庚糖酐铁从溶液中沉淀析出。
上述任一项优选的是，步骤(6)中，利用乙醇沉淀析出葡庚糖酐铁，优选的采用70％～100％的乙醇溶液，进一步优选的是70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％的乙醇溶液。通过过滤得到葡庚糖酐铁固体。
上述任一项优选的是，所述铁络合物的制备方法还包括步骤(7)纯化步骤(6)得到的葡庚糖酐铁固体。所述纯化步骤包括乙醇打浆、过滤、烘干。步骤(6)和(7)所述的乙醇沉淀、乙醇打浆、过滤、烘干均为化学领域的常规方法，在此不详述具体步骤。
上述任一项优选的是，葡庚糖酐铁的制备方法包括如下作步骤：
步骤①：将低分子量右旋糖酐200g加入到1.0L水中，所述右旋糖酐的平均分子量约为5000，然后加入亚铁氰化钾100g；混合搅拌；
步骤②：加入50ml醋酸到步骤①所得的混合溶液中，40℃下过夜；
步骤③：然后将步骤②所得的混合溶液温度升高到90-100℃，搅拌2小时；
步骤④：在步骤③所得的混合溶液中加入50％双氧水20ml，室温搅拌2小时；
步骤⑤：步骤④所得的混合溶液中加入20％碳酸钾水溶液，反应2小时，得到深褐色葡庚糖酐铁溶液；
步骤⑥：步骤⑤所得的混合溶液加入到80％乙醇中，沉淀，析出产品，过滤；
步骤⑦：步骤⑥所得的固体用90％的乙醇打浆一次，过滤，烘干，得到葡庚糖酐铁。
葡庚糖酐铁固体通过步骤⑦中90％的乙醇打浆一次，过滤，烘干，所得到目标产品160克，所述目标产品为葡庚糖酐铁，以右旋糖酐计，收率达到90-95％。
本发明还提供了一种利用上述任一项得到的葡庚糖酐铁制备补血铁剂中的应用。所述补血铁剂用于补铁药物和补铁营养品的制备。
本发明的有益效果在于：
a.设计了一个绿色、环保，安全的制备葡庚糖酐铁的路线；
b.找到可以替代氰化钾的化合物，该化合物毒性低，易采购，价格合理，生产时操作方便；
c.采用一锅法，制备出该产品，提高收率，减少产品的损失；
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。
实施例1
01.将低分子量右旋糖酐200g(平均分子量约为5000)加入到1.0L水中，然后加入亚铁氰化钾100g；混合搅拌；
02.加入50ml醋酸到上述溶液中，40℃下过夜；
03.然后将混合溶液温度升高到90-100℃；搅拌2小时；
04.加入50％双氧水20ml，室温搅拌2小时；
05.加入20％碳酸钾水溶液，反应2小时，得到深褐色葡庚糖酐铁溶液(此处所得葡庚糖酐铁溶液为葡庚糖酐铁-氢氧化铁胶体溶液)；
06.将反应液加入到80％乙醇中，沉淀，析出产品，过滤；
07.固体用90％的乙醇打浆一次，过滤，烘干，得到目标产品160克，所述目标产品以右旋糖酐计，收率90-95％。
实施例1得到的葡庚糖酐铁成品性状褐色粉末，铁含量40％。
实施例2
实施例2提供了一种铁剂的制备方法，将实施例1得到的葡庚糖酐铁成品498mg(含铁200mg)与苯酚5mg混合,以水补齐，过滤得到葡庚糖酐铁注射液即铁针。
实施例3
实施例3与实施例1相似不同的是，反应物中，低分子量右旋糖酐200g，亚铁氰化钾6.6g。
Claims (5)
1.一种铁络合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：右旋糖酐与氰化试剂反应，所述氰化试剂为亚铁氰化钾或亚铁氰化钠；
步骤(2)：步骤(1)中的混合物搅拌后，在PH为4～6的酸性环境下，保温30～50℃反应；
步骤(3)：步骤(2)反应所得的混合溶液，将混合溶液温度升高到80～100℃，持续搅拌，去除氨气；
步骤(4)：步骤(3)反应所得的混合溶液进行氧化反应；
步骤(5)：步骤(4)反应所得的混合溶液在碱性条件反应得到葡庚糖酐铁溶液，
所述制备方法为一锅法。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述右旋糖酐与亚铁氰化钾质量比为0.2～2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，加入氧化剂进行氧化反应，所述氧化剂包括双氧水、高锰酸钾、氯酸钾、次氯酸钾中的至少一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，加入碳酸钾水溶液使步骤(4)反应所得的混合溶液的PH大于7。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于，葡庚糖酐铁的制备方法包括如下作步骤：
步骤①：将低分子量右旋糖酐200g加入到1.0L水中，所述右旋糖酐的平均分子量约为5000，然后加入亚铁氰化钾100g；混合搅拌；
步骤②：加入50ml醋酸到步骤①所得的混合溶液中，40℃下过夜；
步骤③：然后将步骤②所得的混合溶液温度升高到90-100℃，搅拌2小时；
步骤④：在步骤③所得的混合溶液中加入50％双氧水20ml，室温搅拌2小时；
步骤⑤：步骤④所得的混合溶液中加入20％碳酸钾水溶液，反应2小时，得到深褐色葡庚糖酐铁溶液；
步骤⑥：步骤⑤所得的混合溶液加入到80％乙醇中，沉淀，析出产品，过滤；
步骤⑦：步骤⑥所得的固体用90％的乙醇打浆一次，过滤，烘干，得到葡庚糖酐铁。
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