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CN113801133B - 一种银杏内酯及其所含单体的制备方法 - Google Patents

一种银杏内酯及其所含单体的制备方法 Download PDF

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CN113801133B
CN113801133B CN202111259321.XA CN202111259321A CN113801133B CN 113801133 B CN113801133 B CN 113801133B CN 202111259321 A CN202111259321 A CN 202111259321A CN 113801133 B CN113801133 B CN 113801133B
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Jiangsu Delekang Biotech Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其按《中国药典》制法获得银杏叶提取物洗脱液，将银杏叶提取物洗脱液浓缩上柱，依次用不同浓度乙醇洗脱，收集不同浓度乙醇洗脱液，分别处理得到一定乙醇浓度结晶液，低温结晶，获得银杏内酯粗品；银杏内酯粗品在乙醇水溶液中重结晶获得含量达99％以上的银杏内酯，其组成为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C；利用银杏内酯各组分在不同浓度乙醇中的溶解差异，分别获得含量达99.5％以上的银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C单体。本发明方法只涉及到一种溶剂乙醇，操作简单，产品纯度高，且适用于工业化生产。

Description

一种银杏内酯及其所含单体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，属于植物有效成分提取纯化领域。
背景技术
目前，对于银杏叶研究最多的是银杏叶提取物，主要成分包括黄酮类化合物和银杏内酯化合物。其中，银杏内酯化合物属于萜类化合物，分别为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M。银杏叶中含有0.2-0.5%的总萜类内酯，现有研究表明，银杏内酯是一种高效的血小板活化因子拮抗剂，具有独特的药理作用和治疗价值，可用于治疗中风、休克、移植排斥、血液透析、哮喘等疾病，对于缺血损伤和中枢神经系统具有保护作用。但由于银杏内酯结构复杂，人工合成难度极大，因此，通过银杏叶的提取得到银杏内酯化合物及银杏内酯单体已成为银杏内酯的主要来源。
现有技术提供的银杏内酯或各银杏内酯单体的制备方法，都只考虑到银杏内酯成分的提取与分离，只能从银杏叶或者银杏叶提取物（银杏叶提取物成品的总银杏内酯的质量占银杏叶中总银杏内酯的70-75%）中获得到银杏内酯成分，而银杏叶或银杏叶提取物中由于银杏内酯的大量缺失而使另一主要成分黄酮类化合物不能作为银杏叶提取物使用，即生产银杏叶提取物精制过程中产生的层析柱吸附的所含的银杏内酯化合物的交叉部分（也就是生产银杏叶提取物精制过程中产生的杂质部分，其含有总银杏内酯的质量约占银杏叶中总银杏内酯的15-20%）未充分考虑资源的综合利用，导致资源的较大浪费。且现有技术制备的银杏内酯化合物与各内酯单体含量均不是很高，工艺过程中涉及到多种溶剂使用，工业化生产不易，生产成本高，或使用到的层析材料为氧化铝、硅胶，不能多次反复使用，固废产生量大，环保治理难度大。
因此，本发明基于资源综合利用的工业化生产的经济性考虑，提出一种银杏内酯及其所含单体的制备方法。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，使资源被充分利用，操作简单，所得到产品纯度高，适用于工业化生产的方法；该制备方法以利用生产银杏叶提取物精制过程中产生的层析柱吸附的含有银杏内酯化合物的交叉部分所作为原料来源，采用不同浓度乙醇水溶液洗脱、稀释结晶，并配合树脂富集分离和重结晶获得到高纯度的银杏内酯化合物及所含的银杏内酯单体。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：按照《中国药典》银杏叶提取物制法，获得到含银杏叶提取物部分的乙醇洗脱液，后浓缩至干物质占比为10-15%洗脱浓缩液，冷却，上已处理好的大孔吸附树脂a中，用20~40%（v/v）浓度乙醇进行洗脱，收集并合并大孔吸附树脂a的流出液和20-40%乙醇洗脱液，浓缩至干，得到银杏叶提取物，该银杏叶提取物中的总黄酮醇苷含量≥24%、总萜类内酯含量≥6%，为获得到利用生产银杏叶提取物精制过程中产生在大孔吸附树脂a层析柱的交叉部分，即残留在大孔吸附树脂a内的含有银杏内酯化合物的交叉部分，再依次用50-70%（v/v）、90-95%（v/v）浓度乙醇对大孔吸附树脂a内进行洗脱，并收集50-70%乙醇洗脱液和90-95%乙醇洗脱液，该50-70%乙醇洗脱液内富集银杏内脂，该90-95%乙醇洗脱液含有杂质、银杏内脂；
步骤2：取步骤1中90-95%乙醇洗脱液，回收乙醇至完全，加纯水至该原液体积的四分之一至三分之一，并加pH调节剂调节该溶液的pH值至2以下，冷却至15-30℃，离心分离除去不容物，得到澄清水液，再将该澄清水液上已处理好的大孔吸附树脂b中，先用10-20%（v/v）浓度乙醇进行洗脱，去除大孔吸附树脂b的流出液和10-20%（v/v）乙醇洗脱液，也就是去除含有银杏内酯化合物的交叉部分的杂质，为获取大孔吸附树脂b内富集的银杏内酯，再用50-70%（v/v）浓度乙醇进行洗脱，并收集50-70%乙醇洗脱液；
步骤3：合并步骤1中50-70%乙醇洗脱液和步骤2中50-70%（v/v）乙醇洗脱液，回收乙醇至乙醇浓度为10-30%（v/v），冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯粗品，再用其质量（g）值10-20倍量体积（ml）的10-30%（v/v）浓度乙醇加热打浆，冷却结晶，过滤分离，干燥，得到银杏内酯精制品，该银杏内酯精制品为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C，总内酯含量≥99%；
步骤4：取银杏内酯精制品，加入其质量（g）值20-25倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯B粗品，后重复此步骤将银杏内酯B粗品重结晶2-3次，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯B单体，其含量≥99.5%，并收集该步骤每次过滤后的母液，母液含有银杏内酯A和银杏内酯C；
步骤5：合并步骤4中所有母液，加纯水使乙醇浓度降低至50-70%（v/v），过滤分离，得到过滤液并浓缩至干，加入其质量（g）值20-25倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，加纯水使乙醇浓度降低至50-70%（v/v），冷却结晶，过滤分离，得到富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液，并将该步骤所得到的其余过滤固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤6：取步骤5中富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液，加纯水使母液中乙醇浓度降低至20-30%（v/v），过滤分离，得到富含银杏内酯A的固体和富含银杏内酯C的母液；
步骤7：取步骤6中富含银杏内酯A的固体，加入其质量（g）值15-20倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯A粗品，后重复此步骤将银杏内酯A粗品重结晶1-2次，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯A单体，其含量≥99.5%，并将该步骤所得到过滤的母液，真空浓缩回收乙醇至干得到固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤8：取步骤6中富含银杏内酯C的母液，上已处理好并用20%乙醇平衡的大孔吸附树脂c中，大孔吸附树脂c的流出液上已处理好并用20%乙醇平衡的大孔吸附树脂d中，再用大孔吸附树脂d的流出液循环洗脱大孔吸附树脂c中的银杏内酯C，大孔吸附树脂c洗脱的含有银杏内酯C的流出液循环上到树脂d中被吸附，重复操作，直至大孔吸附树脂c中银杏内酯C被洗脱完全，然后再用50-70%（v/v）浓度乙醇分别对大孔吸附树脂c和大孔吸附树脂d进行洗脱，收集大孔吸附树树脂d的50-70%乙醇洗脱液浓缩至干，加入其质量（g）值5-10倍量体积（ml）的90-95%（v/v）乙醇加热溶解冷却结晶，过滤分离，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯C单体，其含量≥99.5%，后将过滤的母液真空浓缩回收乙醇至干得到固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中，并将大孔吸附树脂c的50-70%（v/v）浓度乙醇洗脱液套用至步骤3中的50-70%乙醇洗脱液中。
优选地，在步骤1中，所述大孔吸附树脂a为HPD5000、LX200、DA201树脂中的一种或多种。
其中，所述大孔吸附树脂a的上柱量：干物质占比为10-15%（v/v）的洗脱浓缩液量为5-8BV，所使用的20-40%（v/v）、50-70%（v/v）、90-95%（v/v）浓度乙醇的量分别为3-6BV。
优选地，在步骤2中，所述大孔吸附树脂b为DM131、HPD417、HPD-BJQH树脂中的一种或多种。
其中，所述大孔吸附树脂b的上柱量：澄清水液的量为20-25BV，所使用10-20（v/v）%、50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV。
优选地，在步骤8中，所述大孔吸附树脂c为LX-5、LX-32、LX-60树脂中的一种或多种，所述大孔吸附树脂d为HC100A、HC700、HC80B树脂中的一种或多种。
其中，所述大孔吸附树脂d的床体积与大孔吸附树脂c的床体积相同，所述大孔吸附树脂c的上柱量：富含银杏内酯C的母液和大孔吸附树脂d的流出液的量分别为4-8（v/v）BV，所使用50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV，所述大孔吸附树脂d上柱量：大孔吸附树脂c的流出液的量分别为4-8（v/v）BV，所使用50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV。
优选地，在步骤3中，所得到银杏内酯精制品中的银杏内酯A含量约占10-20%、银杏内酯B含量约占70-85%、银杏内酯C含量约占5-15%。
优选地，在步骤2中pH调节剂为硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；调节的pH值为1-2。
优选地，所述冷却结晶的温度为0-15℃，结晶时间为8-24h；所述步骤2至步骤8中的浓缩和真空干燥的真空度小于-0.09MPa、蒸发温度小于60℃，真空干燥时间为6-8h；所述加热打浆和加热溶解为在常压下加热达到回流状态。
本发明的有益效果：
（1）本发明利用生产银杏叶提取物精制过程中的层析柱后交叉部分作为提取纯化银杏内酯化合物及其所含单体的原料，在保证银杏叶提取物产品质量的同时，获得到本发明目标产品，且最大程度实现资源的综合利用，具有重要意义，也具有良好的经济效益；
（2）本发明制备的目标产品纯度高，银杏内酯化合物总内酯含量≥99%，单体银杏内酯A纯度≥99.5%，单体银杏内酯B纯度≥99.5%；单体银杏内酯C纯度≥99.5%，可完全满足药物制剂的要求；
（3）本发明制备过程中未使用有毒有害溶剂或多种溶剂，只涉及一种乙醇水溶液，且乙醇经反复回收使用，减少了产品中的溶剂残留种类，提高了产品质量安全；
（4）本发明制备过程所使用的层析材料均为大孔吸附树脂，易再生循环使用，产生固废少；
（5）本发明的制备过程不仅对环境相对友好，同时能够有效提高操作人员的健康保障；
（6）本发明工艺操作简单，设备投资小，适用于工业化生产。
附图说明
图1：银杏内酯精制品液相色谱图；
图2：银杏内酯A液相色谱图；
图3：银杏内酯B液相色谱图；
图4：银杏内酯C液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明实施中的技术方案进行清楚，完整的描述，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例中所提及的干物质是指溶液脱除溶剂后的残渣，干物质占比是指残渣质量相对于溶液体积的百分比。如无特殊说明，均为常规方法。
实施例中所提的乙醇浓度均为体积浓度。
实施例1
步骤1：取烘干银杏叶100kg（总黄酮醇苷含量为0.84%，总银杏内酯含量为0.26%），粉碎，用70%浓度乙醇加热提取，按照《中国药典》银杏叶提取物制法，获得到含银杏叶提取物部分的乙醇洗脱液210L，洗脱液浓缩至25L，冷却至20℃，上到体积为5L的HPD5000大孔吸附树脂中，先用30L的20%浓度乙醇进行洗脱，并合并HPD5000大孔吸附树脂的流出液与20%乙醇洗脱液54.5L，在-0.09MPa真空度下，浓缩回收乙醇至完全，再置于-0.09MPa真空度、温度为80℃条件下干燥6小时，粉碎，得到2.9kg银杏叶提取物（总黄酮醇苷含量为25.3%，总萜类内酯含量为6.5%，总银杏酸含量为0.4ppm），对生产银杏叶提取物精制过程中后产生在HPD5000大孔吸附树脂层析柱的交叉部分，再用20L的50%浓度乙醇继续洗脱，洗脱HPD5000大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中部分富集的银杏内脂，接着用30L的90%浓度乙醇继续洗脱，洗脱HPD5000大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中的杂质和剩余的银杏内脂，并分别收集50%乙醇洗脱液20.3L、90%乙醇洗脱液30.6L；
步骤2：取步骤1中90%乙醇洗脱液30.6L，在-0.09MPa真空下，回收乙醇至完全，加纯水至8L，滴加98%硫酸调节其pH值至2，冷却至30℃，离心分离除去不容固体，得到澄清水液7.7L，将该澄清水液上到350ml的DM131大孔吸附树脂中，吸附银杏内酯，先用700ml的10%浓度乙醇进行洗脱，去除DM131大孔吸附树脂的流出液和10%乙醇洗脱液，也就是去除含有银杏内酯化合物的交叉部分的杂质，为获取DM131大孔吸附树脂内富集的银杏内酯，再用1050ml的50%乙醇继续洗脱，并收集50%乙醇洗脱液1100ml；
步骤3：合并步骤1中50%乙醇洗脱液20.3L与步骤2中50%乙醇洗脱液1100ml，共21.4L，在-0.09MPa真空度下，浓缩回收乙醇至体积为6.8L，料液乙醇浓度约为10%，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，经液相色谱仪测定其成分，如图1所示，为含有银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的银杏内酯，得到银杏内酯粗品33.5g，将粗品加入到670ml的10%乙醇中，常压下加热打浆至溶液沸腾回流，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，后将过滤的固体置于-0.09MPa真空度、温度为60℃条件下干燥6小时，得到银杏内酯精制品22.7g，再经液相色谱仪测定后并计算各成分的含量，其银杏内酯A含量为16.6%、银杏内酯B含量为71.3%、银杏内酯C含量为11.5%，总内酯含量为99.4%；
步骤4：取银杏内酯精制品22g，加入440ml的90%浓度乙醇，常压下，加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图3所示，为银杏内酯B，得到银杏内酯B粗品14.5g，向银杏内酯B粗品中加入290ml的90%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，得到银杏内酯B粗品10.2g，粗品加入190ml的90%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，后将过滤的固体置于-0.09MPa真空度、温度为60℃条件下干燥6小时，得到银杏内酯B单体6.7g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内酯B单体含量为99.8%，并收集该步骤每次过滤后的母液；
步骤5：合并步骤4中所有母液890ml，加入710ml纯水使母液中乙醇浓度降低至50%，过滤分离，得到过滤液1590ml，将该过滤液在-0.09MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干得到固体6.2g，该固体经液相色谱仪测定后并计算，该固体含有银杏内酯A含量为46.5%、银杏内酯B含量为14.4%、银杏内酯C含量为38.6%，加入125ml的90%浓度乙醇，常压下，加热回流溶解，加入100ml水使乙醇浓度降低至50%，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，得到富含银杏内酯A和C的过滤母液220ml，并合并该步骤所得到过滤后的固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤6：取步骤5中富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液220ml，加入330ml纯水使母液中乙醇浓度降低至20%，过滤分离，得到富含银杏内酯A的固体2.8g和富含银杏内酯C的母液540ml；
步骤7：取步骤6中富含银杏内酯A的固体2.8g，加入40ml的90%浓度乙醇加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图2所示，为银杏内酯A，得到银杏内酯A粗品1.9g，向银杏内酯A粗品中加入30ml的90%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，并将过滤的固体置于-0.09MPa真空度、温度为60℃条件下干燥6小时，得到银杏内酯A单体1.3g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内酯A单体含量为99.9%，并合并该步骤所得到过滤的母液，在-0.09MPa真空度下浓缩回收乙醇至干的固体1.5g，后可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤8：取步骤6中富含银杏内酯C的母液540ml，上100ml先用20%乙醇平衡的LX-5大孔吸附树脂中，收集LX-5大孔吸附树脂流出液550ml，上100ml先用20%乙醇平衡的HC100A大孔吸附树脂中，收集HC100A大孔吸附树脂流出液550ml，再用HC100A大孔吸附树脂的流出液循环洗脱LX-5大孔吸附树脂，将LX-5大孔吸附树脂中的银杏内酯C的洗脱到HC100A大孔吸附树脂中被吸附，如此操作2次，分别用200ml的50%浓度乙醇进行洗脱LX-5大孔吸附树脂和HC100A大孔吸附树脂，将LX-5大孔吸附树脂50%乙醇洗脱液与步骤3的50%乙醇洗脱液合并，收集HC100A大孔吸附树脂50%乙醇洗脱液，在-0.09MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干，经液相色谱仪测定，如图4所示，为银杏内酯C，得到银杏内酯C粗品1.5g，加入10ml的90%乙醇，常压下，加热回流溶解，冷却后置于15℃冷却结晶24小时，过滤分离，并将过滤的固体置于-0.09MPa真空度、温度为60℃条件下干燥6小时，得到银杏内酯C单体1.2g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内酯C单体含量为99.7%，并将过滤后的母液在-0.09MPa真空度下浓缩回收乙醇至干得到固体，可套用至步骤4的银杏内酯精制品中。
实施例2
步骤1：取烘干银杏叶100kg（总黄酮醇苷含量为0.95%，总银杏内酯含量为0.35%），粉碎，用75%浓度乙醇加热提取，按照《中国药典》银杏叶提取物制法，获得到含银杏叶提取物部分的乙醇洗脱液220L，洗脱液浓缩至26L，冷却至20℃，上到体积为5L的LX200大孔吸附树脂中，先用20L的30%浓度乙醇进行洗脱，并合并LX200大孔吸附树脂的流出液与20%乙醇洗脱液46.2L，在-0.095MPa真空度下，浓缩回收乙醇至完全，再置于-0.095MPa真空度、温度为80℃条件下干燥8小时，粉碎，得到3.2kg银杏叶提取物（总黄酮醇苷含量为26.7%，总萜类内酯含量为7.6%，总银杏酸含量为0.2ppm），对生产银杏叶提取物精制过程中后产生在LX200大孔吸附树脂层析柱的交叉部分，再用30L的60%浓度乙醇继续洗脱，洗脱LX200大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中部分富集的银杏内脂，接着用20L的92%浓度乙醇继续洗脱，洗脱LX200大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中的杂质和剩余的银杏内脂，并分别收集60%乙醇洗脱液29.6L、92%乙醇洗脱液20.7L；
步骤2：取步骤1中92%乙醇洗脱液20.7L，在-0.095MPa真空下，回收乙醇至完全，加纯水至7L，滴加35%盐酸调节pH值至1，冷却至20℃，离心分离除去不容固体，得到澄清水液6.8L，将该澄清水液上到300ml的HPD417大孔吸附树脂中，吸附银杏内酯，先用750ml的12%浓度乙醇进行洗脱，去除HPD417大孔吸附树脂的流出液和10%乙醇洗脱液，也就是去除含有银杏内酯化合物的交叉部分的杂质，为获取HPD417大孔吸附树脂内富集的银杏内酯，再用900ml的60%浓度乙醇继续洗脱，并收集60%乙醇洗脱液950ml；
步骤3：合并步骤1中60%乙醇洗脱液29.6L与步骤2中60%乙醇洗脱液950ml，共30.55L，在-0.095MPa真空度下，浓缩回收乙醇至体积为7.9L，料液乙醇浓度约为20%，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图1所示，为含有银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的银杏内酯，得到银杏内酯粗品56.2g，将粗品加入到850ml的20%乙醇中，常压下加热打浆至溶液沸腾回流，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，并将过滤的固体置于-0.095MPa真空度、温度为55℃条件下干燥7小时，得到银杏内酯精制品35.8g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内酯精制品银杏内酯A含量为12.4%、银杏内酯B含量为80.5%、银杏内酯C含量为6.7%，总内酯含量为99.6%；
步骤4：取银杏内酯精制品35g，加入870ml的92%乙醇，常压下，加热回流溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，得到银杏内酯B粗品24.2g，向银杏内酯B粗品加入600ml的92%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图3所示，为银杏内酯B，得到银杏内酯B粗品15.2g，接着再向第一次结晶后的银杏内酯粗品中加入400ml的92%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.095MPa真空度、温度为55℃条件下干燥7小时，得到银杏内酯B单体9.9g，再经液相色谱仪测定后并计算，其含量为100.2%，并收集该步骤每次过滤后的母液；
步骤5：合并步骤4中所有母液1840ml，加入980ml纯水使母液中乙醇浓度降低至60%，过滤分离，得到过滤液2800ml，将过滤液在-0.095MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干得到固体11.7g，该固体经液相色谱仪测定后并计算，该固体含有银杏内酯A含量为33.5%、银杏内酯B含量为48.1%、银杏内酯C含量为17.9%，加入290ml的92%乙醇，常压下加热回流溶解，加入155ml纯水使乙醇浓度降低至60%，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，得到富含银杏内酯A和C的过滤母液430ml，并合并该步骤所得到过滤的固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤6：取步骤5中富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液430ml，加入600ml纯水使母液中乙醇浓度降低至25%，过滤分离，得到富含银杏内酯A的固体3.2g和富含银杏内酯C的母液1020ml；
步骤7：取步骤6中富含银杏内酯A的固体3.2g，加入75ml的92%乙醇加热溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图2所示，为银杏内酯A，得到银杏内酯A粗品2.1g；粗品加入50ml的92%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离得到固体，置于-0.095MPa真空度下，温度为55℃干燥7小时，得到银杏内酯A单体1.2g，再经液相色谱仪测定后并计算，其含量为99.7%，并合并该步骤所得到过滤的母液，在-0.09MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干的固体2.0g，后可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤8：取步骤6中富含银杏内酯C的母液1020ml，上150ml先用20%乙醇平衡的LX-32大孔吸附树脂中，收集LX-32树脂流出液1000ml，上150ml先用20%乙醇平衡的HC700大孔吸附树脂中，收集HC700大孔吸附树脂流出液980ml。再用HC700大孔吸附树脂的流出液循环洗脱LX-32树脂，将LX-32大孔吸附树脂中的银杏内酯C的洗脱到HC700大孔吸附树脂中被吸附，如此操作3次，分别用370ml的60%浓度乙醇进行洗脱LX-32大孔吸附树脂和HC700大孔吸附树脂，将LX-32大孔吸附树脂60%乙醇洗脱液与步骤3的60%乙醇洗脱液合并，收集HC700大孔吸附树脂60%乙醇洗脱液，在-0.095MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干，经液相色谱仪测定，如图4所示，为银杏内酯C，得到银杏内酯C粗品1.7g，加入12ml的92%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于10℃冷却结晶20小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.095MPa真空度、温度为55℃条件下干燥7小时，得到银杏内酯C单体1.3g，再经液相色谱仪测定后并计算，其含量为99.8%，并将过滤母液在-0.095MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干得到固体，后套用至步骤4的银杏内酯精制品中。
实施例3
步骤1：取烘干银杏叶100kg（总黄酮醇苷含量为1.13%，总银杏内酯含量为0.42%），粉碎，用75%浓度乙醇加热提取，按照《中国药典》银杏叶提取物制法，获得到含银杏叶提取物部分的乙醇洗脱液200L，洗脱液浓缩至24L，冷却至20℃，上到体积为5L的DA201大孔吸附树脂中，先用30L的40%浓度乙醇进行洗脱，并合并DA201大孔吸附树脂的流出液与20%乙醇洗脱液46.2L，在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至完全，再置于-0.097MPa真空度、温度为80℃条件下干燥8小时，粉碎，得到3.3kg银杏叶提取物（总黄酮醇苷含量为30.5%，总萜类内酯含量为8.9%，总银杏酸含量为0.5ppm），对生产银杏叶提取物精制过程中后产生在DA201大孔吸附树脂层析柱的交叉部分，再用15L的70%浓度乙醇继续洗脱，洗脱DA201大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中部分富集的银杏内脂，接着用25L的95%浓度乙醇继续洗脱，洗脱DA201大孔吸附树脂层析柱的交叉部分中的杂质和剩余的银杏内脂，并分别收集70%乙醇洗脱液14.8L、95%乙醇洗脱液25.3L；
步骤2：取步骤1中95%乙醇洗脱液25.3L，在-0.097MPa真空下，回收乙醇至完全，加纯水至6.5L，滴加85%磷酸调节pH值至2，冷却至15℃，离心分离除去不容固体，得到澄清水液6.2L，将该澄清水液上到250ml的HPD-BJQH大孔吸附树脂中，吸附银杏内酯，先用750ml的15%浓度乙醇进行洗脱，、去除HPD-BJQH大孔吸附树脂的流出液和10%乙醇洗脱液，也就是去除含有银杏内酯化合物的交叉部分的杂质，为获取HPD-BJQH大孔吸附树脂内富集的银杏内酯，再用500ml的70%浓度乙醇继续洗脱，并收集70%乙醇洗脱液520ml；
步骤3：合并步骤1中70%乙醇洗脱液14.8L与步骤2中70%乙醇洗脱液520ml，共15.32L，在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至体积为2.5L，料液乙醇浓度约为30%，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图1所示，为银杏内酯，得到银杏内酯粗品63.5g，将粗品加入到650ml的30% 浓度乙醇中，常压下加热打浆至溶液沸腾回流，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.097MPa真空度、温度为50℃条件下干燥8小时，得到银杏内酯精制品41.3g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内脂精制品中的银杏内酯A含量为12.5%、银杏内酯B含量为76.3%、银杏内酯C含量为10.5%，总内酯含量为99.3%；
步骤4：取银杏内酯精制品40g，加入800ml的95%乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，得到银杏内酯B粗品27.5g；向该银杏内脂B粗品中加入550ml的95%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图3所示，为银杏内酯B，得到银杏内酯B粗品19.7g，再向第一次结晶后的银杏内脂B粗品加入400ml的95%乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.097MPa真空度、温度为50℃条件下干燥8小时，得到银杏内酯B单体14.2g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内脂B单体含量为99.7%，并收集该步骤每次过滤后的母液；
步骤5：合并步骤4中所有母液1730ml，加入460ml纯水使母液中乙醇浓度降低至70%，过滤分离，得到过滤液2150ml，将过滤液在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干得到固体12.1g，经液相色谱仪测定后并计算，该固体含有银杏内酯A含量为37.2%，银杏内酯B含量为28.9%，银杏内酯C含量为33.3%，加入240ml的95%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，加入85ml纯水使乙醇浓度降低至70%，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，得到富含银杏内酯A和C的过滤母液310m，合并该步骤所得到过滤的固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤6：取步骤5中富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液310ml，加入400ml纯水使母液中乙醇浓度降低至30%，过滤分离，得到富含银杏内酯A的固体3.3g和富含银杏内酯C的母液700ml；
步骤7：取步骤6中富含银杏内酯A的固体3.3g，加入65ml的95%浓度乙醇加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，经液相色谱仪测定，如图2所示，为银杏内酯A，得到银杏内酯A粗品2.5g；向该银杏内脂A粗品加入40ml的95%乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.097MPa真空度、温度为50℃条件下干燥8小时，得到银杏内酯A单体1.7g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内脂A单体含量为100.1%，并合并该步骤所得到过滤的母液，在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干的固体1.5g，后套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤8：取步骤6中富含银杏内酯C的母液700ml，上100ml先用20%乙醇平衡的LX-60大孔吸附树脂中，收集LX-60树脂流出液700ml，上100ml先用20%乙醇平衡的HC80B大孔吸附树脂中，收集HC80B大孔吸附树脂流出液980ml，再用HC80B大孔吸附树脂的流出液循环洗脱LX-60大孔吸附树脂，将LX-60大孔吸附树脂中的银杏内酯C的洗脱到HC80B大孔吸附树脂中被吸附，如此操作4次，分别用200ml的70%乙醇洗脱LX-60大孔吸附树脂和HC80B大孔吸附树脂，将LX-60大孔吸附树脂70%乙醇洗脱液与步骤3的70%乙醇洗脱液合并，收集HC80B大孔吸附树脂70%乙醇洗脱液，在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干，经液相色谱仪测定，如图4所示，为银杏内酯C，得到银杏内酯C粗品2.3g，加入20ml的95%浓度乙醇，常压下加热回流溶解，冷却后置于0℃冷却结晶8小时，过滤分离，将过滤的固体置于-0.097MPa真空度、温度为50℃条件下干燥8小时，得到银杏内酯C单体1.5g，再经液相色谱仪测定后并计算，该银杏内脂C单体含量为99.9%，并将过滤的母液在-0.097MPa真空度下，浓缩回收乙醇至干得到固体，后套用至步骤4的银杏内酯精制品中。
由以上实施例可知，本发明提供了一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，本发明是在不影响银杏叶提取物的质量指标的基础上，利用精制银杏叶提取物的层析柱中吸附的交叉部分作为原料，该含有的银杏内酯总量约占银杏叶中总银杏内酯的15-20%，通过本发明的制备过程，最大程度实现资源的综合利用，且保证银杏叶提取物产品质量的同时，获得到本发明目标产品，目标产品纯度高，银杏内酯化合物总内酯含量≥99%，单体银杏内酯A纯度≥99.5%，单体银杏内酯B纯度≥99.5%；单体银杏内酯C纯度≥99.5%，可完全满足药物制剂的要求，具有重要意义，也具有良好的经济效益，既保证了银杏叶提取物的产品质量，又充分利用了其精制过程中所损失的银杏内酯；由于银杏叶中银杏内酯含量的差异较大，导致银杏内酯精制品相对于银杏叶的收率差异亦较大，但在本发明银杏内酯单体分离工艺中，产生的过滤的母液或过滤的固体或浓缩干燥固体可以套用至银杏内酯精制品中，所以由银杏内酯精制品纯化各银杏内酯单体基本无损失，而且制备过程不仅对环境相对友好，同时能够有效提高操作人员的健康保障，工艺操作简单，设备投资小，适用于工业化生产。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (7)

1.一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：按照《中国药典》银杏叶提取物制法，获得到含银杏叶提取物部分的乙醇洗脱液，后浓缩至干物质占比为10-15%洗脱浓缩液，冷却，上已处理好的大孔吸附树脂a中，用20~40%（v/v）浓度乙醇进行洗脱，收集并合并大孔吸附树脂a的流出液和20-40%乙醇洗脱液，浓缩至干，得到银杏叶提取物，再依次用50-70%（v/v）、90-95%（v/v）浓度乙醇对大孔吸附树脂a内进行洗脱，并收集50-70%乙醇洗脱液和90-95%乙醇洗脱液；
步骤2：取步骤1中90-95%乙醇洗脱液，回收乙醇至完全，加纯水至该原液体积的四分之一至三分之一，并加pH调节剂调节该溶液的pH值至2以下，冷却至15-30℃，离心分离除去不容物，得到澄清水液，再将该澄清水液上已处理好的大孔吸附树脂b中，依次先用10-20%（v/v）、50-70%（v/v）浓度乙醇进行洗脱，并收集50-70%乙醇洗脱液；
步骤3：合并步骤1中50-70%乙醇洗脱液和步骤2中50-70%（v/v）乙醇洗脱液，回收乙醇至乙醇浓度为10-30%（v/v），冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯粗品，再用其质量（g）值10-20倍量体积（ml）的10-30%（v/v）浓度乙醇加热打浆，冷却结晶，过滤分离，干燥，得到银杏内酯精制品，该银杏内酯精制品为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C，总内酯含量≥99%；
步骤4：取银杏内酯精制品，加入其质量（g）值20-25倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯B粗品，后重复此步骤将银杏内酯B粗品重结晶2-3次，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯B单体，其含量≥99.5%，并收集该步骤每次过滤后的母液；
步骤5：合并步骤4中所有母液，加纯水使乙醇浓度降低至50-70%（v/v），过滤分离，得到过滤液并浓缩至干，加入其质量（g）值20-25倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，加纯水使乙醇浓度降低至50-70%（v/v），冷却结晶，过滤分离，得到富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液，并将该步骤所得到的其余过滤固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤6：取步骤5中富含银杏内酯A和银杏内酯C的过滤母液，加纯水使母液中乙醇浓度降低至20-30%（v/v），过滤分离，得到富含银杏内酯A的固体和富含银杏内酯C的母液；
步骤7：取步骤6中富含银杏内酯A的固体，加入其质量（g）值15-20倍量体积（ml）的90-95%（v/v）浓度乙醇加热溶解，冷却结晶，过滤分离，得到银杏内酯A粗品，后重复此步骤将银杏内酯A粗品重结晶1-2次，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯A单体，其含量≥99.5%，并将该步骤所得到过滤的母液，真空浓缩回收乙醇至干得到固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中；
步骤8：取步骤6中富含银杏内酯C的母液，上已处理好并用20%乙醇平衡的大孔吸附树脂c中，大孔吸附树脂c的流出液上已处理好并用20%乙醇平衡的大孔吸附树脂d中，再用大孔吸附树脂d的流出液循环洗脱大孔吸附树脂c中的银杏内酯C，大孔吸附树脂c洗脱的含有银杏内酯C的流出液循环上到树脂d中被吸附，重复操作，直至大孔吸附树脂c中银杏内酯C被洗脱完全，然后再用50-70%（v/v）浓度乙醇分别对大孔吸附树脂c和大孔吸附树脂d进行洗脱，收集大孔吸附树树脂d的50-70%乙醇洗脱液浓缩至干，加入其质量（g）值5-10倍量体积（ml）的90-95%（v/v）乙醇加热溶解冷却结晶，过滤分离，将过滤的固体真空干燥，得到银杏内酯C单体，其含量≥99.5%，后将过滤的母液真空浓缩回收乙醇至干得到固体可套用至步骤4的银杏内酯精制品中，并将大孔吸附树脂c的50-70%（v/v）浓度乙醇洗脱液套用至步骤3中的50-70%乙醇洗脱液中；
所述大孔吸附树脂a为HPD5000、LX200、DA201树脂中的一种或多种；
所述大孔吸附树脂b为DM131、HPD417、HPD-BJQH树脂中的一种或多种；
所述大孔吸附树脂c为LX-5、LX-32、LX-60树脂中的一种或多种，所述大孔吸附树脂d为HC100A、HC700、HC80B树脂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂a的上柱量：干物质占比为10-15%（v/v）的洗脱浓缩液量为5-8BV，所使用的20-40%（v/v）、50-70%（v/v）、90-95%（v/v）浓度乙醇的量分别为3-6BV。
3.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂b的上柱量：澄清水液的量为20-25BV，所使用10-20（v/v）%、50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV。
4.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂d的床体积与大孔吸附树脂c的床体积相同，所述大孔吸附树脂c的上柱量：富含银杏内酯C的母液和大孔吸附树脂d的流出液的量分别为4-8（v/v）BV，所使用50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV，所述大孔吸附树脂d上柱量：大孔吸附树脂c的流出液的量分别为4-8（v/v）BV，所使用50-70%（v/v）浓度乙醇的量为2-3BV。
5.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，在步骤3中，所得到银杏内酯精制品中的银杏内酯A含量占10-20%、银杏内酯B含量占70-85%、银杏内酯C含量占5-15%。
6.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，在步骤2中，所述pH调节剂为硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述pH值为1-2。
7.根据权利要求1所述的一种银杏内酯及其所含单体的制备方法，其特征在于，所述冷却结晶的温度为0-15℃，结晶时间为8-24h；所述步骤2至步骤8中的浓缩和真空干燥的真空度小于-0.09MPa、蒸发温度小于60℃，真空干燥时间为6-8h；所述加热打浆和加热溶解为在常压下加热达到回流状态。
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Denomination of invention: A method for preparing ginkgolide and its monomers

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Pledgee: Lianyungang Branch of Suzhou Bank Co.,Ltd.

Pledgor: JIANGSU DELEKANG BIOTECH CO.,LTD.

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