CN113801053A - 一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7‑氟‑2‑氧代吲哚啉‑4‑羧酸的制备方法，采用如下所示的合成路线：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体为一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法。
背景技术
苯并[b]吡咯环衍生物是天然产物中最常见的杂环基序吲哚家族包括许多显著的代表物，如必需的α-氨基酸色氨酸，其腐败产物，植物生长因子3-吲哚乙酸(异源生长素)、神经递质羟色胺、松果体激素褪黑素、萝芙木生物碱、利血平和育亨宾、毛茛生物碱、椭圆霉素、马钱子生物碱、士的宁、麦角胺和长春花生物碱、长春新碱。然而许多天然植物毒副作用非常大，后来通过对这一大类吲哚家族化合物结构优化，能明显降低其毒性、提高药效，并成功开发了抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物，例如奥希替尼、舒马曲普坦、醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林等。
CN113286586A(WO2019243841)公开了化合物A、B和C，可用于治疗由α1抗胰蛋白酶介导的疾病，包括α-1-抗胰蛋白酶缺陷。由α-1抗胰蛋白酶介导的疾病包括α-1抗胰蛋白酶缺陷、肝功能障碍、纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，肺部疾病、功能障碍和炎症包括哮喘、COPD、肺气肿和肺癌，皮肤炎性病症包括皮炎和瘙痒。
其中R1选自H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Cl、Br和I；R1优选H和F。R2选自CH3、Cl、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、SH、CN、F、Br和I；且R3选自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Br、I和SH。
可以看出7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸是合成以上化合物A、B和C的关键中间体。文献European Journal of Organic Chemistry 2006，13，2956-2969中报道的合成路线如下：
该路线以4-溴-1-氟-2-硝基苯为原料，成环得到吲哚类化合物后，再经氧化等过程得到相应的氧代吲哚啉化合物，以上路线中使用了正丁基锂并且在-75℃作反应，该反应收率约60％～70％；若使用乙烯基溴化镁等格式试剂，收率仅30～40％。该条路线条件比较苛刻，使用危险试剂的正丁基锂和乙烯基溴化镁，且要求-75℃低温温度，难以实现大规模工业化生产，大量的生产废水和废盐不满足绿色生产的要求。
WO2011119777A2报道制备2-氧吲哚-5-羧酸的方法，是以1H-吲哚-5-羧酸为原料，合成路线如下：
以上路线使用了溴素作为试剂，溴素有较强的挥发性和较强的致敏性，大规模生产有危险，且污染环境；使用金属锌试剂，活化的金属锌有较强的自燃性，工业生产中危险系数高；产生的锌盐难处理，废液对环境有危害，需要特殊处理。
因此有必要开发一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的高效、且环境友好的绿色合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的新方法，以解决上述背景技术中提到的问题。
本发明提供一种7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的制备方法，采用如下所示的合成路线：
具体包括以下步骤：
步骤1：将化合物(IV)加入溶剂中，加入催化剂和碱，通入一氧化碳气体，反应制备得到化合物(V)；
步骤2：化合物(V)在碱的条件下水解，得到化合物(I)7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸。
本发明进一步的方案，步骤1中，所述的催化剂选自(dppf)PdCl2、(dppm)PdCl2、(dppe)PdCl2、(dppp)PdCl2、(tol-binap)PdCl2、(rac-binap)PdCl2、(dppb)PdCl2、(DPEphos)PdCl2、(phanephos)PdCl2、(xantphos)PdCl2、(norphos)PdCl2、PdCl2(PhCN)、PdCl2(MeCN)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/pddf等，优选(dppf)PdCl2；
本发明进一步的方案，步骤1中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基氨、吡啶、4-二甲基吡啶、醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，优选三乙胺；
本发明进一步的方案，步骤1中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇，四氢呋喃，乙腈等，优选甲醇；优选反应釜中通入一氧化碳气体后压力为0.1-2.5MPa，进一步优选0.5-1.0MPa，最优选0.5-0.6MPa。
本发明进一步的方案，步骤1中，所述的化合物(IV)的摩尔量与催化剂的摩尔量之比为1：(0.001～0.5)，优选1：(0.01～0.1)；
本发明进一步的方案，步骤1中，所述的化合物(IV)的摩尔量与碱的摩尔量之比可选1：(1～10)，优选1：(1～4)；反应温度可选50～200℃，优选110～130℃。
本发明进一步的方案，步骤2中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，优选氢氧化钠；
本发明进一步的方案，步骤2中，所述的水解在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈一种或其任意组合中进行水解反应，优选甲醇；
本发明进一步的方案，步骤2中，所述的化合物(V)的摩尔量与碱的摩尔量之比可选1：(1～10)，优选1：(1～5)，进一步优选1：(1.5～2.5)；反应温度可选0～100℃，优选40～60℃。
本发明还提供一种制备化合物IV的方法，采用如下所示的合成路线：
步骤A：在溶剂中加入化合物(II)4-溴-7-氟吲哚啉-2,3-二酮，加入水合肼，在适合反应温度下反应，得到化合物(III)；
步骤B：将化合物(III)在适合反应溶剂中加入碱反应制备得到化合物(IV)。
本发明提供了再进一步的方案：步骤A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选乙二醇；
本发明进一步的方案，所述化合物(II)的摩尔量与水合肼的摩尔量之比可选1：(1-10)，优选1：(1-3)，进一步优选1：(1-1.5)；反应温度可选0～100℃，优选30～80℃，更优选55～65℃。
本发明进一步的方案：步骤B中，所述的反应溶剂选自二甲苯、氯苯、二氯苯、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选乙二醇。
本发明进一步的方案：步骤B的反应时间为2-24h，优选8-16h。
本发明进一步的方案：步骤B中，所述的化合物(III)与碱的摩尔量之比可选1：(0.05-1.0)，优选1：(0.05-0.1)；反应温度可选100～200℃，优选120～150℃，更优选135～145℃。
本发明进一步的方案：步骤B中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾，醋酸铯等，优选醋酸钠。
本发明的有益效果为：
以4-溴-7-氟吲哚啉-2,3-二酮作为原料，原料易得，反应中避开了难以工业化的格式试剂，提高了工业生产的安全性，且每步收率都很高，工艺操作较为简便，适合工业大规模生产。
本发明步骤A特别在乙二醇溶剂中反应完，后处理方便，通过过滤分离得到粗品，粗品质量好，无需进一步处理可直接进行下步投料。
本发明步骤B选用醋酸钠等弱碱，未使用危险试剂，例如强碱(即甲醇钠、乙醇钠)，通过严格控制反应操作参数，例如反应物料与反应试剂间投料比，反应时间优选8-16h，得到式(IV)所示的化合物，产品纯度好，且两步总反应收率高，能达到85％；
本发明步骤1未使用CO/丁基锂反应条件，选用(dppf)PdCl2等一些列催化剂，催化活性高，CO在低压力下，能得到高纯度的中间体式(V)所示的化合物，反应收率高；
本发明步骤2水解反应，反应条件温和，产率几乎是定量的，反应条件重现性好，便于工业化放大，通过以上方法得到最终7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸质量非常好，为制备用于治疗由α1抗胰蛋白酶介导的疾病，包括α-1-抗胰蛋白酶缺陷的吲哚啉类药品提供了质量保证。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自市售或者通过本领域的常规方法制备而得。
所述制备7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法，采用如下的合成路线：
实施例1
在500ml三口瓶中加入乙二醇250ml，加入式(II)所示的化合物50g(205mmol)和水合肼(80％)15.4g(250mmol)，搅拌30min，控制内温55～65℃，反应2-6h，中控原料消失，反应完成。降温至室温，过滤，得到式(III)所示的粗品60g(不经进一步处理可直接进行下步反应)。
实施例2
在500ml三口瓶中加入乙二醇500ml，加入以上得到的(III)所示的粗品60g，加入醋酸钠1.7g(20.5mmol)，反应温度升至135-145℃，反应8-16h，中控反应完成。减压浓缩至原体积的1/3，降温至0～10℃，过滤,100ml水淋洗，真空干燥后，得到式(IV)所示的化合物40g，纯度≥98％。
实施例3
在500ml的压力反应釜中加入甲醇300ml，加入以上得到的(IV)所示的化合物30g，在加入三乙胺27ml，(dppf)PdCl2 1.55g，CO置换三次，控制反应釜内CO的压力为0.5MPa；控制反应温度115～125℃，反应10h，降至室温，浓缩溶剂，加入DMF和DCM，搅拌30min，过滤得到式(V)所示的化合物23g，纯度≥98％。
实施例4
表1根据实施例3中制备式(V)所示的化合物的制备方法，改变不同条件下反应参数及结果汇总表：
实施例5
在250ml三口瓶中加入甲醇100ml，加入上述实施例3或4得到的(V)所示的化合物20g(95.7mmol)，再加入7.7g氢氧化钠(191mmol)，水100ml，搅拌30min，控制内温40-60℃反应5h，中控反应完成。浓缩甲醇，用1M盐酸调节pH＝1-2,；过滤得到式(I)所示的化合物17.7g，纯度≥99％。氢谱1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.44-12.72(m,1H),11.01(s,1H),7.50(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.21(t,J＝9.6Hz,1H),3.75(s,2H)。
Claims (10)
1.一种7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1：将化合物IV加入溶剂中，加入催化剂和碱，通入一氧化碳气体，反应制备得到化合物V；
步骤2：化合物V在碱的条件下水解，得到化合物I 7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂选自(dppf)PdCl2、(dppm)PdCl2、(dppe)PdCl2、(dppp)PdCl2、(tol-binap)PdCl2、(rac-binap)PdCl2、(dppb)PdCl2、(DPEphos)PdCl2、(phanephos)PdCl2、(xantphos)PdCl2、(norphos)PdCl2、PdCl2(PhCN)、PdCl2(MeCN)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2或Pd(OAc)2/pddf一种或其组合，优选(dppf)PdCl2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基氨、吡啶、4-二甲基吡啶、醋酸钾、醋酸钠、甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾一种或其任意组合，优选三乙胺。
4.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇，四氢呋喃或乙腈一种或其任意组合，优选甲醇；优选通入一氧化碳气体后压力为0.1-2.5MPa，进一步优选0.5-1.0MPa，最优选0.5-0.6MPa。
5.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的化合物IV的摩尔量与催化剂的摩尔量之比为1：(0.001～0.5)，优选1：(0.01～0.1)；所述的化合物IV的摩尔量与碱的摩尔量之比为1：(1～10)，优选1：(1～4)；反应温度为50～200℃，优选110～130℃。
6.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾一种或其任意组合，优选氢氧化钠。
7.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中水解在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈一种或其任意组合中进行，优选甲醇。
8.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物V的摩尔量与碱的摩尔量之比选自1：(1～10)，优选1：(1～5)，进一步优选1：(1.5～2.5)；反应温度选自0～100℃，优选40～60℃。
9.根据权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV包含以下步骤：
步骤A：在溶剂中加入化合物II 4-溴-7-氟吲哚啉-2,3-二酮，加入水合肼，在适合反应温度下反应，得到化合物III；
步骤B：将化合物III在适合反应溶剂中加入碱反应制备得到化合物IV。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜一种或其任意组合，优选乙二醇；
优选步骤A中，所述化合物II的摩尔量与水合肼的摩尔量之比可选1：(1-10)，优选1：(1-3)，进一步优选1：(1-1.5)；反应温度选自0～100℃，优选30～80℃，更优选55～65℃；
优选步骤B中，所述的反应溶剂选自二甲苯、氯苯、二氯苯、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜一种或其任意组合，优选乙二醇；
优选步骤B的反应时间为2-24h，再优选8-16h；
优选步骤B中，所述的化合物III与碱的摩尔量之比选自1：(0.05-1.0)，优选1：(0.05-0.1)；反应温度选自100～200℃，优选120～150℃，更优选135～145℃；
优选步骤B中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯一种或其任意组合，优选醋酸钠。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11919856B2 (en) | 2018-06-22 | 2024-03-05 | Ucl Business Ltd | Compounds |
| WO2025049912A1 (en) | 2023-08-31 | 2025-03-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of manufacturing highly stereochemically pure inhibitors of z-at polymerization |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102627573A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 山东大学 | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| CN106632015A (zh) * | 2015-01-28 | 2017-05-10 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 慢阻肺药物罗氟司特的制备方法 |
| WO2018172852A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
| CN108884096A (zh) * | 2016-02-08 | 2018-11-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮 |
| CN112174871A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-01-05 | 白银帕潘纳科技有限公司 | 制备吲哚啉的方法 |
| US20210094951A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-04-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease |
| CN112851508A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| CN113286586A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-08-20 | Ucl商业有限公司 | 新化合物 |
-
2021
- 2021-11-01 CN CN202111283521.9A patent/CN113801053B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102627573A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 山东大学 | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| CN106632015A (zh) * | 2015-01-28 | 2017-05-10 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 慢阻肺药物罗氟司特的制备方法 |
| CN108884096A (zh) * | 2016-02-08 | 2018-11-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮 |
| WO2018172852A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
| CN113286586A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-08-20 | Ucl商业有限公司 | 新化合物 |
| US20210094951A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-04-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease |
| CN112851508A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| CN112174871A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-01-05 | 白银帕潘纳科技有限公司 | 制备吲哚啉的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DUC NGHIA ONG ET AL.: "Synthesis of highly substituted 3-arylideneindolin-2-ones", 《TETRAHEDRON》 * |
| DUC NGHIA ONG ET AL.: "Synthesis of highly substituted 3-arylideneindolin-2-ones", 《TETRAHEDRON》, vol. 73, 3 August 2017 (2017-08-03), pages 5668 - 5679 * |
| 刘 亮 等: "芳酮类化合物的合成研究进展", 《有机化学》, vol. 41, pages 4289 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11919856B2 (en) | 2018-06-22 | 2024-03-05 | Ucl Business Ltd | Compounds |
| WO2025049912A1 (en) | 2023-08-31 | 2025-03-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of manufacturing highly stereochemically pure inhibitors of z-at polymerization |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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