CN113801010A - 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种5‑溴‑2氯苯甲酸的制备方法，属于药物合成领域。该制备方法包括以下步骤：（1）2‑硝基苯甲酸与醇经酯化反应，得到第一中间体；（2）第一中间体与第一还原剂经还原反应，得到第二中间体；（3）第二中间体与第一卤代试剂经卤代反应，完成后在反应体系中加入第二还原剂，经还原反应，之后与碱经水解反应，得到5‑溴‑2‑氨基苯甲酸；（4）5‑溴‑2‑氨基苯甲酸与重氮化试剂经重氮化反应，之后与第二卤代试剂经卤代反应，得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸。该制备方法，反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无易爆品，也无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物合成领域，具体涉及一种5-溴-2氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯苯甲酸在医药合成中有重要的用途，是恩格列净、达格列净、索格列净、埃格列净等降糖药的合成原料，该类药物是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，可降低肾脏对葡萄糖的重吸收并用于治疗2型糖尿病患者。
根据文献报道，5-溴-2-氯苯甲酸的合成主要有两种方法：
第一种方法：以甲苯为起始原料，和氯气反应得到邻氯甲苯，再用高锰酸钾对甲基进行氧化得到邻氯苯甲酸，再与液溴或NBS进行溴代反应得到5-溴-2-氯苯甲酸。但该方法在甲苯氯代反应中极易产生二氯代物杂质，且杂质不易去除；使用高锰酸钾对甲基进行氧化反应时，产品收率较低，仅为55%，不利于工业化生产。该方法的合成路线如下所示：
第二种方法：以邻氯甲苯为起始原料，在紫外光照射下，以五氯化磷为催化剂与氯气反应得到邻氯三氯甲苯，再经过冰乙酸水解得到邻氯苯甲酸，邻氯苯甲酸与液溴或NBS溴代得到5-溴-2-氯苯甲酸。该方法中，在进行氯代反应时，由于反应前期五氯化磷和邻氯甲苯为固液两相，紫外线对普通玻璃穿透率差，导致反应时间较长，且反应完毕后还需减压蒸馏提纯，导致收率较低，仅为40%。因此该方法的生产周期较长，收率偏低，环保压力较大，不利于工业化生产。该方法的合成路线如下所示：
因此，如何提供一种安全、收率高、生产周期较短、适合工业化生产的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本申请提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无易爆品，也无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。
本申请提供的一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）2-硝基苯甲酸与醇经酯化反应，得到第一中间体；
（2）步骤（1）得到的第一中间体与第一还原剂经还原反应，得到第二中间体；
（3）步骤（2）得到的第二中间体与第一卤代试剂经卤代反应，完成后在反应体系中加入第二还原剂，经还原反应，之后与碱经水解反应，得到5-溴-2-氨基苯甲酸；
（4）步骤（3）得到的5-溴-2-氨基苯甲酸与重氮化试剂经重氮化反应，之后与第二卤代试剂经卤代反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
本申请的反应路线如下：
R1、R2独立的选自C1-C6的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丁基。
优选地，所述步骤（1）中2-硝基苯甲酸与醇的摩尔比为1：（1～3），更优选1：（1.5～2）。
优选地，所述步骤（1）中醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇、季戊四醇、丙烯醇或乙烯醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
优选地，所述步骤（1）酯化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯或者步骤（1）中的醇。
优选地，所述步骤（2）还原反应所用的第一还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、四氢铝锂或硼氢化钠，更优选氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉或锌粉；当所述第一还原剂为氢气、甲酸或甲酸铵时，加入金属催化剂；所述金属催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍。
优选地，所述步骤（2）还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和甲苯中的一种或多种，更优选水、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选地，所述步骤（2）还原反应的反应温度为0～90℃，更优选20～70℃。
优选地，所述步骤（3）中第二中间体与第一卤代试剂的摩尔比为1：（0.8～2），更优选1：（0.8～1.5）。
优选地，所述步骤（3）中第一卤代试剂选自单质溴、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、过溴化吡啶氢溴酸盐（PHP）、二溴海因（DBDMH）、三溴化吡啶鎓（PBP）、四溴环酮、三溴化磷，更优选单质溴、N-溴代丁二酰亚胺。
优选地，所述步骤（3）中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或多种，更优选氢氧化钠或碳酸钠；
优选地，所述步骤（3）卤代反应的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（DFM）、二甲基亚砜（DMSO）、甲苯、二甲苯、正己烷和环己烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯和甲苯中的一种或多种。
优选地，所述步骤（3）中卤代反应的反应温度为-20～50℃，更优选-10～30℃。
优选地，所述步骤（3）中第二还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或连二亚硫酸钠（保险粉）。在步骤（3）卤代反应完成后，加入第二还原剂，以去除过量的卤代试剂，可有效控制副产物的产生。
优选地，所述步骤（4）中重氮化反应的反应温度为-20～50℃，更优选-10～10℃。
优选地，所述步骤（4）中5-溴-2-氨基苯甲酸、重氮化试剂以及第二卤代试剂的摩尔比为1：（0.9～2）：（1.1～3），更优选1：（1.2～2）：（1.5～2.5）。
优选地，所述步骤（4）中重氮化试剂选自亚硝酸钠和盐酸的组合物、亚硝酸、亚硝酸正丁酯或亚硝酸异戊酯，更优选亚硝酸钠和盐酸的组合物或亚硝酸正丁酯。
所述步骤（4）中第二卤代试剂为氯化钾、氯化铜、氯化亚铜、N-氯代丁二酰亚胺、三氯氧磷、三氯异腈尿酸和氯胺T中的一种或多种，更优选氯化钾或氯化亚铜。
所述步骤（4）重氮化反应和卤代反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和甲苯中的一种或多种，更优选水、甲醇、乙腈中的一种或多种。
本申请还提供了上述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法在制备降糖药中的应用。
本申请的有益效果包括但不限于：
本申请提供的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，反应条件温和 ，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无易爆品，也无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料、溶剂和试剂均通过商业途径购买。
实施例1
将2-硝基苯甲酸（50g，0.299mol）加入到二氯甲烷（200mL）中，搅拌，加入氯化亚砜（42.7g，0.359mol），升温至回流温度，回流5小时，原料剩余<1%，停止反应；降温至5℃以下，滴加甲醇（15g，0.469mol），滴加过程中温度控制在10℃以下，滴加完毕后，搅拌30分钟，40℃减压浓缩，得到淡黄色液体状的2-硝基苯甲酸甲酯（第一中间体）48.8g，收率90%，纯度99.2%。
实施例2
将2-硝基苯甲酸（50g，0.299mol）加入到甲醇（200mL）中，搅拌，降温至0～5℃，滴加氯化亚砜（42.7g，0.359mol），滴加完成后，在温度为0～5℃的条件下反应1小时，反应完成后，缓慢升温至回流温度，回流反应2小时，原料剩余<1%，停止反应，40℃减压浓缩，得到黄色液体状的2-硝基苯甲酸甲酯（第一中间体）49.3g，收率91%，纯度99.3%。
实施例3
将2-硝基苯甲酸（50g，0.299mol）加入到甲苯（200mL）中，搅拌，加入无水硫酸镁（20g）、乙醇（22g，0.478mol），升温至回流温度，回流反应7小时，原料剩余<1%，停止反应，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体状的2-硝基苯甲酸乙酯（第一中间体）51.3g，收率87.8%，纯度99.6%。
实施例4
在500ml高压釜中加入实施例1或实施例2制备的2-硝基苯甲酸甲酯（40g，0.221mol），再加入甲醇（200mL）、10%钯碳（2g），通入氢气，氢气置换3次，搅拌，加压至0.5MPa，升温至60℃，反应6小时，原料剩余<1%，降温至室温，过滤，滤液50℃减压浓缩，得到黄色液体状的2-氨基苯甲酸甲酯（第二中间体）31.4g，收率94.1%，纯度99.3%。
实施例5
在500ml高压釜中加入实施例3制备的2-硝基苯甲酸乙酯（40g，0.205mol），再加入甲醇（200mL）、10%钯碳（2g），通入氢气，氢气置换3次，搅拌，加压至0.5MPa，升温至60℃，反应6小时，原料剩余<1%，降温至室温，过滤，滤液50℃减压浓缩，得到黄色液体状的2-氨基苯甲酸乙酯（第二中间体）32.3g，收率95.4%，纯度99.2%。
实施例6
将实施例4制备的2-氨基苯甲酸甲酯（30g，0.198mol）加入到二氯甲烷（180mL）中，搅拌，降温至10℃，开始滴加含溴素的二氯甲烷溶液（溴素31.7g、0.198mol，二氯甲烷60mL），滴加过程中控制温度小于20℃，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，当原料剩余<1%时，滴加10%亚硫酸钠溶液（200mL），分液，保留有机相，并在有机相中加水（120g），搅拌，用盐酸调节pH值至1，分液，保留水相，加入氢氧化钠（8.5g）（料液pH>10），搅拌1小时，用二氯甲烷（60ml）洗涤水相，弃去有机相，水相用盐酸调pH值至6～7，析出大量固体，过滤，50℃鼓风烘干，得到白色固体状的5-溴-2-氨基苯甲酸37.8g，收率88.2%，纯度99.7%。
实施例7
将实施例5制备的2-氨基苯甲酸乙酯（30g，0.182mol）加入到二氯甲烷（180mL）中，搅拌，降温至10℃，开始滴加含溴素的二氯甲烷溶液（溴素29.1g、0.182mol，二氯甲烷60mL），滴加过程中控制温度小于20℃，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，当原料剩余<1%时，滴加10%亚硫酸钠溶液（200mL），分液，保留有机相，并在有机相中加水（120g），搅拌，用盐酸调节pH值至1，分液，保留水相，加入氢氧化钠（7.8g）（料液pH>10），搅拌2小时，用二氯甲烷（60ml）洗涤水相，弃去有机相，水相用盐酸调pH值至6～7，析出大量固体，过滤，50℃鼓风烘干，得到白色固体状的5-溴-2-氨基苯甲酸34g，收率86.6%，纯度99.7%。
实施例8
将实施例6或实施例7制备的5-溴-2-氨基苯甲酸（30g，0.139mol）加入到水（90g）中，搅拌，降温至-5℃，滴加浓盐酸（36mL），滴加过程中控制温度小于0℃，滴加完成后搅拌30分钟，固体完全溶解后，开始滴加亚酸钠的水溶液（亚硝酸钠12.5g、0.181mol，水30g），滴加完成后搅拌1小时。向反应体系中滴加盐酸-氯化亚铜溶液（氯化亚铜21g、0.212mol，盐酸37.5mL，水37.5g），滴加过程中控制温度小于5℃，滴加完成后，升温至室温，反应8小时，原料剩余<1%，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50℃下减压蒸干，得到白色固体状5-溴-2氯苯甲酸27.8g，收率85%，纯度99.4%。
实施例9
将实施例6或实施例7制备的5-溴-2-氨基苯甲酸（30g，0.139mol）加入到水（90g）中，搅拌，降温至5℃，滴加浓盐酸（36mL），滴加过程中控制温度小于10℃，滴加完成后搅拌30分钟，固体完全溶解后，开始滴加亚酸钠的水溶液（亚硝酸钠12.5g、0.181mol，水30g），滴加完成后搅拌1小时。向反应体系中滴加盐酸-氯化亚铜溶液（氯化亚铜21g、0.212mol，盐酸37.5mL，水37.5g），滴加过程中控制温度小于5℃，滴加完成后，升温至室温，反应8小时，原料剩余<1%，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50℃下减压蒸干，得到白色固体状5-溴-2氯苯甲酸27.5g，收率84.1%，纯度99.5%。
实施例1-3为第一中间体的制备步骤，第一中间体的收率达到87.8%以上，纯度达到99.2%以上；实施例4-5为第二中间体的制备步骤，第二中间体的收率达到94.1%以上，纯度达到99.2%；实施例6-7为5-溴-2-氨基苯甲酸的制备步骤，5-溴-2-氨基苯甲酸的收率达到86.6%以上，纯度达到99.7%；实施例8-9为5-溴-2氯苯甲酸的制备步骤，5-溴-2氯苯甲酸的收率达到84.1%以上，纯度达到99.4%以上。
通过上述实施例可知，本申请的制备方法反应条件比较温和，操作安全简便，减少了酸性气体的排放，有利保护环境；所使用的原料和溶剂便宜易得，无剧毒以及无易爆等危险化学原料；每个步骤制备的产品收率和纯度均较高，适合工业化生产。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）2-硝基苯甲酸与醇经酯化反应，得到第一中间体；
（2）步骤（1）得到的第一中间体与第一还原剂经还原反应，得到第二中间体；
（3）步骤（2）得到的第二中间体与第一卤代试剂经卤代反应，完成后在反应体系中加入第二还原剂，经还原反应，之后与碱经水解反应，得到5-溴-2-氨基苯甲酸；
（4）步骤（3）得到的5-溴-2-氨基苯甲酸与重氮化试剂经重氮化反应，之后与第二卤代试剂经卤代反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中2-硝基苯甲酸与醇的摩尔比为1：（1～3）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇、季戊四醇、丙烯醇或乙烯醇；
所述步骤（1）酯化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯或者步骤（1）中的醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）还原反应所用的第一还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、四氢铝锂或硼氢化钠；当所述第一还原剂为氢气、甲酸或甲酸铵时，加入金属催化剂；所述金属催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍；
所述步骤（2）还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和甲苯中的一种或多种；
所述步骤（2）还原反应的反应温度为0～90℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中第二中间体与第一卤代试剂的摩尔比为1：（0.8～2）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中第一卤代试剂选自单质溴、N-溴代丁二酰亚胺、过溴化吡啶氢溴酸盐、二溴海因、三溴化吡啶鎓、四溴环酮、三溴化磷；
所述步骤（3）中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种；
所述步骤（3）卤代反应的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、正己烷和环己烷中的一种或多种；
所述步骤（3）中卤代反应的反应温度为-20～50℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中第二还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或连二亚硫酸钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中重氮化反应的反应温度为-20～50℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中5-溴-2-氨基苯甲酸、重氮化试剂以及第二卤代试剂的摩尔比为1：（0.9～2）：（1.1～3）。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中重氮化试剂选自亚硝酸钠和盐酸的组合物、亚硝酸、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯；
所述步骤（4）中第二卤代试剂为氯化钾、氯化铜、氯化亚铜、N-氯代丁二酰亚胺、三氯氧磷、三氯异腈尿酸和氯胺T中的一种或多种；
所述步骤（4）重氮化反应和卤代反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和甲苯中的一种或多种。
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